专利名称：用于保护胍基和氨基基团的吲哚磺酰基保护性基团的制作方法
技术领域：
本发明涉及这样的化合物，其能够用于保护含有至少一种胍基部分和/或至少 一个氨基基团的有机化合物。本发明另外涉及这些化合物的制备方法和它们作为保护剂 的用途。本发明还涉及用于保护反应的方法和涉及其保护的化合物。
背景技术：
胍基部分合适的保护仍然是化学中一个未解决的问题，这归因于已知的保护性 基团的难以除去。这特别适用于缩氨酸化学，因为带有胍基部分的天然氨基酸精氨酸 对于多种药物的制备来说非常重要。在偶联反应过程中，必需对精氨酸进行胍基保护， 来避免潜在的酰化，和随后的脱胍化，以及因此导致形成的不期望的鸟氨酸和S-内酰胺。
取决于偶联的策略，用于精氨酸的最普遍使用的保护性基团是对甲苯磺酰 (Tos), 2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰(Pmc)和2，2，4，6，7-五甲基二 氢苯并呋喃-5-磺酰(Pbf)。但是，这些保护性基团具有过高的酸稳定性，因此需要苛刻 的除去条件和更长的除去时间。所以，已知的胍基保护性基团倾向于在它们除去时形成 副产物。具体的问题是它们在带有多个精氨酸残基的缩氨酸中的裂解或者在含有色氨酸 的缩氨酸中的裂解。Carpino等人Cetrahedron Lettersl993，第；34卷第49期，7拟9_7832) 比较了在用于精氨酸侧链保护时的Pbf保护性基团与Pmc保护性基团。
W001/57045公开了三环磺胺，其是经由苯并呋喃_，苯并噻吩-和吲哚-中间 体来获得的。
Lowe等人描述了杂环磺酰脲的合成，其例如包含吲哚部分(J.Heterocyclic Chem.，1996，33，763—766)。发明内容
本发明的一个目标是提供一种化合物，其易于保护有机化合物的胍基部分，并 且其能够容易的除去。
上述目标是通过权利要求1的化合物来实现的，该化合物可以通过权利要求5的 方法来制备，并且其根据权利要求9用于权利要求12的保护方法中，来提供权利要求16 的化合物。
在一方面，本发明涉及一种式(II)的化合物
其中R1是氢、CV6烷基、CV6烷氧基或者CV6烷基硫；R2是CV6烷基、CV6烷 氧基或者CV6烷基硫；或者R1和R2—起形成式-(CH2)n-的部分，其中η是3-5的整数； R3是氢、卤素、CV6烷基、CV6烷氧基、CV6烷基硫、苯基或者苄基；和X是氯或者溴。
这里和下面，术语"CVn烷基”被理解为表示任何的含有l-n个碳原子的线性或 者支化的烷基基团。例如术语“cv6烷基”包含基团例如甲基，乙基，丙基，异丙基， 丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基(3-甲基丁基)，新戊基0，2-二甲基丙 基)，己基，异己基G-甲基戊基)等等。
因此，术语"CVn烷氧基”表示这样的基团，其由上述的CVn烷基基团和通过单 个共价键连接的氧原子组成。
以同样的方式，术语"CV6烷基硫”表示这样的基团，其由上述的(^_6烷基基团 和通过单个共价键连接的硫原子组成。
这里和下面，术语“卤素”表示氟，氯，溴和碘。
有利的，本发明涉及式(II)的化合物，其中R1，R2，R3和X定义同上，其不包 括1-甲基吲哚-3-磺酰氯。
在一种优选的实施方案中，R1和R2独立的是CV4烷基、CV4烷氧基或者CV4烷 基硫；R3是氢或者卤素；和X是氯或者溴。
在一种具体的实施方案中，R1和R2 二者都是甲基；R3是氢；和X是氯，该化 合物是1，2-二甲基吲哚-3-磺酰氯。为了方便起见，该化合物将缩写为MIS-CI。
在本发明的另一方面，式(II)的化合物是通过这样一种方法制备的，该方法包含步骤将式⑴的化合物或者其盐与草酰氯或者草酰溴进行反应
权利要求
1. 一种式(II)的化合物
2.权利要求1的化合物，其不包括1-甲基吲哚-3-磺酰氯。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立的是CV4烷基、CV4烷氧基或者CV4烷基 硫；R3是氢或者卤素；和X是氯或者溴。
4.权利要求1或者3的化合物，其中R1和R2是甲基；R3是氢；和X是氯。
5.—种制备式(II)的化合物的方法，其包含步骤将式⑴的化合物或者其盐与草酰 氯或者草酰溴进行反应
6.权利要求5的方法，其中R1和R2独立的是CV4烷基，CV4烷氧基或者CV4烷基 硫，和R3是氢或者卤素。
7.权利要求5或者6的方法，其中R1和R2是甲基，R3是氢。
8.权利要求5-7中任何一个的方法，其中该反应是用式⑴化合物的吡啶盐来进行的。
9.权利要求1所述的式(II)的化合物的用途，其作为保护剂，用于保护含有至少一种 胍基部分和/或至少一个氨基基团的有机化合物。
10.权利要求9的用途，其中该有机化合物是任选的树脂负载的缩氨酸化合物，其是 任选的侧链保护的和/或在自由端保护的；R1和R2独立的是CV4烷基，CV4烷氧基或者 CV4烷基硫，和R3是氢或者卤素。
11.权利要求9的用途，其中该胍基部分是精氨酸或者高精氨酸残基的一部分。
12.—种保护有机化合物的方法，该化合物包含至少一种胍基部分和/或至少一个氨 基基团，该方法包含步骤将所述的化合物与式(II)的化合物反应，其中R1，R2，R3和 X定义同权利要求1，因此提供了这样一种化合物，其包含式(III)的至少一部分，
13.权利要求12的方法，其中R1和R2独立的是CV4烷基，CV4烷氧基或者CV4烷基 硫，R3是氢或者卤素。
14.权利要求12或者13的方法，其中R1和R2是甲基，R3是氢，X是氯。
15.权利要求12-14中任何一个的方法，其中该有机化合物是任选的树脂负载的缩氨 酸化合物，其是任选的侧链保护的和/或在自由端保护的。
16.一种有机化合物，其包含式(IV)的至少一部分
17.权利要求16的化合物，其中该有机化合物是任选的树脂负载的缩氨酸化合物，其 是任选的侧链保护的和/或在自由端保护的。(III),其中R1、R2和R3定义如上，m是0或者1。
全文摘要
本发明涉及吲哚磺酰基卤化物，其能够用于保护含有至少一种胍基部分和/或至少一个氨基基团的有机化合物。本发明另外涉及它们的制备方法和它们作为保护剂的用途。本发明还涉及用于保护反应的方法和涉及其保护的化合物。
文档编号C07D209/30GK102026971SQ200980118481
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月5日 优先权日2008年5月5日
发明者梅赛德斯·阿尔瓦雷斯·多明戈, 费尔南多·阿尔贝利西欧, 阿尔韦特·伊西德罗·略韦特, 马蒂厄·吉罗 申请人:隆萨有限公司