一种l-焦谷氨酸苄酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种L-焦谷氨酸苄酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]目前现有技术中，L-焦谷氨酸苄酯的制备路线采用方法类似于CN201210055492报道的方法，即先合成h-pyr-obzl.tos，再经过脱除对甲苯磺酸盐做成h-pyr_obzl，但对于结构特殊的焦谷氨酸来说，这种方法操作过程十分繁琐，且需要相对较高的温度保温回流分水，控制条件比较苛刻，且得率低，成本高，由于高温回流取样分析也相对困难，并且条件控制不好容易坏料子，不适宜商业化生产。
[0003]另一问题是，现有技术由于高温分水，实际操作过程做需要人员24小时连续看护，成本上升。
【发明内容】
[0004]本发明目的在于克服原工艺中的复杂性，成本高，收率低等技术问题，提供一种简单L-焦谷氨酸苄酯的制备方法，该方法简单易控制，得率高，成本低，适宜于规模化生产。其涉及到L-焦谷氨酸苄酯及其合成方法。
[0005]为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是:一种L-焦谷氨酸苄酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
第一步，将pyr制备成h-pyr-obzl ;将pyr加入有机溶剂中，之后加入羧基保护剂，在碱性化合物的作用下进行反应，在经过萃取碱洗，水洗等，得到h-pyr-obzl。
[0006]第二步，将粗品h-pyr-obzl制备成高含量的h-pyr-obzl ;粗品h-pyr-obzl用石油醚洗杂质，并用醋酸乙酯萃取产品，产品相再用水洗饱和盐水洗，过程TLC检测，之后浓缩至干冷却结晶加石油醚研碎得固体成品。
[0007]所述第一步，pyr、羧基保护剂、碱性化合物与有机溶剂的物质的量的比为:1:(1-2): (1-1.5):5 ；
所述第一步反应的温度为15-25°C，反应时间为:20-30小时；
所述羧基保护剂为溴化苄，苯甲醇，氯化苄或氰化苄中的一种，优选溴化苄；
所述的碱性化合物为:三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或碳酸钠中的一种，优选三乙胺；
所述有机溶剂为:DMF、THF、丙酮、二氧六环或二氯甲烷中的一种，优选丙酮。
[0008]本发明所使用的缩写或英文全称的含义如下:
Pyr:焦谷氨酸
h-pyr-obzl:L_焦谷氨酸节酯 DMF: N，N-二甲基甲酰胺 THF:四氢呋喃 NMR:核磁共振(氢谱)
MS:质谱 IR:红外。
[0009]本发明的有益效果:本发明通过pyr直接制备h-pyr-obzl，大大简化了工艺，降低了成本，适用于大规模生产，本工艺制得的L-焦谷氨酸苄酯收率高，质量也有明显的提高。
【附图说明】
[0010]图1为本发明产物的核磁图谱。
【具体实施方式】
[0011]下面结合具体实例对本发明进行详细的描述，但他们不是对本发明的进一步限制。
[0012]实验所用主要检测仪器:
1、岛津20A
2、检验条件:色谱柱:4.6*250 mm，sinochrom ODS-BP 5 μ m
3、检测波长:220nm
4、流动相:A:0.1ml三氟乙酸溶解在10ml水里 B:0.1ml三氟乙酸溶解在10ml乙腈
5、流速:1.0ml/min
6、柱温:25°Co
[0013]实施例1，
在2000ml的三口瓶中加入500ml丙酮，之后加入10g pyr，搅拌，降温至10°C以下，滴加入146g溴化苄，再加入215ml三乙胺，在15°C下反应20小时，之后加如400ml水，400ml石油醚洗杂质，并用1.51醋酸乙酯萃取产品，产品相再用水洗饱和盐水洗，过程TLC(三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=85:10:5)，之后浓缩至干冷却结晶加石油醚研碎，所得固体干品79g，即为h-pyr-obzl，经NMR检测结构正确，如图1所示，HPLC:90.99%。
[0014]实施例2，
在2000ml的三口瓶中加入800ml丙酮，之后加入100g pyr,搅拌，降温至5°C以下，滴加入132.5g溴化苄，再加入180ml三乙胺，在20°C下反应24小时，之后加如400ml水，400ml石油醚洗杂质，并用1.5L醋酸乙酯萃取产品，产品相再用水洗饱和盐水洗，过程TLC(三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=85:10:5)，之后浓缩至干冷却结晶加石油醚研碎，所得固体干品69g，即为h-pyr-obzl,^ NMR90检测结构正确，如图1所示，HPLC:90.03%。
[0015]实施例3，
在2000ml的三口瓶中加入800ml丙酮，之后加入100g pyr,搅拌，降温至5°C以下，滴加入198.8g溴化苄，再加入294.5ml三乙胺，在25°C下反应30小时，之后加如400ml水，600ml石油醚洗杂质，并用1.5L醋酸乙酯萃取产品，产品相再用水洗饱和盐水洗，过程TLC(三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=85:10:5)，之后浓缩至干冷却结晶加石油醚研碎，所得固体干品IlOg,即为h-pyr-obzl，经NMR检测结构正确，如图1所示，HPLC:96.81%。
【主权项】
1.一种L-焦谷氨酸苄酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 第一步，将pyr制备成h-pyr-obzl ;将pyr加入有机溶剂中，之后加入羧基保护剂，在碱性化合物的作用下进行反应，在经过萃取碱洗，水洗等，得到h-pyr-obzl ； 第二步，将粗品h-pyr-obzl制备成高含量的h-pyr-obzl ;粗品h-pyr-obzl用石油醚洗杂质，并用醋酸乙酯萃取产品，产品相再用水洗饱和盐水洗，过程TLC，之后浓缩至干冷却结晶加石油醚研碎得固体成品。2.根据权利要求1所述的一种L-焦谷氨酸苄酯的制备方法，其特征在于，所述第一步中，pyr、羧基保护剂、碱性化合物与有机溶剂的物质的量的比为:1: (1-2): (1-1.5):5。3.根据权利要求1所述的一种L-焦谷氨酸苄酯的制备方法，其特征在于，所述第一步中，所述羧基保护剂为溴化苄，苯甲醇，氯化苄或氰化苄中的一种，所述的碱性化合物为:三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或碳酸钠中的一种；所述有机溶剂为:DMF、THF、丙酮、二氧六环或二氯甲烷中的一种。4.根据权利要求3所述的一种L-焦谷氨酸苄酯的制备方法，其特征在于，所述第一步中，所述羧基保护剂为溴化苄，所述的碱性化合物为三乙胺，所述有机溶剂为丙酮。5.根据权利要求1所述的一种L-焦谷氨酸苄酯的制备方法，其特征在于，所述第一步中，反应的温度为15-25°C，反应时间为:20-30小时。6.根据权利要求1所述的一种L-焦谷氨酸苄酯的制备方法，其特征在于，所述第二步中，过程TLC，三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=85:10:5。
【专利摘要】本发明公开了一种L-焦谷氨酸苄酯的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，成本高，收率低等技术问题，本发明采用的技术方案是：一种L-焦谷氨酸苄酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，将pyr制备成h-pyr-obzl；将pyr加入有机溶剂中，之后加入羧基保护剂，在碱性化合物的作用下进行反应，在经过萃取碱洗，水洗等，得到h-pyr-obzl。第二步，将粗品h-pyr-obzl制备成高含量的h-pyr-obzl；粗品h-pyr-obzl用石油醚洗杂质，并用醋酸乙酯萃取产品，产品相再用水洗饱和盐水洗，过程TLC，之后浓缩至干冷却结晶加石油醚研碎得固体成品。本发明主要用于工业化生产L-焦谷氨酸苄酯。
【IPC分类】C07D207/28
【公开号】CN105130870
【申请号】CN201510575488
【发明人】徐红岩, 张家宝
【申请人】南京肽业生物科技有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月11日