专利名称：丙型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗丙型肝炎病毒Q^patitis C virus, HCV)感染的化合物、其合成 方法、治疗丙型肝炎病毒感染的组合物和治疗丙型肝炎病毒感染的方法。
背景技术：
在美国，丙型肝炎病毒(HCV)感染是最常见的慢性血源性感染。尽管新感染的 数量已有所下降，但慢性感染的负荷仍相当大，据疾病控制中心(Centers for Disease Control)估计，在美国有390万(1. 8% )受感染人群。慢性肝病是美国成人死亡的第十大 主导原因，并且每年引起约25，000人死亡，或占全部死亡人数的约1%。研究表明，40%的 慢性肝病与HCV相关，每年导致近8，000-10, 000人死亡。HCV相关的末期肝病是成人肝移 植最常见的病症。在过去十年里，针对慢性丙型肝炎的抗病毒疗法已迅速发展，治疗功效得到 了明显改进。然而，即使利用使用聚乙二醇化干扰素-a (pegylated IFN-α)与利 巴韦林(ribavirin)的组合疗法，仍有40 %到50 %的患者治疗失败，即为无应答者 (n0nreSp0nder，NI )或复发者。目前，对这些患者尚无有效的替代治疗方案。具体来说，经 肝活检患有晚期肝纤维化或晚期肝硬化的患者发展包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和 进行性肝衰竭在内的晚期肝病并发症的风险很大，并且肝细胞癌的风险显著增加。在美国，慢性HCV感染的高流行性对于慢性肝病的未来负荷具有重要的公共健康 影响。美国国家健康和营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESIII)的数据表明，从20世纪60年代后期到20世纪80年代早期，新HCV感染的比 率出现大的增加，尤其见于年龄在20到40岁的人。据估计，从1990年到2015年，长期感 染HCV达20年或更长时间的人数可能增加到4倍多，即从750，000增加到超过3，000, 000。 感染30或40年的人增加的比例甚至会更高。由于HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时 间相关，并且感染超过20年的人肝硬化的风险进行性增加，因此这导致在1965-1985年间 受感染患者的肝硬化相关发病率和死亡率实质性的增加。
HCV是有包膜的黄病毒(Flaviviridae)科正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组长 度为约9500个核苷酸并且具有编码约3000个氨基酸的单一大多聚蛋白的单一开放阅读框 (ORF)。在感染细胞中，这一多聚蛋白在多个位点处经细胞和病毒蛋白酶裂解，而产生病毒 的结构和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、 NS5A和NS5B)的产生受两种病毒蛋白酶的影响。第一种病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3 接合处裂解。第二种病毒蛋白酶为NS3的N末端区内所含的丝氨酸蛋白酶(在本文中称为 “NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介导多聚蛋白中处于NS3位置下游的位点(S卩，在NS3的C末 端与多聚蛋白C末端之间的位点)的所有后续裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点 展现顺式活性，而对于剩余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点展现反式活性。人们 认为NS4A蛋白起多种作用，即充当NS3蛋白酶的辅因子，和可能辅助NS3和其它病毒复制 酶组分的膜定位。显然，NS3介导的加工事件需要NS3与NS4A之间复合物的形成，并且这 一形成将增强由NS3识别的所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白酶还展现核苷三磷酸酶和 RNA解旋酶活性。NS5B是HCV RNA复制中涉及的一种RNA依赖性RNA聚合酶。
发明内容
本发明实施例提供通式I化合物
权利要求
1. 一种具有式I结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2tl选自由以下组成的群组氢、-SOmR2a 和-C (O)R2a0
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R4选自由以下组成的群组芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基 各独立地选自由以下组成的群组商基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个 氟基取代的Cp6烷基和任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基；η为0 ；且R3是-C (0) NHS (0) 2R9，其中R9是任选经Cp6烷基取代的C3_7环烷基。
5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R4选自由以下组成的群 组芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的 群组卤基、任选经最多5个氟基取代的CV6烷基和任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R4是经一个或多个取代基 取代的芳基，所述取代基各独立地选自由商基、任选经最多5个氟基取代的CV6烷基组成的 群组。
7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R4是经一个或多个取代基 取代的芳基，所述取代基各独立地选自由氟和CF3组成的群组。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代 基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟 基取代的Cp6烷基和任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基；且 R20 是氢、-C (0) CH3 或-SACH3。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群 组卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的CV6烷基和任选经最多5个氟基取代的 CV6烷氧基；且 R20是氢。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多 5个氟基取代的CV6烷基组成的群组；且R20是氢。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基；且R20是氢。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自由以下组成的群组噻唑、噁唑、咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪 唑并吡啶和咪唑并吡嗪，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、(；_6烷氧基、C2_6烯基、仏-6炔 基、-(CH2)qC3^7环烷基、C3_6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1^6烷硫基、-N [(CH2) P0H] [ (CH2) r0H]、-S (0) 2NRlaRlb、-NHC (0) NRlaRlb, -NHC (S) NRlaRlb, -C (0) NRlaRlb, -NRlaRlb, -C (0) R2\ -C (0) 0R2\ -NHC(O) R2\ -NHC (0) 0R2\ -SOmR2a, -NHS (0) 2R2\ -NR2a [ (CH2) P0H]、-O [(CH2) pNR3aR3b]、-S [ (CH2) pNR3aR3b]、- (CH2) pNR3aR3\- (CH2) pR4a、_0 (CH2) pR4a,和任选经最多 5 个氟基取 代的(V6烷基；作为任选存在的取代基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代 基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组商基、氰基、硝基、羟基、Cp6烷基、(V6 烷氧基、芳基、杂芳基、_NRlaRlb、任选经最多5个氟基取代的Cp6烷基以及任选经最多5个氟 基取代的Cp6烷氧基。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自由以下组成的群组 噻唑、噁唑、咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡 啶和咪唑并吡嗪，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组 成的群组卤基、Cp6烷氧基、-(CH2)qC3^7环烷基、芳基和杂芳基；其中作为任选存在的取代 基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由 CV6烷基和-NRlaRlb组成的群组，其中q是0且Rla和Rlb各独立地为氢原子或C^6烷基。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自由以下组成的群组 噻唑、噁唑、咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡 啶和咪唑并吡嗪，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组 成的群组卤基、Cp6烷氧基、-(CH2)tlC^7环烷基、苯基、噻唑、噁唑、噻吩和吡啶；其中作为任 选存在的取代基的所述噻唑和噁唑各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独 立地选自由Cp6烷基和-NRlaRlb组成的群组，其中q是0且Rla和Rlb各独立地为氢原子或 C1-6焼基。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Z是丙基。
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
17.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9,其中R9是任选经Cp6烷基或Cp6烷氧基取代的C3_7环烷基。
18.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mRici,其中Rltl是CV6烷基、-(CH2) qC3_7环烷基或任选经CF3取代的苯基m是0或1 ；且q为 或1。
19.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是-NR9aR9b,且R9a和R9b各独立地为氢原子或CV6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌 啶。
20.一种具有式II结构的化合物，
21.根据权利要求20所述的化合物，其具有以下结构
22.根据权利要求20至21中任一权利要求所述的化合物，其中R2tl选自由以下组成的 群组氢、-SOmR2a 和-C(O)R2a0
23.根据权利要求20至22中任一权利要求所述的化合物，其中R4选自由以下组成的群组芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基 各独立地选自由以下组成的群组商基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个 氟基取代的Cp6烷基和任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基；η为0 ；且R3是-C (0) NHS (0) 2R9，其中R9是任选经Cp6烷基取代的C3_7环烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R4选自由以下组成的群组芳基和杂芳基，其 各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组商基、任选经最 多5个氟基取代的Cp6烷基和任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基。
25.根据权利要求M所述的化合物，其中R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述 取代基各独立地选自由商基、任选经最多5个氟基取代的CV6烷基组成的群组。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述 取代基各独立地选自由氟和CF3组成的群组。
27.根据权利要求20或21所述的化合物，其中η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取 代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组商基、氰基、苯基、任选经最多5 个氟基取代的Cp6烷基和任选经最多5个氟基取代的C^6烷氧基；且R2°是氢、-C(O)CH3 或-SACH3。
28.根据权利要求20或21所述的化合物，其中η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群 组卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的CV6烷基和任选经最多5个氟基取代的 CV6烷氧基；且R20是氢。
29.根据权利要求20或21所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多 5个氟基取代的CV6烷基组成的群组；且R20是氢。
30.根据权利要求20或21所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基；且R20是氢。
31.根据权利要求20至30中任一权利要求所述的化合物，其中R11和R12各独立地选 自由以下组成的群组氢、卤基、任选经最多5个氟基取代的CV6烷基、CV6烷氧基和-(CH2) qC3-7环烷基，其中q是0。
32.根据权利要求20至31中任一权利要求所述的化合物，其中Z是丙基。
33.根据权利要求20至32中任一权利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
34.根据权利要求20至32中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是任选经CV6烷基或CV6烷氧基取代的C3_7环烷基。
35.根据权利要求20至32中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mRici, 其中Rltl是Cp6烷基、-(CH2) qC3_7环烷基或任选经CF3取代的苯基m是0或1 ；且 q为 或1。
36.根据权利要求20至32中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是-NR9aR9b,且R9a和R9b各独立地为氢原子或CV6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
37.一种具有式III或式IV结构的化合物，
38.根据权利要求37所述的化合物，其具有以下结构
39.根据权利要求37所述的化合物，其具有以下结构
40.根据权利要求37至39中任一权利要求所述的化合物，其中R2tl选自由以下组成的 群组氢、-SOmR2a 和-C(O)R2a0
41.根据权利要求37至40中任一权利要求所述的化合物，其中R4选自由以下组成的群组芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基 各独立地选自由以下组成的群组商基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个 氟基取代的Cp6烷基和任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基； η为0 ；且R3是-C (0) NHS (0) 2R9，其中R9是任选经Cp6烷基取代的C3_7环烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中R4选自由以下组成的群组芳基和杂芳基，其 各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组商基、任选经最 多5个氟基取代的Cp6烷基和任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述 取代基各独立地选自由商基、任选经最多5个氟基取代的CV6烷基组成的群组。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述 取代基各独立地选自由氟和CF3组成的群组。
45.根据权利要求37至39中任一权利要求所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代 基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟 基取代的Cp6烷基和任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基；且 R20 是氢、-C (0) CH3 或-SACH3。
46.根据权利要求37至39中任一权利要求所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群 组卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的CV6烷基和任选经最多5个氟基取代的 CV6烷氧基；且 R20是氢。
47.根据权利要求37至39中任一权利要求所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多 5个氟基取代的CV6烷基组成的群组；且R20是氢。
48.根据权利要求37至39中任一权利要求所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基；且R20是氢。
49.根据权利要求37至48中任一权利要求所述的化合物，其中R11和R12各独立地选自由以下组成的群组氧、CV6烷基和CV6烷氧基。
50.根据权利要求37至48中任一权利要求所述的化合物，其中R11和R12各独立地选 自由以下组成的群组氧、甲基和甲氧基。
51.根据权利要求37至50中任一权利要求所述的化合物，其中R17是氧，或者选自由 以下组成的群组苯基、噻唑、噻吩、噁唑和吡啶，其各任选经一个或多个取代基取代，所述 取代基各独立地选自由Cp6烷基和-NRlaRlb组成的群组，其中Rla和Rlb各独立地为氢原子或 C1-6焼基。
52.根据权利要求37至51中任一权利要求所述的化合物，其中Z是丙基。
53.根据权利要求37至52中任一权利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
54.根据权利要求37至52中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是任选经CV6烷基或CV6烷氧基取代的C3_7环烷基。
55.根据权利要求37至52中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mRici, 其中Rltl是CV6烷基、-(CH2) qC3_7环烷基或任选经CF3取代的苯基m是0或1 ；且 q为 或1。
56.根据权利要求37至52中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是-NR9aR9b,且R9a和R9b各独立地为氢原子或CV6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌 啶。
57.一种具有式V或VI结构的化合物，
58.根据权利要求57所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代 基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟 基取代的Cp6烷基和任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基；且 R20 是氢、-C (0) CH3 或-SACH3。
59.根据权利要求57所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群 组卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的CV6烷基和任选经最多5个氟基取代的 CV6烷氧基；且 R20是氢。
60.根据权利要求57所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多 5个氟基取代的CV6烷基组成的群组；且R20是氢。
61.根据权利要求57所述的化合物，其中 η是 或1 ；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基；且R20是氢。
62.根据权利要求57至61中任一权利要求所述的化合物，其中Z是丙基。
63.根据权利要求57至62中任一权利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
64.根据权利要求57至62中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9,其中R9是任选经Cp6烷基或Cp6烷氧基取代的C3_7环烷基。
65.根据权利要求57至62中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mRici, 其中Rltl是CV6烷基、-(CH2) qC3_7环烷基或任选经CF3取代的苯基m是0或1 ；且 q为 或1。
66.根据权利要求57至62中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是-NR9aR9b,且R9a和R9b各独立地为氢原子或CV6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
67.一种化合物，其选自由本说明书中化合物101-492的式组成的群组。
68.一种化合物，其选自由本说明书中化合物101-156、318、320-325、327、329、331、 335,338,343-344,354,448-454 和 463 的式组成的群组。
69.一种化合物，其选自由本说明书中化合物沈9-314的式组成的群组。
70.一种化合物，其选自由本说明书中化合物390-391、415、417、440-443、455-460和 490的式组成的群组。
71.一种化合物，其选自由本说明书中化合物157-163、166-172、175-176、179-185、 188-194、197-203、213-219、222-228、231-232、235-241、244-250、253-259、315-317、319、 326、328、330、332、334、336、337、339-342、345、348-353、364-365、367-368、370-373、376、 387-389、393-405、461-462、465-471 和 491 的式组成的群组。
72.一种化合物，其选自由本说明书中化合物164-165、173-174、177-178、186-187、 195-196、204-212、220-221、229-230、233-234、242-243、251-252、260-268、346-347、 355-363、366、369、374-375、377-386、392、406-411、413-414、416、418-439、444-447、464、 472-489和492的式组成的群组。
73.一种具有式V或VI结构的化合物，
74.根据权利要求73所述的化合物，其具有以下结构
75.根据权利要求73至74中任一权利要求所述的化合物，其中俨选自由-SOmR2a 和-C (O)Rh组成的群组。
76.根据权利要求73至74中任一权利要求所述的化合物，其中R2°是-C(0)0R2a。
77.根据权利要求76所述的化合物，其中R2a是CV6烷基。
78.根据权利要求73至77中任一权利要求所述的化合物，其中Z是
79.根据权利要求73至78中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是任选经Cp6烷基取代的-(CH2) qC3_7环烷基。
80.根据权利要求73至78中任一权利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
81.根据权利要求73至78中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mRici, 其中Rltl是CV6烷基、-(CH2) qC3_7环烷基或任选经CF3取代的苯基；m是0或1 ；且 q为 或1。
82.根据权利要求73至78中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9, 其中R9是-NR9aR9b,且R9a和R9b各独立地为氢原子或CV6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
83.一种具有式I结构的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，其中(a)R1是氢；(b)R2是氢、-C(O)R4,或选自由以下组成的群组Cp6烷基、芳基、杂芳基和多环部 分，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组卤 基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、Cp6烷基、CV6烷氧基、C2_6烯基、C2-6炔基、"(CH2) qC3_7环烷基、C3_6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、CV6烷硫基、-Nt(CH2)pOH] [(CH2) r0H], -S(O) 2NRlaRlb, -NHC(O) NRlaRlb, -NHC(S)NRlaRlb, -C (0) NRlaRlb, -NRlaRlb, -C(O) R2\ -C (0) 0R2\ -NHC(O) R2\ -NHC (0) 0R2\ -SOmR2a, -NHS (0) 2R2\ -NR2a [ (CH2) P0H]、-O [(CH2) pNR3aR3b]、-S [ (CH2) pNR3aR3b]、- (CH2) pNR3aR3b、- (CH2) pR4a 和-0 (CH2) pR4a ；(c)R4是Cp6烷基或多环部分，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地 选自由以下组成的群组卤基、氰基、硝基、羟基、Cp6烷基、-(CH2)qC3^7环烷基、C2_6烯基、羟 基-Cp6烷基、任选经最多5个氟基取代的CV6烷基和任选经最多5个氟基取代的C^6烷氧 基；或者R4是-MTTTb或任选经最多5个氟基取代的Cp6烷基；其中R9tla和R9tlb各独立地为氢原子或CV6烷基；或者R9tla和R9tlb与其所连接的氮一起形 成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子；(COR1In R"3各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组CV6烷基、C3_7环烷基 和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组 卤基、氰基、硝基、羟基、CV6烷基、-(CH2)tlC^7环烷基、C2_6烯基、羟基-Cp6烷基、任选经最多
84.根据权利要求83所述的化合物，其具有以下结构
85.根据权利要求83至84中任一权利要求所述的化合物，其中俨选自由-SOmR2a 和-C (O)Rh组成的群组。
86.根据权利要求83至84中任一权利要求所述的化合物，其中R2°是-C(0)0R2a。
87.根据权利要求86所述的化合物，其中R2a是CV6烷基。
88.根据权利要求83至87中任一权利要求所述的化合物，其中Z是
89.根据权利要求83至88中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9 其中R9是经甲基取代的-(CH2)tlC^7环烷基。
90.根据权利要求83至88中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONRiciciaRicitlb。
91.根据权利要求90所述的化合物，其中Ricitla和Ricicib与其所连接的氮一起形成 经-(CH2)vCONR3tltlaR3wb取代的3元到6元杂环。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中 R300a和R3tltlb各独立地为氢或-(CH2) PC6或10芳基； ν为O ；且ρ是1。
93.根据权利要求91所述的化合物，其中Ricitla是-(CH2)vCONR200aR200b,且Ricitlb是氢 或 _(CH2)vCONR200aR200b。
94.根据权利要求83至93中任一权利要求所述的化合物，其中R2是氢。
95.根据权利要求83至93中任一权利要求所述的化合物，其中R2是-C(O)R4,其中R4 是二氢异吲哚，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的 群组卤基、氰基、硝基、羟基、C1^6烷基、-(CH2)qC3^7环烷基、C2_6烯基、羟基-(V6烷基、任选 经最多5个氟基取代的Cp6烷基和任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基。
96.根据权利要求95所述的化合物，其中R4是任选经一个或多个取代基取代的二氢异 吲哚，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组商基、Cp6烷基、任选经最多5个氟基取 代的Cp6烷基和任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基。
97.根据权利要求83至93中任一权利要求所述的化合物，其中R2是-C(O)R4,其中R4 是 C1-6焼基。
98.根据权利要求83至93中任一权利要求所述的化合物，其中R2是C^6烷基。
99.根据权利要求83至93中任一权利要求所述的化合物，其中R2是-C(O)R4,其中R4 是-Ν ΓτΤ ；其中ITa和IT各独立地为氢原子或Ch6烷基；或者R9tla和R9tlb与其所连接的 氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子。
100.根据权利要求99所述的化合物，其中R9tla和R9tlb各独立地为氢原子或Ch6烷基。
101.一种具有式I结构的化合物，
102.根据权利要求101所述的化合物，其具有以下结构
103.根据权利要求101或102所述的化合物，其中R2°是-C(0)0R2a。
104.根据权利要求103所述的化合物，其中R2a是CV6烷基。
105.根据权利要求101至104中任一权利要求所述的化合物，其中Z是
106.根据权利要求101至105中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O) NHS (0) 2R9，其中R9是经甲基取代的-(CH2)tlC^7环烷基。
107.根据权利要求101至105中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONRiciciaRicicibt5
108.根据权利要求107所述的化合物，其中Ricitla和Ricitlb与其所连接的氮一起形成 经-(CH2)vC0NK3°°aR3°°b取代的3元到6元杂环。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中R300a和R3tltlb各独立地为氢或-(CH2) PC6或10芳基； ν为0 ；且 ρ是1。
110.根据权利要求107所述的化合物，其中Ricitla是氢，且Ricitlb是氢或-(CH2)vCONR200aR200bo
111.根据权利要求101至110中任一权利要求所述的化合物，其中R2是Ch6烷基。
112.根据权利要求101至110中任一权利要求所述的化合物，其中 R2 是-C (O)R4 ；R4 是-NR9°aR9°b 或 Cp6 烷基；且R9tla和R9tlb各独立地为氢原子或Cp6烷基；或者R9tla和R9tlb与其所连接的氮一起形成3 元到6元杂环。
113.根据权利要求112所述的化合物，其中R9tl^R9tlb各独立地为氢原子或CV6烷基。
114.根据权利要求112所述的化合物，其中R9tla和R9tlb与其所连接的氮一起形成3元 到6元杂环。
115.一种具有式II结构的化合物，
116.根据权利要求115所述的化合物，其具有以下结构
117.根据权利要求115至116中任一权利要求所述的化合物，其中选自由-SOmR2a 和-C (O)Rh组成的群组。
118.根据权利要求115至116中任一权利要求所述的化合物，其中R2°是-C(0)0R2a。
119.根据权利要求118所述的化合物，其中R2a是CV6烷基。
120.根据权利要求115至119中任一权利要求所述的化合物，其中Z是
121.根据权利要求115至120中任一权利要求所述的化合物，其中R3是式-C(O) NHS (0) 2R9的酰基磺酰胺，其中R9是任选经CV6烷基取代的-(CH2) qC3_7环烷基。
122.根据权利要求115至120中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2) mR1(l，其中Rki是任选经取代的芳基且m是0。
123.根据权利要求115至120中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O) NHS (0) 2R9，其中R9是-NR9fb，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C^6烷基，或者-NR9aR9b是吡 咯烷或哌啶。
124.根据权利要求115至123中任一权利要求所述的化合物，其中V选自由-0-和-S-组成的群组；且W 是-N-。
125.根据权利要求115至123中任一权利要求所述的化合物，其中V 是-NR21-；R21是H、CV6烷基或芳基烷基；且W 是-N-。
126.根据权利要求115至125中任一权利要求所述的化合物，其中R11和R12各独 立地选自由以下组成的群组氢、卤基、任选经最多5个氟基取代的CV6烷基、CV6烷氧基 和-(CH2) qC3_7环烷基，其中q是0。
127.一种化合物，其具有以下结构
128. —种具有式VII结构的化合物，
129.根据权利要求1 所述的化合物，其中R2选自由以下组成的群组
130.根据权利要求128或129所述的化合物，其中R3是-C(0)NHS(0)2R9，其中R9是经 甲基取代的-(CH2)tlC^7环烷基。
131.根据权利要求1 或1 所述的化合物，其中R3是-CONRicitlaRicicib。
132.根据权利要求131所述的化合物，其中Riwa和Riwb与其所连接的氮一起形成 经-(CH2)vCONR3citlaR3wb取代的3元到6元杂环。
133.根据权利要求132所述的化合物，其中 R300a和R3tltlb各独立地为氢或-(CH2) PC6或10芳基； ν为O ；且ρ是1。
134.根据权利要求131所述的化合物，其中Riwa是氧，且Riwb是氢或-(CH2)
135.根据权利要求1 至134中任一权利要求所述的化合物，其中R2tl选自由以下组 成的群组苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代 基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组商基、氰基、任选经最多5个氟基取 代的Cp6烷基、任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基和苯基。
136.根据权利要求1 至134中任一权利要求所述的化合物，其中R2°是任选经一个 或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组商基、氰基、任选 经最多5个氟基取代的Cp6烷基、任选经最多5个氟基取代的Cp6烷氧基和苯基。
137.根据权利要求1 至134中任一权利要求所述的化合物，其中是经一个或多个 取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多5个氟基取代的CV6烷 基组成的群组。
138.根据权利要求1 至134中任一权利要求所述的化合物，其中R2°是经一个或多 个氟基取代且任选经CF3取代的苯基。
139.根据权利要求128至138中任一权利要求所述的化合物，其中Z是
140.一种化合物，其选自由具有本说明书中所标识的化合物编号1001-1147的化合物 组成的群组。
141.一种具有式I结构的化合物，
142.根据权利要求141所述的化合物，其中Rltla是羟基。
143.根据权利要求141或142所述的化合物，其中Rltlb是-O-Ch烷基。
144.根据权利要求143所述的化合物，其中Rltlb是-0-甲基或-0-乙基。
145.根据权利要求141或142所述的化合物，其中Rltlb是-(^6烷基。
146.根据权利要求145所述的化合物，其中Rltlb是甲基或乙基。
147.根据权利要求141所述的化合物，其中Rltla是羟基或-O-Cp6烷基，且Rwb是Cu烷或其药学上可接受的盐、前药或酯，其中(a)Y是具有一定尺寸和构型的部分，所述尺寸和构型使得在所述化合物结合于NS3 蛋白酶后Y中至少一个原子在至少一个选自NS3蛋白酶His57的咪唑部分和NS3蛋白酶 Glyl37的氮原子的部分的4 A或更小范围内；(b)P/是不同于Y的部分，其具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物结合于NS3蛋 白酶后P/中至少一个原子在至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶Sl' 口袋部 分的6 A或更小范围内Lysl36、Glyl37、Serl39、His57、Gly58、Gln41、Ser42 和 Phe43 ；(c)L是由1到5个选自由以下组成的群组的原子组成的部分碳、氧、氮、氢和硫；(d)P2是选自由以下组成的群组的部分未经取代的芳基、经取代芳基、未经取代的杂 芳基、经取代杂芳基、未经取代的杂环基团和经取代杂环基团；(e)虚线表示任选存在的双键；(f)P2由L定位，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，P2中至少一个原子在至少一 个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶残基的任一主链或侧链原子的5 A或更小范围内 Tyr56、His57、Val78、Asp79、Gln80、Asp81、Argl55 和 Alal56 ；(g)R50是H，且R6tl选自由以下组成的群组未经取代的芳基、经取代芳基、未经取代的 杂芳基、经取代杂芳基、未经取代的杂环基团和经取代杂环基团；或者r5°和R6°与其所连接 的氮一起形成选自由以下组成的群组的部分未经取代的杂芳基、经取代杂芳基、未经取代 的杂环基团和经取代杂环基团；且(h)R50和R6°定位成使得在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，R5tl或R6°中至少一个原子 在至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶残基的任一主链或侧链原子的5 A或更小 范围内Argl23、Alal56、Alal57、Vall58、Cysl59 和 Aspl68。
148. 一种式(X)的化合物，
149.根据权利要求148所述的化合物，其中Y是-NH-SO2-,且P/选自由以下组成的群 组:c3_7环烷基、C4,烷基环烷基和二(Ch烷基)胺。
150.根据权利要求149所述的化合物，其中Y-P1'是-NH-SO2-甲基环丙基。
151.根据权利要求149所述的化合物，其中Y-P1'是-NH-SO2-N(CH3)2。
152.根据权利要求148所述的化合物，其中Y具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物 结合于NS3蛋白酶后，Y中至少一个原子与至少一个选自NS3蛋白酶His57的咪唑部分和 NS3蛋白酶Glyl37的氮原子的部分形成氢键。
153.根据权利要求148所述的化合物，其中P/具有一定尺寸和构型，以致在所述化 合物结合于NS3蛋白酶后，P1'中至少一个原子与至少一个选自由以下组成的群组的NS3 蛋白酶Sl' 口袋部分形成非极性相互作用Lysl36、Glyl37、Serl39、His57、Gly58、Gln41、 Ser42 和 Phe43。或其药学上可接受的盐、前药或酯。
154.
155.根据权利要求154所述的化合物，其中Y是-NH-SO2-,且P/选自由以下组成的群 组:c3_7环烷基、C4,烷基环烷基和二(Ch烷基)胺。
156.根据权利要求155所述的化合物，其中Y-P1'是-NH-SO2-甲基环丙基。
157.根据权利要求155所述的化合物，其中Y-P1'是-NH-SO2-N(CH3)2。
158.根据权利要求IM所述的化合物，其中Y具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物 结合于NS3蛋白酶后，Y中至少一个原子与至少一个选自NS3蛋白酶His57的咪唑部分和 NS3蛋白酶Glyl37的氮原子的部分形成氢键。
159.根据权利要求IM所述的化合物，其中P/具有一定尺寸和构型，以致在所述化 合物结合于NS3蛋白酶后，P1'中至少一个原子与至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶Sl' 口袋部分形成非极性相互作用Lysl36、Glyl37、Serl39、His57、Gly58、Gln41、 Ser42 和 Phe43。
160.—种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和根据前述权利要求中任一权利 要求所述的化合物。
161.一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与根据权利要求 1至159中任一权利要求所述的化合物或与根据权利要求160所述的组合物接触。
162.根据权利要求161所述的方法，其中所述接触是在体内进行。
163.根据权利要求162所述的方法，其另外包含鉴别感染丙型肝炎的受试者，并对所 述受试者投予有效治疗所述感染的量的所述化合物。
164.根据权利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 核苷类似物。
165.根据权利要求164所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林(ribavirin)、 左旋韦林(Ievovirin)、韦拉米啶(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
166.根据权利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
167.根据权利要求166所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦(ritonavir)。
168.根据权利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
169.根据权利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 干扰素-Y (IFN- y )。
170.根据权利要求169所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10微克到约300微克的量经皮下投予。
171.根据权利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 干扰素-α (IFN- α )。
172.根据权利要求171所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天到每14天的给药间 隔投予的单聚乙二醇化复合IFN-α。
173.根据权利要求171所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天1次的给药间隔投予 的单聚乙二醇化复合IFN-α。
174.根据权利要求171所述的方法，其中所述IFN-α为干复津(INFERGEN)复合 IFN- α。
175.根据权利要求163所述的方法，其另外包含投予有效量的选自以下的药剂 3'-叠氮胸苷、2' ,3'-双脱氧肌苷、2' ,3'-双脱氧胞苷、2' ,3'-双脱氢， 3'-双脱氧胸苷(司他夫定(stavudine))、可比韦(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿 德福韦酯(adefovir dipoxil)、西多福韦(cidofovir)和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
176.根据权利要求163所述的方法，其中持续病毒应答得以实现。
177.根据权利要求161所述的方法，其中所述接触是离体进行。
178.—种治疗个体肝纤维化的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的根据权利 要求1至159中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求160所述的组合物。
179.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的核苷类似物。
180.根据权利要求179所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、韦 拉米啶、L-核苷和艾沙托立宾。
181.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
182.根据权利要求181所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。
183.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
184.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 干扰素-Y (IFN- y )。
185.根据权利要求184所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10微克到约300微克的量经皮下投予。
186.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 干扰素-α (IFN- α )。
187.根据权利要求186所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天到每14天的给药间 隔投予的单聚乙二醇化复合IFN-α。
188.根据权利要求186所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天1次的给药间隔投予 的单聚乙二醇化复合IFN-α。
189.根据权利要求186所述的方法，其中所述IFN-α为干复津复合IFN-α。
190.根据权利要求178所述的方法，其另外包含投予有效量的选自以下的药剂 3'-叠氮胸苷、2' ,3'-双脱氧肌苷、2' ,3'-双脱氧胞苷、2' ,3'-双脱氢， 3'-双脱氧胸苷(司他夫定)、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和肌苷单磷酸脱氢 酶抑制剂。
191.一种增强感染丙型肝炎病毒的个体的肝功能的方法，所述方法包含对所述个体投 予有效量的根据权利要求1至159中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求160所述 的组合物。
192.根据权利要求191所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 核苷类似物。
193.根据权利要求192所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、韦 拉米啶、L-核苷和艾沙托立宾。
194.根据权利要求191所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
195.根据权利要求194所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。
196.根据权利要求191所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
197.根据权利要求196所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 干扰素-Y (IFN- y )。
198.根据权利要求197所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10微克到约300微克的量经皮下投予。
199.根据权利要求191所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的 干扰素-α (IFN- α )。
200.根据权利要求199所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天到每14天的给药间 隔投予的单聚乙二醇化复合IFN-α。
201.根据权利要求199所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天1次的给药间隔投予 的单聚乙二醇化复合IFN-α。
202.根据权利要求199所述的方法，其中所述IFN-α为干复津复合IFN-α。
203.根据权利要求191所述的方法，其另外包含投予有效量的选自以下的药剂 3'-叠氮胸苷、2' ,3'-双脱氧肌苷、2' ,3'-双脱氧胞苷、2' ,3'-双脱氢， 3'-双脱氧胸苷(司他夫定)、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和肌苷单磷酸脱氢 酶抑制剂。
204.一种治疗人群的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含对所述群体中的每个人投予一定剂量的聚乙二醇化干扰素α _2a、利巴韦林和具有式 XIX的化合物
205.根据权利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每M小时、约每36小时或约 每48小时约50毫克。
206.根据权利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每M小时、约每36小时或约 每48小时约100毫克。
207.根据权利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每M小时、约每36小时或约 每48小时约150毫克。
208.根据权利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每M小时、约每36小时或约 每48小时约200毫克。
209.根据权利要求204至208中任一权利要求所述的方法，其中所述时间段是约14天 或更短时间。
210.根据权利要求209所述的方法，其中所述时间段大于7天。
211.根据权利要求204所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α_2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少57%个体的血液中 HCV RNA的含量有效降低到低于约43IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
212.根据权利要求211所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素a-2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少57%个体的血液中 HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
213.根据权利要求211至212所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素a-2a、利巴韦 林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少75%个体的 血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
214.根据权利要求211至213中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中 至少88%个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投 予一段时间。
215.根据权利要求204所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α_2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少14%所述个体的血液中HCV RNA 的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
216.根据权利要求215所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α_2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少20%所述个体的血液中HCV RNA 的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
217.根据权利要求215至216中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少30%所 述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
218.根据权利要求215至217中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少40%所 述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
219.根据权利要求215至218中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物的量使至少50%所述个体体内的HCVRNA有 效降低到低于9.3IU/mL的含量。
220.根据权利要求219所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α_2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物的量使至少57%所述个体体内的HCV RNA有效降低到低于9. 3IU/ mL的含量。
221.根据权利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量每天投予1次、每两天投予1次、每三天投予1次、每四天投予1次、每五天 投予1次、每六天投予1次或每七天投予1次。
222.—种治疗人群的肝纤维化的方法，所述方法包含对所述群体中的每个人投予一定剂量的聚乙二醇化干扰素α _2a、利巴韦林和具有式XIX的化合物
223.根据权利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每M小时、约每36小时或约 每48小时约50毫克。
224.根据权利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每M小时、约每36小时或约 每48小时约100毫克。
225.根据权利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每M小时、约每36小时或约 每48小时约150毫克。
226.根据权利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每M小时、约每36小时或约 每48小时约200毫克。
227.根据权利要求222至2 中任一权利要求所述的方法，其中所述时间段是约14天 或更短时间。
228.根据权利要求227所述的方法，其中所述时间段大于7天。
229.根据权利要求222所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α_2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少57%个体的血液中 HCV RNA的含量有效降低到低于约43IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
230.根据权利要求2 所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α_2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少57%个体的血液中 HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
231.根据权利要求2 至230中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中 至少75%个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投 予一段时间。
232.根据权利要求2 至231中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中 至少88%个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投 予一段时间。
233.根据权利要求222所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α_2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少14%所述个体的血液中HCVRNA 的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
234.根据权利要求233所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α_2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少20%所述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
235.根据权利要求233至234中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少30%所 述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
236.根据权利要求233至235中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少40%所 述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
237.根据权利要求233至236中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物的量使至少50%所述个体体内的HCVRNA有 效降低到低于9.3IU/mL的含量。
238.根据权利要求233至237中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物的量使至少57%所述个体体内的HCVRNA有 效降低到低于9.3IU/mL的含量。
239.根据权利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量每天投予1次、每两天投予1次、每三天投予1次、每四天投予1次、每五天 投予1次、每六天投予1次或每七天投予1次。
240.一种增强人群的肝功能的方法，所述方法包含对所述群体中的每个人投予一定剂量的聚乙二醇化干扰素α _2a、利巴韦林和具有式 XIX的化合物
241.根据权利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每M小时、约每36小时或约 每48小时约50毫克。
242.根据权利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每M小时、约每36小时或约 每48小时约100毫克。
243.根据权利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每M小时、约每36小时或约 每48小时约150毫克。
244.根据权利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每M小时、约每36小时或约 每48小时约200毫克。
245.根据权利要求240至244中任一权利要求所述的方法，其中所述时间段是约14天 或更短时间。
246.根据权利要求245所述的方法，其中所述时间段大于7天。
247.根据权利要求240所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α_2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少57%个体的血液中 HCV RNA的含量有效降低到低于约43IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
248.根据权利要求247所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α_2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少57%个体的血液中 HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
249.根据权利要求247至248中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中 至少75%个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投 予一段时间。
250.根据权利要求247至M9中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中 至少88%个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投 予一段时间。
251.根据权利要求240所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α_2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少14%所述个体的血液中HCV RNA 的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
252.根据权利要求251所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素a-2a、利巴韦林和具 有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少20%所述个体的血液中HCV RNA 的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
253.根据权利要求251至252中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少30%所述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
254.根据权利要求251至253中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少40%所 述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9. 3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
255.根据权利要求251至254中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物的量使至少50%所述个体体内的HCVRNA有 效降低到低于9.3IU/mL的含量。
256.根据权利要求251至255中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰 素α _2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物的量使至少57%所述个体体内的HCVRNA有 效降低到低于9.3IU/mL的含量。
257.根据权利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可 接受的盐的剂量每天投予1次、每两天投予1次、每三天投予1次、每四天投予1次、每五天 投予1次、每六天投予1次或每七天投予1次。
全文摘要
实施例提供通式I、II、EI、IV、V、VI、VII和X的化合物，以及包含本发明化合物的组合物，包括药物组合物。实施例另外提供治疗方法，包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法大体上涉及投予有需要的个体有效量的本发明化合物或组合物。
文档编号C07D487/04GK102046622SQ200980118987
公开日2011年5月4日 申请日期2009年4月14日 优先权日2008年4月15日
发明者利奥尼德·拜格尔曼, 威廉森·齐格勒·布拉德福德, 安蒂察·迪米特罗娃·斯托伊切夫瓦, 布拉德·巴克曼, 弗拉基米尔·谢列布里亚内, 斯科特·塞韦特, 斯蒂文·B·波特 申请人:因特蒙公司