一种间苯?缩宫素注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种间苯?缩宫素注射液，主要成份为：缩宫素，每100ml中含间苯三酚0.2g并包含注射用水100ml，用于引产、催产、产后及流产后因宫缩无力或缩复不良而引起的子宫出血。本发明还公开了一种间苯?缩宫素注射液的制备方法，其质量符合《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》规定的，可以解除平滑肌痉挛、水肿，使宫颈弹性增加，易于扩张，使两者药效协同作用。
【专利说明】
一种间苯-缩宫素注射液及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及制药领域，尤其涉及化学药品注射剂。
【背景技术】
[0002] 缩宫素(Oxytocin)，又称为催产素，是一种由9个氨基酸残基组成的、具有生物活 性的多肽氨基酸产品。
[0003] 缩宫素注射液为多肽类激素子宫收缩药，刺激子宫平滑肌收缩，模拟正常分娩的 子宫收缩作用，导致子宫颈扩张，子宫对缩宫素的反应在妊娠过程中逐渐增加，足月时达高 峰，刺激乳腺的平滑肌收缩，有助于乳汁自如缝排除，但并不增加乳腺的乳汁量分泌。间苯 三酚能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌，是亲肌性、非阿托品、非罂粟碱类平滑肌 解痉药。与其它平滑肌解痉药相比，其特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同 时，不会产生一系列抗胆碱样副作用，不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血 管功能没有影响。所有肌注、静推、静滴给药的病人，长期或高剂量用药依从性好。如今，我 们于间苯三酚注射液里加入缩宫素注射液成分，以期进一步达到解除平滑肌痉挛、水肿，使 宫颈弹性增加，易于扩张，使两者协同。
【发明内容】
[0004] 本发明应用于化学药品注射剂。本发明的目的采用下面的方法得以实现。
[0005] -种间苯-缩宫素注射液，其化学结构为含有二硫键的9个氨基酸组成的肽链，包 含以下成分：每10000ml注射液内含：缩宫素溶液100mL;含间苯三酚0.2g;注射用水加至 10000ml;其中，Iml注射液含有10单位缩宫素溶液主要成份为:缩宫素，每100mL中含间苯三 酚〇.2g 并包含注射用水 100ml，组成为 H-Cys-Tyr-Ile-Glu(NH2)-Asp(NH2)-Cys-Pr〇-Leu-Gly-NH2,分子式:C43H66N12012S2,用于引产、催产、产后及流产后因宫缩无力或缩复不良 而引起的子宫出血。
[0006] 本发明的目的还通过如下方式实现。
[0007] -种间苯-缩宫素注射液的制备方法，包括如下步骤：
[0008] (1)以间苯二酚为原料将间苯二酚置于反应容器中，加入反应溶剂进行溶解，溶解 后将溴代丁二酰亚胺溶液滴加到反应容器中，控制滴加时间为半小时左右，温度控制于半 小时到三小时之间，反应液预处理后得到溴间苯二酚；
[0009] (2)将步骤(1)得到的固体加入反应容器中，然后加入反应溶剂、强碱以及催化剂， 升温至140°C，采取回流操控6小时，反应后将反应产物冷却至60°C以下，并加入水溶剂搅拌 降温至室温，过滤去除催化剂，静置分层，取分层后水相，可得间苯三酚混盐溶液；
[0010] (3)分别制备中间体a、b，BPBoc -C*s -T*r-lie -G * n -OH及 H-A * n -C * s - Pro - Leu-Gly-NH，制备过程中，采用3 -（二乙氧基磷酰氧基）一1，2,3-苯并三嗪一 4一酮作为缩合剂；以叠氮基磷酸二苯酯为缩合剂，在DMF、DPPA、二氧六环、哌啶、TFA及DCM 存在的条件下，以中间体a和中间体b进行反应，控制反应温度一 20~40 °C，反应10~40小 时，在通入空气氧化反应完成后，经真空干燥除去反应体系中的溶剂，得到缩宫素；
[0011] (4)步骤（2)所得不同浓度下间苯三酚盐溶液与步骤三中所得缩宫素预混进入反 应容器中，加入水中充分溶解，所加水量为溶质的3-5倍，升温至HKTC，溶解后加入活性炭 回流脱色，分别用浓度为0.5-0.8mol/L盐酸调节其PH值至1-3，后进行热过滤，滤液自然冷 却析晶，此条件下析出固体，过滤得粗品。
[0012] (5)粗品进行再溶解，脱色，冷却，洗净，干燥等步骤后可得不同浓度间苯-缩宫素 注射液产品。
[0013] 优选的，步骤（1)中不同浓度分布的间苯二酚与反应溶剂二者之间加入量的比例 可为1:3组；1:5组或 1:6组，即 Ig: 3ml; Ig: 5ml或Ig: 6ml。
[0014] 优选的，步骤(1)中溴代丁二酰亚胺溶液与反应溶剂比例为1:0.8; 1:1或1:1.2。
[0015] 优选的，步骤(1)中间苯二酚与溴代丁二酰亚胺溶液比例为1: 1.5; 1:1.6或1:1.8。
[0016] 优选的，根据所述步骤(1)中所得不同浓度的原料，可得不同浓度的间苯三酚盐溶 液，优选的，浓度为1.02mol/L，l · lmol/L或1 · 15mol/L〇
[0017] 本发明的积极效果:提供的注射液能保证缩宫素注射液质量符合《关于发布化学 药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》规定的，同时可以解除平滑肌痉 挛、水肿，使宫颈弹性增加，易于扩张，使两者药效协同作用。
【具体实施方式】
[0018] 本发明公开了一种间苯-缩宫素注射液及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴 本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技 术人员来说是显而易见的，它们都被视为在本发明的保护范围内。本发明的方法及应用已 经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本 文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0019] 本发明提供的间苯-缩宫注射液及其制剂、制备方法中所用原料药或辅料均可由 市场购得。
[0020] 下面结合实施例，进一步阐述本发明：控制不同浓度原材料分布是本发明的主要 特征，下面将系统阐述在浓度控制及温控下制备间苯三酚及缩宫素。
[0021] -种间苯-缩宫素注射液，其化学结构为含有二硫键的9个氨基酸组成的肽链，包 含以下成分：每10000ml注射液内含：缩宫素溶液100mL;含间苯三酚0.2g;注射用水加至 10000ml;其中，Iml注射液含有10单位缩宫素溶液，组成为H-Cy S-Tyr-Ile-Glu(NH2)-ASp (NH2)-Cys-Pr〇-Leu-Gly-NH2，分子式：C43H66N12012S2，用于引产、催产、产后及流产后因 宫缩无力或缩复不良而引起的子宫出血;通过催产素激惹试验了解胎盘储备功能。
[0022] -种间苯-缩宫素注射液的制备方法，包括如下步骤：
[0023] (1)以间苯二酚为原料将间苯二酚置于反应容器中，加入反应溶剂进行溶解，溶解 后将溴代丁二酰亚胺溶液滴加到反应容器中，控制滴加时间为半小时左右，温度控制于半 小时到三小时之间，反应液预处理后得到溴间苯二酚;优选的，不同浓度分布的间苯二酚与 反应溶剂二者之间加入量的比例可为1:3组；1:5组；1:6组，即Ig: 3ml; Ig: 5ml; Ig: 6ml，溴代 丁二酰亚胺溶液与反应溶剂比例为1:0.8; I: I; 1:1.2,间苯二酚与溴代丁二酰亚胺溶液比 例为1:1·5;1:1·6;1:1·8;
[0024] (2)将步骤(1)得到的固体加入反应容器中，然后加入反应溶剂、强碱以及催化剂， 升温至140°C，采取回流操控6小时，反应后将反应产物冷却至60°C以下，并加入水溶剂搅拌 降温至室温，过滤去除催化剂，静置分层，取分层后水相，可得间苯三酚混盐溶液，根据步骤 (1)中所得不同浓度的原料，可得不同浓度的间苯三酚盐溶液，优选的，浓度为l.〇2mol/L， 1·lmol/L或1·15mol/L;
[0025] (3)分别制备中间体a、b，BPBoc -C*s -T*r-lie -G * n -OH及 H-A * n -C * s - Pro - Leu-Gly-NH，制备过程中，采用3 -（二乙氧基磷酰氧基）一1，2,3-苯并三嗪一 4一酮作为缩合剂；以叠氮基磷酸二苯酯为缩合剂，在DMF、DPPA、二氧六环、哌啶、TFA及DCM 存在的条件下，以中间体a和中间体b进行反应，控制反应温度一 20~40 °C，反应10~40小 时，在通入空气氧化反应完成后，经真空干燥除去反应体系中的溶剂，得到缩宫素；
[0026] (4)步骤（2)所得不同浓度下间苯三酚盐溶液与步骤三中所得缩宫素预混进入反 应容器中，加入水中充分溶解，所加水量为溶质的3-5倍，升温至HKTC，溶解后加入活性炭 回流脱色，分别用浓度为0.5-0.8mol/L盐酸调节其PH值至1-3，后进行热过滤，滤液自然冷 却析晶，此条件下析出固体，过滤得粗品。
[0027] (5)粗品进行再溶解，脱色，冷却，洗净，干燥等步骤后可得不同浓度间苯-缩宫素 注射液产品。
[0028] 取3种不同浓度间苯-缩宫产品，每份lml，分别做以下处理：
[0029]我们现将192例分娩平均分成3份实验组和1份对照组，并于临床产程中密切观察， 具体实施于以下方式，实验结果表明，间苯-缩宫产品可减轻疼痛，缩短第一产程，且不影响 产后屮向量75新Φ丨I, Arwar评；"
[0032]根据上述临床试验数据回馈，严格控温条件下，我们将不同浓度分布的间苯二酚 与反应溶剂二者之间加入量的比例控制为1:5组，即lg:5ml，溴代丁二酰亚胺溶液与反应溶 剂比例为1:1，间苯二酚与溴代丁二酰亚胺溶液比例为1:1.6，此条件下可得间苯-缩宫浓度 为l.lmol/L，应用于临床中疗效佳，副作用小。
【主权项】
1. 一种间苯-缩宫素注射液，其特征在于，包含以下成分： 每10000ml注射液内含： 缩宫素溶液l〇〇ml 含间苯三酚〇.2g 注射用水加至10000ml 其中，lml注射液含有10单位缩宫素溶液。2. -种如权利要求1所述的间苯-缩宫素注射液的制备方法，包括如下步骤： (1) 以间苯二酚为原料将间苯二酚置于反应容器中，加入反应溶剂进行溶解，溶解后将 溴代丁二酰亚胺溶液滴加到反应容器中，控制滴加时间为半小时左右，温度控制于半小时 到三小时之间，反应液预处理后得到溴间苯二酚； (2) 将步骤（1)得到的固体加入反应容器中，然后加入反应溶剂、强碱以及催化剂，升温 至140°C，采取回流操控6小时，反应后将反应产物冷却至60°C以下，并加入水溶剂搅拌降温 至室温，过滤去除催化剂，静置分层，取分层后水相，可得间苯三酚混盐溶液； (3) 分别制备中间体a、b，BPBoc -C*s -T*r - lie -G* η -OH 及H -A * n -C * s - Pro -Leu -Gly -NH，制备过程中，采用3-(二乙氧基磷酰氧基）一1，2,3 -苯并三嗪一4 - 酮作为缩合剂；以叠氮基磷酸二苯酯为缩合剂，在DMF、DPPA、二氧六环、哌啶、TFA及DCM存在 的条件下，以中间体a和中间体b进行反应，控制反应温度一20~40°C，反应10~40小时，在 通入空气氧化反应完成后，经真空干燥除去反应体系中的溶剂，得到缩宫素； (4) 步骤(2)所得不同浓度下间苯三酚盐溶液与步骤三中所得缩宫素预混进入反应容 器中，加入水中充分溶解，所加水量为溶质的3-5倍，升温至100°C，溶解后加入活性炭回流 脱色，分别用浓度为0.5-0.8mol/L盐酸调节其PH值至1-3，后进行热过滤，滤液自然冷却析 晶，此条件下析出固体，过滤得粗品。 (5) 粗品进行再溶解，脱色，冷却，洗净，干燥等步骤后可得不同浓度间苯-缩宫素注射 液产品。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于:步骤（1)中不同浓度分布的间苯二酚 与反应溶剂二者之间加入量的比例可为1:3组；1:5组或1:6组，即lg:3ml ;lg:5ml或lg:6ml。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于:步骤（1)中溴代丁二酰亚胺溶液与反 应溶剂比例为1:0.8; 1:1或1:1.2。5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于:步骤（1)中间苯二酚与溴代丁二酰亚 胺溶液比例为1:1.5; 1:1.6或1:1.8。6. 根据权利要3-5所述的制备方法，其特征在于:根据所述步骤（1)中所得不同浓度的 原料，可得不同浓度的间苯三酚盐溶液，优选的，浓度为1 .〇2mol/L，l. lmol/L或1.15mol/L。
【文档编号】A61K9/08GK106075393SQ201610404804
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月11日
【发明人】张丛
【申请人】深圳市樊溪电子有限公司