专利名称：基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂的制作方法
基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂
本发明涉及可用作基质金属蛋白酶例如基质金属蛋白酶2 (MMP-2)、基质金属蛋白 酶8 (MMP-8)、基质金属蛋白酶9 (MMP-9)、基质金属蛋白酶12 (MMP-12)和基质金属蛋白酶 13(MMP-13)的抑制剂的新化合物。
基质金属蛋白酶(MMP)是在多种生理和病理条件下参与胞外基质(ECM)的破裂和 重塑的蛋白酶类。MMP包含20个以上成员的家族，在活性部位使用Si2+来催化ECM的水解。 根据MMP的底物特异性，它们可以概括地分为三个亚家族胶原酶类、溶基质素类和明胶酶类。
在正常生理条件下，这些酶发挥很多重要功能，包括伤口愈合和组织重塑。但 是，当这些酶被过度活化时，它们可以过度降解ECM，导致疾病状况。例如，认为MMP-2和 MMP-9(均为明胶酶类)参与许多器官中炎症、感染和肿瘤疾病的发病机理。过度的MMP-8、 也称为胶原酶-2或嗜中性粒细胞胶原酶的活性与疾病例如肺气肿和骨关节炎有关。参见 Balbin等人，“鼠组织重塑过程中的胶原酶2 (MMP-8)表达，分析其在产后子宫对合中的潜 在作用”，J.Biol. Chem.，273 (37) :23959-23968 (1998)。过度的 MMP-12、也称为巨噬细胞弹 性蛋白酶或金属弹性蛋白酶的活性在肿瘤侵袭、关节炎、动脉粥样硬化、Alport综合征和慢 性阻塞性肺疾病(COPD)中起关键作用。MMP-I和MMP-13参与胶原的蛋白质水解。过度的 胶原降解与各种疾病、包括骨关节炎的发展有关。参见例如P. G. Mitchell等人，“来自人骨 关节炎软骨的基质金属蛋白酶-13的克隆、表达和溶II型胶原活性”，J Clin Invest. 1996 年 2 月 1 日；97(3) :761-768。
很多MMP抑制剂在本领域中已知。但是，现有MMP抑制剂通常基于异羟肟酸衍生 物。例如，授予Kottirsch等人的美国专利号6，500，983公开了异羟肟酸衍生物作为MMP 抑制剂的用途。授予Kukkola等人的美国专利号6，277，987和6，410，580公开了作为MMP 抑制剂的磺酰基氨基酸和磺酰基氨基异羟肟酸衍生物。这些抑制剂中的异羟肟酸部分与活 性部位Si2+结合来抑制酶活性。
尽管现有技术基于异羟肟酸的MMP抑制剂可有效抑制MMP，但是对不同类型的MMP 抑制剂保持需求。
本发明提供了基于芳基磺酰胺的新MMP抑制剂。本文描述了本发明的各种实施方 案。应认识到，各个实施方案中详细说明的特征可以与其它详细说明的特征组合来提供其 它实施方案。
—方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构 体的混合物
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
2.权利要求1的化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中 R1选自(C6-C12)芳基、(5-14)元杂芳基或G-14)元杂环烷基，其各自任选地被1至3个选 自下列的取代基取代HC(0)-、(5-9)元杂芳基或G-9)元杂环烷基、(C「C7)烷基、(C3-C7) 环烷基、R4-O-、R5-C (0) -、R6-SO2-、(R7) NH-C (0)-或(R8) (R9) N-，其中 R4、&、&、R7、& 和 R9 独 立地是(C1-C7)烷基或(C6-C12)芳基，其各自任选地进一步被1至2个选自下列的取代基取 代(C「C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基、(C6-C12)芳基、(C1-C7) 二烷基氨基或(4-9)元 杂环烷基泯和民独立地是氢或(C1-C7)烷基；X选自氢、胺、氰基、卤素、硝基、烷基-S-、烷 基-SO-、烷基-S02-、H2N-SO2-, R4-C (0)-、烷基或&_0，其中R4和&如上定义。
3.式(II)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
4.权利要求3的化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中 R’ ！选自(C1-C7)烧基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷氧基、HC(O)-、(5-9)元杂芳基或(4_9)元 杂环烷基或(C6-C12)芳基，所述(C6-C12)芳基、(5-9)元杂芳基和(4-9)元杂环烷基任选地 被1至2个选自下列的取代基取代轻基、卤素、(C1-C7)烷基、羧基、(C1-C7)烷氧基羰基和 HC(O)-;R2和R3是氢；X是卤素或(C1-C7)烷氧基。
5.式(III)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
6.权利要求5的化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中 R，1选自氢、(C1-C4)烷基、(C6-C12)芳基、(5-9)元杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基-， 其各自任选地被1或2个选自下列的取代基取代(C1-C4)烷基-S02-、(C1-C4)烷基-C (0)-、 (5-9)元杂环烷基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基 _、(C1-C4)烷氧基 _、(C1-C4) 烷基、(C3-C7)环烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基-O-C(O)-, (C1-C4)二烷基氨基-(C1-C4)烷氧基-和(C1-C4) 二烷基氨基-(C1-C4)烷基R2和R3是氢；X是氢、卤素或(C1-C7)烷基。
7.权利要求5的化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其 中R’ i是氢、(C1-C4)烷基、苯基、吡唆，所述吡啶任选地被1或2个选自下列的取代基取 代(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-、(5-9)元杂环烷 基-(C1-C4)烧基_、(5-9)元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-和(C1-C4) 二烷基氨基-(C1-C4)烷 基-；R2和R3是氢；X是卤素；Y是C或N。
8.抑制个体的MMP-2和/或MMP-8和/或MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13活性的 方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1或3或5的化合物。
9.治疗个体的由MMP-2和/或MMP-8和/或MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导 的障碍或疾病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1或3或5的化 合物。
10.权利要求9的方法，其中所述障碍或疾病选自Alport综合征、哮喘、鼻炎、慢性阻 塞性肺疾病(COPD)、关节炎、动脉粥样硬化和再狭窄、癌侵袭和转移、包括组织破坏的疾病、 髋关节置换物的松动、牙周疾病、纤维化疾病、梗塞和心脏病、肝和肾纤维化、子宫内膜异位 症、与胞外基质弱化有关的疾病、心力衰竭、主动脉瘤、与CNS有关的疾病如阿尔茨海默病 和多发性硬化(MQ、血液学障碍。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或3或5的化合物和一种或多种可 药用的载体。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1或3或5的化合物和一种或多种选自下列的治疗活性剂=DAT1受体拮抗剂，选自阿比沙坦、苄基氯沙坦、 坎地沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、烯醇他索沙坦、依普沙坦、fonsartan、福拉沙坦、甘氨酸 氯沙坦、依贝沙坦、isoteoline、氯沙坦、米法沙坦、奥美沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹 沙坦、沙普立沙坦、沙拉新、sarmesin、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、佐拉沙坦；Kissei KRH-94、Lusofarmaco LR-B/057、Lusofarmaco LR-B/081、Lusofarmaco LR B/087、Searle SC-52458、Sankyo CS-866,Takeda TAK-536,Uriach UR-7247、A-81282、A_81988、BIBR-363、 BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、CGP-38560A、CGP-48369、CGP-49870、 CGP-63170、CI-996、CV-11194, DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、GA-0056、 E-4177、EMD-66397、EMD-73495、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、 EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、 KR1-1177、KT3-671、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、 L-161177、L-162154、L-162234、L-162441、L-163007、L-163017、LY-235656、LY-285434、 LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、PD-123177、PD-123319、PD-150304、RG-13647、 RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SL-91. 0102、U-96849、U-97018、UP-269-6、 UP-275-22、WAY-126227、WK-1492. 2K、WK-1360、X-6803、XH-148、XR-510、YM_358、YM-31472、 ZD-6888、ZD-7155和ZD-8731，它们本身均是已知的，或其任何生理学上相容的盐、溶剂合 物、前药或酯；幻非选择性的α -肾上腺素受体拮抗剂，例如妥拉唑林或酚苄明；幻选择性α -肾上腺素受体拮抗剂，例如多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪或乌拉地尔；β -肾上腺素受体 拮抗剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、布拉洛尔、卡拉洛尔、卡 替洛尔、塞利洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛 尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；4) α-和肾上腺素受体的混合拮抗剂，例如卡维洛 尔或拉贝洛尔；神经节阻断药，例如利血平或胍乙啶力)α 2-肾上腺素受体激动剂(包括 作用于中枢的α 2-肾上腺素受体激动剂)，例如可乐定、胍法辛、胍那苄、甲基多巴和莫索 尼定；6)肾素抑制剂，例如阿利吉仑；7)ACE抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、依 那普利、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、螺普利 或群多普利；8)混合性或选择性的内皮素受体拮抗剂，例如阿曲生坦、波生坦、克拉生坦、 达卢生坦、西他生坦、替唑生坦、BMS-193884或J-104132 ；直接血管舒张药，例如二氮嗪、双 胼屈嗪、胼屈嗪或米诺地尔；9)混合性ACE/NEP双重抑制剂，例如奥马曲拉；ECE抑制剂， 例如 FR-901533 ；PD-069185 ；CGS-26303 ；CGS-34043 ；CGS-35066 ；CGS-30084；CGS-35066； SM-19712 ；Ro0677447 ； 10)选择性NEP抑制剂；11)加压素拮抗剂；12)醛固酮受体拮抗剂， 例如依普利酮；13)醛固酮抑制剂；14)血管紧张素疫苗；15)尿压素II受体拮抗剂；和16) 抗炎剂或抗风湿剂。
13.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1或3或5的化合物，和一种或多种选自下列的治疗活性剂芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制 剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱 导细胞分化进程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物； 钼化合物；靶向于/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向 于、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素药；甲硫氨 酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸类；生物应答调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致 癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的化合物； 靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如17-AAG(17-烯丙基氨基格 尔德霉素，NSC330507)、17_DMAG(17_ 二甲基氨基乙基氨基_17_脱甲氧基-格尔德霉素， NSC7O7545)、IPI_504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(来自 Conforma Therapeutics)；替莫唑 胺(TEMODALi^)；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，例如来自GlaxoSmithKline的SB715992或 SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂例如来自Array PioPharma 的 ARRY1^886、来自 AstraZeneca 的 AZD6244、来自 Pfizer 的 PD181461 和甲酰四氢叶酸。
14.根据权利要求1或3或5的化合物，其用作药物。
15.根据权利要求1或3或5的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用 于治疗个体的由MMP-2和/或MMP-8和/或MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障 碍或疾病。
16.根据权利要求11或12或13的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治 疗个体的由MMP-2和/或MMP-8和/或MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物所述化合物是MMP-2和/或MMP-8和/或MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13的抑制剂，因此能用于治疗MMP-2和/或MMP-8和/或MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13活性异常为特征的障碍或疾病。因此，式(I)化合物可用于治疗MMP-2和/或MMP-8和/或MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。最后，本发明还提供了药物组合物。
文档编号C07C317/24GK102036953SQ200980118743
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月23日 优先权日2008年3月24日
发明者C·埃尔哈特, L·W·麦夸尔, M·舒尔茨, O·罗格尔, P·里格里尔, R·A·托马西 申请人:诺瓦提斯公司