专利名称：一种制备n－芳酰基－l－谷氨酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种N-芳酰基-L-谷氨酸的制备方法。
现有合成N-芳酰基-L-谷氨酸的方法(J.Med.Chem.1991，34，1594-1605；US4992550)为将L-谷氨酸酯化得L-谷氨酸二酯，再与芳香酰卤亲核取代，得到相应的N-芳酰基-L-谷氨酸二酯。再经过水解得到N-芳酰基-L-谷氨酸。该合成方法的优点是亲核取代反应可以在无水条件下进行，避免了酰卤的水解。缺点是因为增加了酯化和水解步骤，从而影响目标产物收率，并且，会引入不必要的杂质。如在雷替曲塞的合成中，该药物为冻干粉，因水解不完全产生的二乙酯和单酯的水溶性差，会导致合格率下降。
本发明所要制备的N-芳酰基-L-谷氨酸，其结构如(1)式所示， 式中Ar为 或 R为H NO2NH2CH3CH2CH3 或 其反应式如下所示
M+优选为Li+，Na+，K+，1/2Ba2+，1/2Ca2+或1/2Mg2+制备目标化合物(1)的步骤包括将芳香酰卤(2)溶入无水有机溶剂后加入L-谷氨酸或其盐的水溶液中，在低温下进行N-酰化反应，继而酸化，即得N-芳酰基-L-谷氨酸(1)。
其中反应物的摩尔比为芳香酰卤∶L-谷氨酸或其盐＝1∶0.1～10，优选1∶1.2～2。
反应温度为-20～30℃，优选0～5℃。
反应时间为1～24小时。
所说的L-谷氨酸盐优选L-谷氨酸锂，L-谷氨酸钠，L-谷氨酸钾，L-谷氨酸钡，L-谷氨酸钙或L-谷氨酸镁。
所说的无水溶剂优选1，4-二氧六环，DMF，DMSO，环丁砜、乙二醇二甲醚或N，N-二甲基咪唑啉。
本发明与现有方法相比，具有步骤，反应条件温和，收率高，副产物少等优点。
实施例1N-苯甲酰-L-谷氨酸的制备在100ml三颈瓶中加入L-谷氨酸5g(0.034mol)，氢氧化钠4.6g(0.115mol)，水30ml，磁力搅拌，待溶液澄清，冰浴冷却，0℃时滴加苯甲酰氯5.2g(0.037mol)，放热，调节滴加速度，保持温度为0℃，1小时滴加完毕。保温反应3小时。溶液中有油状物出现，滴加盐酸调节PH值为1～2，溶液变混浊，有少量的白色固体出现，将反应瓶置冰水浴中，快速搅拌，逐渐析出大量白色固体，搅拌困难。静置，待析出完全，抽滤，得白色粉末状固体，真空于燥，得白色粉末状固体N-苯甲酰-L-谷氨酸7.5g。熔点133～36℃。收率87.8％。
IR(KBr压片cm-1)3400～2500(m，υOH)，1700～1750(s，υc＝o)，1650(s，υNHC＝O)，690～730(s，双峰)1H-NMR(DMSO，ppm)δ12.4(s，2H，-COOH)，8.62(d，1H，-NH)，7.8(d，2H，benzene-H)，7.55(t，1H，benzene-H)，7.5(t，2H，benzene-H)，4.4(m，1H，-CH)，2.37(t，2H，-CH2CH2)，2.12(m，1H，-CH2CH2)1.97(m，1H，-CH2CH)实施例2N-(5-硝基-2-噻吩甲酰基)-谷氨酸的制备在100ml三颈瓶中加入L-谷氨酸1g(0.0068mol)、氢氧化钠1g(0.025mol)、水10ml，搅拌溶解，冷却至0℃。将5-硝基-噻吩-2-甲酰氯1.3g(0.0068)溶于7ml经干燥处理的1，4-二氧六环，滴加到反应瓶中，控制温度在0℃反应4.5小时。加入无水乙醇50ml，滤液加入氯仿25ml，冰浴搅拌，有固体析出。抽滤，得N-(5-硝基-2-噻吩甲酰基)-谷氨酸钠棕色固体粉末1.7g，加盐酸调节PH值至1，得到棕色油状物N-(5-硝基-2-噻吩甲酰基)-谷氨酸1.5g，收率68.9％。
钠盐1H-NMR(DMSO，ppm)δ9.09(s，1H，-NH)，8.11(d，1H，thiophene-H)，7.93(d，1H，thiophene-H)，4.26(s，1H，-CH)，1.9(m，2H，-CH2CH2)，2.31(m，1H，-CH2CH)，2.19(m，1H，-CH2CH)。
权利要求
1.一种N-芳酰基-L-谷氨酸，其结构如(1)式所示， 式中Ar为 或 R为H NO2NH2CH3CH2CH3 或 的制备方法，其特征在于，所说的制备方法主要步骤是将芳香酰卤溶入无水有机溶剂后加入L-谷氨酸或其盐水溶液中反应，然后用酸调PH至1，即得目标化合物；其中反应物的摩尔比为芳香酰卤∶L-谷氨酸或其盐＝1∶0.1～10；反应温度为-20～30℃，反应时间为1～24小时。
2.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，其中所说的无水有机溶剂为1，4-二氧六环，DMF、DMSO、环丁砜、乙二醇二甲醚或N，N-二甲基咪唑啉。
3.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，其中所说的L-谷氨酸盐为L-谷氨酸锂，L-谷氨酸钠，L-谷氨酸钾，L-谷氨酸钡，L-谷氨酸钙或L-谷氨酸镁。
4.如权利要求3所述的的制备方法，其特征在于，其中所说的无水有机溶剂为1，4-二氧六环，DMF、DMSO、环丁砜、乙二醇二甲醚或N，N-二甲基咪唑啉。
5.如权利要求4所述的的制备方法，其特征在于，其中反应温度为0～5℃。
全文摘要
本发明涉及一种N－芳酰基－L－谷氨酸的制备方法，其主要步骤包括在L－谷氨酸盐水溶液中，加入有机无水溶剂溶解的芳香酰卤，反应得到N－芳酰基－L－谷氨酸盐，经酸调节pH值，可制得N－芳酰基－L－谷氨酸。本发明所说的制备方法具有步骤短，反应条件温和，收率高，副产物少等优点。
文档编号C07D239/00GK1458143SQ0312898
公开日2003年11月26日 申请日期2003年5月30日 优先权日2003年5月30日
发明者虞心红, 张卫东, 谈遂初, 陆丁, 吕和平, 刘金平, 毛庆华, 赵恒 , 沈永嘉, 傅收, 王伟, 黄文超 申请人:华东理工大学, 河南天方药业股份有限公司