专利名称：：新的[f-18]-标记的l-谷氨酸和l-谷氨酰胺衍生物(ⅰ)、其用途和制备方法
技术领域：
：本发明涉及权利要求书中的主题，S卩、通式I的[F-18]-标记的L-谷氨酸衍生物和[F-18]-标记的L-谷氨酰胺衍生物，还涉及其用途和制备方法。
背景技术：
：恶性肿瘤疾病的早期诊断在肿瘤患者的存活预测中起着重要的作用。为进行该诊断，非侵入性的诊断成像法是一个重要的辅助手段。在近些年来，具体而言，人们已发现PET(正电子发射断层摄影，EositronEmissionlomography)技术是特别有用的。PET技术的灵敏度和特异性主要取决于所用的信号给出物质(示踪物，tracer)及其在身体中的分布。在搜寻合适的痕迹时，人们试图利用肿瘤的某些性质，这能够将肿瘤组织与周围的健康组织区分开。PET应用中优选使用的市售同位素是18F。由于其半衰期少于2小时，18F对于制备合适的示踪物是特别期望的。该同位素不允许复杂的长的合成路线以及纯制过程，这是因为否则的话，在所述示踪物能够用于诊断之前，同位素的放射活性已有相当量地湮灭。因此，通常不可能将已知确定的用于非放射活性的氟化的合成路线应用于合成18F示踪物。另外，18F的高特异活性[约SOGBq/nmol)导致示踪物合成时非常低的[18F]-氟化物的物质量，这又会导致需要极为过量的前体物，使得基于非放射活性氟化反应的放射合成策略不可预测。FDG([18F]-2-氟脱氧葡萄糖，P8Fl氟脱氧葡萄糖)-PET已被广泛接受并经常辅助性地用于肿瘤疾病的诊断以及进一步的临床监测。恶性肿瘤与宿主生物体竞争作为营养供应的葡萄糖(Warburg0·，OberdenStoffwechselderCarcinomzelle[癌细胞的^ilt],Biochem.Zeitschrift1924；152:309-339；KellofG.,ProgressandPromiseofFDG-PETImagingforCancerPatientManagementandOncologicDrugDevelopment,Clin.CancerRes.2005；11(8):2785-2807)0与正常组织的周围细胞相比，肿瘤细胞通常具有更高的葡萄糖代谢。在使用氟脱氧葡萄糖(FDG)时可利用该现象，其中，氟脱氧葡萄糖是一种能够被更多地转运至细胞中的葡萄糖衍生物，但是在细胞中该衍生物在磷酸化后以FDG6-磷酸酯的形式被代谢捕捉(“Warburg效应〃)。因此，18F-标记的FDG对于使用PET技术检测患者的肿瘤疾病是有效的示踪物。最近在搜寻新的PET示踪物中，氨基酸更多地被用于wFPET成像(例如(综述)=Eur.J.Nucl.Med.Mol.ImagingMay2002；29(5):681-90)。在此，一些18F-标记的氨基酸适合于测量蛋白合成速率，但大多数其他的衍生物适合于测量肿瘤中的直接细胞摄入。已知的wF-标记的氨基酸例如衍生于酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸和非天然氨基酸(例如参见J.Nucl.Med.1991；321338-1346，J.Nucl.Med.1996；37:320-325,J.Nucl.Med.2001；42:752-754andJ.Nucl.Med.1999；40:331-338)。wF-标记的衍生物形式的谷氨酸和谷氨酰胺不是已知的，而非放射活性的氟代谷氨酰胺和谷氨酸衍生物是已知的，例如那些在Y-位携带氟的衍生物(例如(综述)=AminoAcidsApr.2003；24(3):245-61)或者在β-位携带氟的衍生物(例11如参见tetrahedronLett.1989；30(14)1799-1802，J.Org.Chem.1989；54(2):498-500,Tetrahedron=Asymmetry2001；12(9):1303-1312)过去已有报道在化学官能团处具有保护基且在或Y-位上具有离去基团的谷氨酸衍生物。因此，已有有关以下物质的报道在Y-位具有甲磺酸酯(mesylate)或溴的谷氨酸，其酸和胺官能团分别具有酯和Z保护基(J.Chem.Soc.PerkinTrans.1；1986;1323-13观)，或者例如没有保护基的Y-氯谷氨酸(Synthesis；(1973)；44-46)。对于其中保护基位于β-位的类似衍生物也有各种报道例如，Chem.Pharm.Bull.；17；5；(1969)；879-885，J.Gen.Chem.USSR(Engl.Trans1.)；38；(1968)；1645-1648；TetrahedronLett.,27；19；(1986)；2143-2144，Chem.Pharm.Bull.；EN；17；5；1969；873-878，专利FR1461184;专利JP13142。目前在肿瘤诊断中使用的PET示踪物具有一些无可争议的缺陷FDG优选累积在具有更高葡萄糖代谢的细胞中；然而，在不同的病理和生理条件下，在例如牵涉感染部位或者伤口愈合的细胞和组织中也有可能出现升高的葡萄糖代谢(总结于J.Nucl.Med.Technol.(2005),33,145-155)。通常仍难以确认通过FDG-PET检测到的损伤是否真的是肿瘤起源或者仅是组织的其他生理或病理症状的结果。总之，在肿瘤学中通过FDG-PET的诊断具有84%的灵敏度和88%的特异性(Gambhir等人，‘‘AtabulatedsummaryoftheFDGPETliterature"，J.Nucl.Med.2001，42，1-93S)。例如，脑肿瘤的成像是非常困难的，这是由于FDG高度累积在健康的脑组织中。在一些情况下，目前已知的18F-标记的氨基酸衍生物非常适合于检测脑中的肿瘤((综述):Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging.2002May；29(5):681-90)。然而，对于其他肿瘤，它们不及“黄金标准”(〃Goldstandard")[18F]2-FDG的成像性质。目前使用的F-18-标记的氨基酸在肿瘤组织中的代谢累积和停留通常低于FDG。另外，制备异构体纯的F-18-标记的非芳香性氨基酸在化学上是急需的。与葡萄糖类似，对于谷氨酸和谷氨酰胺，在增殖的肿瘤细胞中也发现了增加的代谢作用(Medina，J.Nutr.1131:2539S_2542S，2001；Souba,AnnSurg218:715-728,1993)。该增加的蛋白及核酸合成速率以及本身的能量产生被认为是肿瘤细胞中谷氨酰胺消耗增加的原因。相应的C-Il-和C-14-标记的化合物，它们因而与天然底物相同，其合成方法在文献中已有描述(例如参见Antoni，EnzymeCatalyzedSynthesisofL-[4-C-l1]aspartateandL-[5-C-l1]glutamate.J.LabelledCompd.Radiopharm.44；(4)2001:287-294；以及Buchanan,Thebiosynthesisofshowdomycinstudieswithstableisotopesandthedeterminationofprincipalprecursors,J.Chem.Soc.Chem.Commun.；EN；22；1984；1515-1517)。用C-Il-标记的化合物进行的第一个测试表明在肿瘤中没有显著的累积。
发明内容本发明的目的是提供新的化合物，其为[18F]-标记的形式，适合于基于PET的诊断。该目的是通过提供根据本发明的通式(I)的[18F]-标记的谷氨酸衍生物和[18F]-标记的谷氨酰胺衍生物而实现的，其中包括非对映异构体和对映异构体权利要求1.通式I的化合物2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自以下组中=18F-甲氧基、18F-乙氧基、18F-丙氧基、18F-乙基和18F-丙基，而R2是氢。3.根据权利要求1的化合物，其选自以下式化合物4.通式(II)的化合物5.根据权利要求4的化合物，其中R1选自以下组中=18F-乙氧基、18F-丙氧基、18F-乙基和18F-丙基，而R2为氢。6.根据权利要求4或5的化合物，其中Q选自以下组中N(H)-叔丁氧基羰基、N(H)-苄基氧基羰基以及7.制备根据权利要求1-3之一的通式(I)化合物的方法，其包括-除去根据权利要求4-6之一的式(II)化合物中存在的一个或更多个保护基。8.制备根据权利要求4-6之一的通式(II)化合物的方法，其包括-使根据权利要求12的式(III)化合物与F-18氟化物反应。9.根据权利要求1-6之一的化合物，其用作药物。10.根据权利要求1-6之一的化合物，其用于在肿瘤疾病中成像。11.根据权利要求1-6之一的化合物在制备用于在肿瘤疾病中成像的药物中的应用。12.式(III)的化合物13.式(IV)的化合物在制备式⑴或(II)的化合物中的应用14.成像用药盒，其包含通式III或IV的化合物。15.药物组合物，其包含通式I、II、III或IV的化合物以及合适的药物载体物质。16.根据权利要求1-6之一的化合物以及通式IV的化合物，其中所述化合在37-600MBq的剂量范围内适合于成像。17.根据权利要求16的化合物，其中所述化合物特别是在150_370iffiq的剂量范围内适合于成像。全文摘要本发明涉及式(I)的[F-18]-标记的L-谷氨酸、[F-18]-标记的L-谷氨酸酯、其衍生物的化合物及合成，以及它们的应用。文档编号C07C237/06GK102083772SQ200980118538公开日2011年6月1日申请日期2009年5月14日优先权日2008年5月20日发明者D·苏兹勒,H·施米特维利希,L·丁克尔博格,M·伯恩特,M·弗里贝,N·科格林申请人:拜耳先灵医药股份有限公司