制备取代的苯氧基苯基酮的方法

制备取代的苯氧基苯基酮的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备酮化合物(IA)的方法及其作为制备三唑杀真菌剂的中间体的用途。
【专利说明】制备取代的苯氧基苯基酮的方法
[0001 ]本发明涉及一种提供取代的苯氧基苯基酮的方法。
[0002] 此外，本发明涉及所述方法的中间体和由本发明方法得到的取代的苯氧基苯基酮 在制备三唑类中的用途。
[0003] 由本发明方法提供的取代的苯氧基苯基酮是合成具有农药活性，尤其是杀真菌活 性的三唑化合物的有价值中间体化合物。W0 2013/007767涉及杀真菌的取代的1-[4_苯氧 基_2_(卤代烷基)苯基]-2-(l，2,4-三唑-1-基）乙醇化合物，其可以经由相应的苯氧基苯基 酮中间体化合物合成。WO 2014/108286(EP 13150663.6;PCT/EP2013/077083)描述了一种 合成某些杀真菌活性三唑化合物的改进方法。
[0004] 由文献已知的方法有时不适合有效合成取代的苯氧基苯基酮，因为产率不够和/ 或反应条件和参数如溶剂和/或催化剂和/或反应物和成分相互的比例对于放大到工业相 关量不是最佳或者不合适。尤其因为所述取代的苯氧基苯基酮是合成具有有前景的杀真菌 活性的三唑化合物的有价值中间体，持续需要容易地使该类中间体和化合物可得的改进方 法。
[0005] 本发明的另一目的是要提供一种合成取代的苯氧基苯基酮(IA)的改进方法，后者 为制备杀真菌活性三唑化合物的有价值中间体。
[0006] 现已惊人地发现合成式（IA)的取代的苯氧基苯基酮化合物的高度有效合成方法 以及因此还有作为活性成分的三唑化合物的有效合成方法。本发明因此涉及一种制备酮化 合物(IA)的方法：
[0008] 包括下列步骤：
[0009] (i)使式(III)化合物：
[0011]与R'-Mg-Hal(IV)或 Mg 和妒(：（=0)(：1(￥)在0.005-0.065摩尔当量/1111〇1化合物 (III)的Cu(I)催化剂存在下反应，得到化合物II:
[0013] 以及
[0014] (i i)使步骤(i)中所定义的化合物(II)与式(VI)的苯酚衍生物反应：
[0016]若R"为氢，则在碱存在下反应，
[0017]其中各变量如下所定义：
[0018] X 为F 或 C1;
[0019] R1为d-C6烷基或C3_C 8环烷基;和
[0020] R4为 F 或 C1;
[0021] R'为d-C4烷基或C3-C6环烷基；
[0022] Hal为卤素；以及
[0023] R"为氢或碱金属阳离子。
[0024]在本发明的工艺步骤(i)中，使用其中X为F或C1的式(III)的取代的苯基化合物。 [0025]使式（III)的2-溴-5-氟/氯三氟甲苯与格利雅试剂R'-Mg-Hal(IV)或镁(Mg)和酰 氯伙（=0)(：1(￥)在0.005-0.065摩尔当量/1111〇1化合物(111)的〇1(1)催化剂存在下反应。
[0026] 根据优选实施方案，将格利雅试剂R'-Mg-Hal(IV)用于该方法中。格利雅试剂中的 R '为&-〇4烷基或C3-C6环烷基，尤其选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。具体 而言，格利雅试剂中的R'选自异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。在一个具体实施方案中，R' 为异丙基。在另一实施方案中，R'为仲丁基。Hal表示卤素，尤其是C1或Br。在相同反应中也 可以使用不止一种格利雅试剂，如其中Hal为Br的试剂（IV)与其中Hal为C1的的相应试剂 (具有相同R'）一起。根据一个实施方案，Hal为C1且格利雅试剂中的R'选自异丙基、叔丁基、 仲丁基和环丙基。根据另一实施方案，Hal为Br且格利雅试剂中的R'选自异丙基、叔丁基、仲 丁基和环丙基。在一个优选实施方案中，在本发明方法中格利雅试剂为(异丙基)-Mg-Cl或 (异丙基)-Mg-Br。在另一优选实施方案中，在本发明方法中格利雅试剂为(仲丁基)-Mg-Cl 或(仲丁基) -Mg-Br。
[0027] 优选格利雅试剂相对于1当量化合物（III)以1-2当量，尤其是1.1-1.8当量，更具 体为1.2-1.6当量的量使用。根据本发明，尤其1.3-1.5,更具体为1.2-1.4/摩尔化合物 (111)的量可能是有利的。格利雅试剂通常过量，优选轻微过量使用。
[0028] 另一实施方案涉及其中使用Mg，从而与化合物（III)形成格利雅试剂并与化合物 (V)反应的本发明方法。可能优选的是Mg以轻微少于化合物（III)的量使用。这里有关溶剂 的相同细节适用。
[0029]正如通常为熟练技术人员已知的那样，格利雅试剂的结构可以由所谓的Schlenck 方程描述。格利雅试剂在不同镁化合物之间经历溶剂依赖性平衡。本发明所用格利雅试剂 的Schlenck平衡可以示意说明如下：
[0031]此外已知溶剂分子，尤其是通常用于使用格利雅试剂反应的醚类如乙醚或THF可 以加成于格利雅试剂的镁中，从而形成醚合物。
[0032]取决于本发明方法中所用溶剂，溶剂分子可能加成于Mg试剂，由此在使用醚类的 情况下形成相应醚合物。
[0033] 对于格利雅试剂结构的通用信息，还参见Milton Orchin，Journal of Chemical Education，第66卷，第7期，1999，第586-588 页。
[0034]根据本发明方法的实施方案，将LiCl加入步骤（i)的反应混合物中。根据替换方 案，在使格利雅试剂(IV)与本发明方法的试剂接触之前，使其与LiCl 一起，从而形成加成产 物R'MgHal ? LiCl((IV) ? LiCl)。根据该替换方案，然后将（（IV) ? LiCl)用于步骤(i)中。将 LiCl与格利雅试剂一起使用在本领域通常是已知的，例如参见Angew. Chem. Int. Ed. 2004， 43，3333和Angew?Chem?Int?Ed?2006，45，159 〇
[0035] 格利雅试剂（IV)或其与LiCl((IV) ? LiCl)的加成产物可以市购或者可以根据熟 练技术人员众所周知的方法制备（参见Angew ? Chem ? Int ? Ed ? 2004，43，3333)。
[0036] 原料（III):
[0038]与合适格利雅试剂（IV)或合适格利雅试剂的混合物的反应可能得到下列具体化 合物，其中"Ar"表示由已经与本文所定义的格利雅试剂反应的化合物（III)得到的相应取 代的苯基单元，尤其是其中X为F或C1，即分别为"Arl"和"Ar2"。在反应过程中可能出现不同 的所述格利雅物质并且也可以平行形成多种：
[0040] 一些化合物如下文所示包括溶剂分子如THF(四氢呋喃）。对熟练技术人员显而易 见的是还可以存在其他溶剂分子，这取决于反应中所用溶剂。本发明还包括与溶剂分子的 这些加成产物。
[0041] 在(III)与格利雅试剂（IV)的反应过程中形成的格利雅物质通常可以描述为物质 "Ga" 和 "Gb" ：
[0043] 取决于所用格利雅试剂（IV)，Ga或Gb可能单独出现或者Ga和Gb可以同时形成。如 上所示，在反应过程中可以形成选自如下详述那些的其他格利雅物质并且不同物质可以相 互转化。
[0044] 备注1:具有两个键的"Arl"或"Ar2"或C1或Br表示三中心两电子键
[0050] *备注2:若Mg带有4个取代基，则它是四面体配位的。因此，取决于具体结构，可能 出现立体异构体(非对映体和/或对映体)（标有*)。这按如下示于具体实例上：
[0052]在本发明方法中出现的不同镁化合物，尤其是如上所示的种类，以及与溶剂分子 的可能加合物也为本发明的方面。
[0053] 在羰基氯护以=0)C1 (V)以及化合物（II)、（IA)、（IB)和（1C)中，妒位心-心烷基或 c3-c8环烷基，尤其选自CH3、CH( CH3) 2和环丙基。
[0054] 根据一个实施方案，R^Ci-Cs烷基，更具体为G-C4烷基，尤其选自〇13、(： 2115、11-C3H7、CH( CH3) 2、正丁基、异丁基和叔丁基，更具体选自CH3、C2H5、CH( CH3) 2和C( CH3) 3。根据另一 实施方案，R1为C3-C8环烷基，尤其是C 3-C6环烷基，如C3H5(环丙基）、C4H 7(环丁基）、环戊基或 环己基。另一实施方案涉及其中R1为C3H 5(环丙基)或C4H7(环丁基），更具体为环丙基的化合 物。
[0055] 羰基氯护以=0)(：1(￥)优选与式(III)的试剂相比以等摩尔量或过量使用。具体而 言，羰基氯相对于1当量化合物（III)以1-3当量，尤其是1.1-2.5当量，更具体为1.2-2当量 的量使用。根据本发明尤其是1.3-1.8当量，更具体为1.4-1.6当量/摩尔化合物（III)的量 可能是有利的。羰基氯通常过量使用，优选轻微过量使用。
[0056] 格利雅试剂以熟练技术人员常见的方式加入。具体而言，它可以作为在合适溶剂 如四氢呋喃(THF)、1，4-二烷、乙醚和2-甲基四氢呋喃中的溶液加入。
[0057] 适合本发明方法的步骤（i)的溶剂实例是非质子有机溶剂，如乙醚、四氢呋喃 (THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其混合物。通常将格利 雅试剂作为在THF、1，4-二烷、乙醚或2-甲基四氢呋喃（2-Me-THF)中，尤其是在THF或乙 醚中的溶液加入含有试剂（III)和溶剂，例如甲苯、MTBE、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、 菜和/或二异丙醚，尤其是甲苯、MTBE和/或邻二甲苯的反应容器或烧瓶中。
[0058]在步骤（i)中加入格利雅试剂时的反应温度优选保持为最高50°C，尤其是最高40 °(：，更优选最高35°(：。通常优选反应温度为20-45°(：，尤其是室温至45°(：，尤其是25-40°(：。在 另一实施方案中，温度为20-35 °C，具体为25-30 °C。
[0059]在反应步骤（i)的进一步过程中，温度优选保持为最高60 °C，尤其是最高50°C，更 优选最高45°C。通常优选反应温度为30-50°C，尤其是35-45 °C。在另一实施方案中，温度为 20-35 °C，具体为 25-30 °C。
[0060]适合本发明方法的Cu(I)催化剂是Cu(I)盐或Cu(I)氧化物，尤其是Cu(I)盐如Cu (I)C1或Cu(I)Br或任何其混合物。根据一个具体实施方案，使用Cu(I)Cl。根据本发明，Cu (I)催化剂以0.005-0.065摩尔当量/lmol化合物（III)的量存在。对本发明关键的是Cu(I) 催化剂如本发明所定义以〇. 005-0.065摩尔当量/lmol化合物（III)使用。惊人地发现更低 或更高量的Cu(I)催化剂由于显著更低产率而不利。此外，Cu(I)催化剂的量高导致相分离 的问题增加、Cu (I)催化剂的高成本和废水中不希望的有毒Cu (I)和/或Cu (II)的量高，这又 导致其除去的工艺成本更高。本发明避免了这些缺点且提供了一种适合工业放大的方法。 [0061 ]可能优选的是使用0.005-0.055摩尔当量/lmol化合物（III)。还可能优选的是使 用0.055-0.045摩尔当量/lmol化合物（III )，更具体0.005-0.04摩尔当量/lmol化合物 (III) <Xu(I)催化剂的量尤其为0.01-0.03摩尔当量/lmol化合物III，更具体为0.015-0.025摩尔当量，甚至更具体为0.015-0.02摩尔当量/lmol化合物III，具体为0.018-0.023 摩尔当量/lmo 1化合物（III)。根据一个实施方案，Cu(I)催化剂分几次加入反应混合物中， 例如以总量的一半分两次。
[0062] 反应的合适进程应使得格利雅试剂首先与式（III)化合物反应，然后将该反应混 合物加入羰基氯和一部分Cu(I)催化剂，尤其是Cu(I)催化剂总量的一半中。在约一半的格 利雅混合物已经加入羰基氯反应混合物中之后，加入剩余量的Cu(I)。根据另一实施方案， 将全部量的Cu(I)催化剂一次加入。
[0063] 借助本发明方法的步骤(i)，可以以惊人地高的产率制备式（II)化合物。优选产率 为至少60%，更优选70%，甚至更优选至少75%，甚至更优选至少80%。
[0064] 在步骤(i)之后可以通过本领域熟练技术人员以一般方式已知的程序进行反应混 合物的后处理。通常在反应完成之后加入水并用水洗涤有机相，然后从分离的有机相除去 溶剂。有利的是直接将如此得到的粗产物用于本发明方法的步骤(ii)中。然而，粗产物也可 以如熟练技术人员通常已知那样进一步后处理和/或提纯。若认为这合适，则将反应混合物 用合适的有机溶剂(例如芳族烃类如甲苯和二甲苯类)萃取并且合适的话通过重结晶和/或 层析提纯残余物。
[0065] 借助本发明方法可以以惊人地高的产率制备式（II)化合物。优选产率为至少 60%，更优选至少70%，甚至更优选至少75%，甚至更优选至少80%。
[0066] 根据本发明的一个实施方案，在步骤(i)中不向反应中加入A1C13。因此，该反应在 没有或至少基本没有A1C1 3存在下进行。尤其是存在至多痕量的A1C13，如至多0.0065mol % A1C13,例如由于其他试剂的杂质引起的痕量。已经惊人地发现与现有技术所教导的相反， 加入A1C1 3是不利的。已经发现根据本发明的该实施方案不加入A1C13导致更高产率。
[0067]根据本发明方法的步骤(ii)，使化合物(II)与式(VI)的酚在碱存在下反应：
[0069] 式(VI)中的R"为氢（（IV)为取代酚)或碱金属阳离子（(VI)为取代酚盐）。式(VI)以 及式（IA)、（IB)和（1C)中的R 4为F或C1，尤其是C1。
[0070] 如上所述，化合物（II)可以没有进一步提纯地由步骤（i)直接使用或者可以以提 纯形式使用。
[0071] 适合本发明方法的步骤（ii)的溶剂实例是非质子有机溶剂，例如二甲基甲酰胺 (DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基咪唑烷酮(DMI)、甲苯、邻二甲苯、二甲基乙酰胺(DMA) 及任何其混合物。具体而言，DMF、NMP、甲苯和DMA或任何混合物，更具体是DMF特别合适。
[0072] 可能优选的是用于步骤（ii)中的溶剂相对于1当量式(VI)的酚含有不超过3当量 DMF，尤其不超过2.8当量/I当量式(VI)的酸，更具体不超过2.6当量/I当量式(VI)的酸。可 能优选的是在本发明方法中使用不超过2.4当量，具体不超过2.2当量的DMF。
[0073]用于步骤（ii)中的碱优选为无机碱，根据一个实施方案选自Na0H，K0H，Na2C03和 K2C〇3，更具体选自Na2C〇3_(2C03。根据一个特定实施方案，使用Na 2C〇3。根据另一特定实施方 案，使用K2C03。
[0074]碱可以以固体形式或者作为溶液，例如作为水溶液使用。
[0075]用于步骤（ii)的试剂优选在环境温度下加入且随后提高反应温度，其中在已经加 入试剂之后的反应温度优选保持为最高150°C，尤其是最高140°C，更优选最高130°C。通常 优选使反应温度为20_135°C，尤其是50-135°C，更具体为100-130°C。
[0076] 在步骤（ii)之后可以通过本领域熟练技术人员以一般方式已知的程序进行反应 混合物的后处理。通常加入水并用合适的溶剂，例如甲苯或邻二甲苯萃取水相。需要的话， 在蒸发溶剂之后得到的粗产物可以直接用于其他步骤中。然而，粗产物也可以如熟练技术 人员通常已知那样进一步后处理和/或提纯。
[0077] 根据本发明的一个实施方案，在反应完成之后将大部分溶剂(例如DMF或甲苯)从 反应混合物中除去，优选在减压下除去。然后与水一起加入合适的有机溶剂，如甲苯或邻二 甲苯。根据本发明方法，可能有利的是进行水相的1-3次，优选2次萃取。
[0078] 借助本发明方法可以以惊人地高的产率制备式(IA)化合物。优选步骤(ii)的产率 为至少60%，更优选至少70%，甚至更优选至少75%，甚至更优选至少80%。
[0079] 借助本发明方法可以以惊人地高的产率制备式（IA)化合物。优选步骤(i)和（ii) 的产率为至少60%，更优选至少70%，甚至更优选至少75%，甚至更优选至少80%。
[0080] 本发明方法的起始化合物（III)可以如熟练技术人员已知的那样合成或者也可部 分市购。
[0081]通常而言，在化合物（IA)的合成中，尤其是在步骤(i)的过程中可能以不希望的量 出现的一种不希望的副产物是联苯基化合物(Y1): (Y1)其中X为F或Cl。
，
[0083] 根据本发明的反应条件，可以降低(Y1)的量。因此，根据本发明方法可以改善所需 化合物的产率。
[0084] 此外，本发明方法中的试剂可能含有化合物（III)的异构体杂质，其中Br连接于该 酚中的另一位置。因此，可能出现副产物(Y2)、(Y3)和/或(Y4):
[0086] 尤其可能的副产物(Y2)、（Y3)和(Y4)取决于变量R1和R4的含义描述于表Y中。其中 每一行对应于一种式(Y2)、(Y3)或(Y4)的化合物：
[0087] ^Y：
[0090] 根据本发明方法得到的酮（IA)可以用作合成式（IB)的环氧乙烷的试剂，后者是用 于合成对植物病原性真菌有效的式（1C)的三唑活性成分的有用中间体。尤其参见W0 2013/ 007767。在EP 13150663.6中描述了有利的工艺详情。还参见JACS 1965,87,第1353页及随 后各页，Heterocycles 8，1977，第397页及随后各页，Synth? Communications，15，1985，第 753页，J.Agric.Food Chem.2009,57,4854-4860以及DE 3733755。
[0091] 因此，根据本发明的另一实施方案，在步骤(ii)之后该方法进一步包括如下步骤：
[0092] (iii)使如步骤(ii)中所定义的式(IA)的酮反应而得到环氧乙烷(IB):
[0094]其中R1和R4如本文所述和优选所述，尤其就式(IA)、（II)和(III)而言。
[0095]在该工艺步骤中，为了由酮基得到环氧乙烷，优选使化合物（IA)与卤化三甲基(氧 化)锍（（〇13)35+(0)他1-)(￥11)或式(￥111)(01 3)33+0133〇4-的甲基硫酸三甲基锍反应。
[0096] 根据一个实施方案，在工艺步骤(i i i)中使酮（IA)与式VIII (CH3) 3S+CH3S〇4_的甲基 硫酸三甲基锍反应，优选在水溶液中在碱存在下反应。
[0097]制备环氧乙烷(IB)的步骤(iii)特别是按如下进行：
[0098] (iii)使式（IA)的氧代化合物与式VII的甲基硫酸三甲基锍在水溶液中在碱存在 下反应：
[0099] VIII (CH3)3S+CH3S〇4-
[0100] 其中变量R\R4如本文对化合物(IA)所给那样定义和优选所述。
[0101 ] 在使用式VIII的甲基硫酸三甲基锍的该工艺步骤（iii)中，优选相对于1当量化合 物（IA)使用1-4当量，尤其是1.2-3.5当量，更具体为1.5-3.3当量水。可能优选的是每摩尔 化合物（IA)使用大于1.5当量水，尤其是大于1.5当量至4当量水，更具体为大于1.5当量至 3.5当量水，甚至更具体的是大于1.5当量至2.5当量水。根据本发明，尤其是1.6-3.8,更具 体为1.7-3.3当量，更具体为1.8-2.8当量或1.9-2.5水/摩尔化合物(IA)的比例尤其可能是 有利的。
[0102] 试剂VIII优选以1.1-2.5,尤其是1.2-2,更具体为1.3-1.6当量VIII/1当量(摩尔） 化合物(IA)的量使用。
[0103] 式VIII的试剂通常可以由二甲硫醚和硫酸二甲酯制备。根据一个实施方案，试剂 VIII通过将硫酸二甲酯加入含有二甲硫醚的反应混合物中而就地制备。二甲硫醚通常过量 使用。
[0104] 优选将含有33-37重量％，优选34-36重量％，更具体为34-35.3重量％，还更具体 为34.3-35.9重量％三甲基锍阳离子的甲基硫酸三甲基锍水溶液用作试剂VIII。
[0105] 试剂VIII的溶液尤其含有33-37重量％，优选34-36重量％，更具体为34-35.3重 量％，还更具体为34.3-35.9重量％三甲基锍阳离子。因此，该试剂中甲基硫酸三甲基锍的 量一作为甲基锍阳离子和甲基硫酸根阴离子的总和测量一为约80-90重量％，优选约83-88 重量％，更具体约83-86重量％。量化例如可以借助定量NMR光谱法完成。
[0106] 试剂VIII的水溶液的粘度相对低。该溶液在室温下，尤其是在25°C下稳定并且可 以储存更长时间。该试剂溶液尤其不会在l〇_25°C的温度下在更长时间，如几周，例如至多 12周的储存过程中结晶出来。
[0107] 该试剂可以通过将硫酸二甲酯加入水和二甲硫醚中而制备。二甲硫醚通常过量使 用，一般以2-8当量，更优选4-6当量，更具体为4.5-5.5当量使用。
[0108] 在试剂VIII的水溶液的制备中，相对于硫酸二甲酯优选使用1.3-2.2当量，更优选 1.45-2.0当量水。
[0109] 优选在加入二甲硫醚时反应混合物的温度为室温，尤其是25-40°C。
[0110] 该含水试剂作为下层相分离并且可以直接进一步使用。
[0111] 试剂VIII的水溶液的使用已经证明对于放大的反应条件也非常有效，因为它稳定 且含有限定量的试剂，从而试剂VIII可以容易和准确地投料到反应混合物中。
[0112] 因此，优选的实施方案是将试剂VIII作为含有33-37重量％，优选34-36重量％，更 具体为34-35.3重量％，还更具体为34.3-35.9重量％三甲基锍阳离子的甲基硫酸三甲基锍 水溶液加入。
[0113] 用于步骤(i i i)中的碱优选选自K0H和NaOH。在优选实施方案中使用K0H，优选作为 固体颗粒或薄片。优选使用至少3当量碱，优选至少3.2当量，更具体至少3.4当量/I当量化 合物(IA)。可能优选的是碱的量为3-6当量，更具体为3-5当量/摩尔化合物(IA)。
[0114] 根据本发明方法的一个实施方案，二甲硫醚也在步骤(iii)中用作溶剂。根据另一 实施方案，使用额外的容积。尤其合适的是非质子性有机溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、氯 苯、二甲苯或甲苯。
[0115] 在步骤（iii)中的反应温度优选保持为最高50°C，尤其是最高45°C，更优选最高40 °C。通常还优选使反应温度为至少20°C，尤其至少为室温，尤其是至少25°C。在另一实施方 案中，温度为至少30°C。可能优选的是温度为至少35°C。
[0116] 式（IB)的环氧乙烷可以以高产率制备。优选产率为至少60%，更优选70%，甚至更 优选至少75%，甚至更优选至少80%。
[0117] 将反应物加入反应混合物中的顺序可变。在一个实施方案中，将首先碱加入化合 物(IA)和溶剂的溶液中，然后加入试剂VIII。根据另一实施方案，首先将试剂VIII加入化合 物(IA)的溶液中，然后加入碱。根据另一实施方案，将化合物（IA)的溶液和试剂VIII同时加 入碱中。在后一实施方案中，碱优选悬浮于足够的溶剂中并在试剂的加料过程中搅拌。
[0118] 例如，若原料中含有副产物，则反应中也可能出现得到环氧乙烷（IB)的该工艺步 骤的相应不希望的环氧乙烷副产物。因此，可能出现副产物(Z2)、（Z3)和/或(Z4):
[0120] 取决于变量R1和R4的含义，尤其可能的副产物(Z2)、（Z3)和(Z4)描述于表Z中。其中 每一行对应于一种式(Z2)、（ Z3)或(Z4)化合物：
[0121]
[0123] 环氧乙烷(IB)可以进一步反应成式（1C)的三唑：
[0125] 其中变量R1和R4如本文所定义和所优选定义，并且其中R1和R 4的具体组合如上表Y 中所给，以及
[0126] R2为氢、CrC6烷基、C2_C6链烯基、C2_C 6炔基、C3_C8环烷基、C3_C8环烷基-CrCs烷基、 苯基、苯基-Q-C4烷基、苯基-C2-C4链烯基或苯基-C2-C4炔基；
[0127] 其中R2的脂族结构部分未被进一步取代或者确实带有1、2、3个或至多最大可能数 目的独立地选自如下的相同或不同基团R 12a:
[0128] R12%卤素、0H、CN、硝基、&-C4烷氧基、C3_C 8环烷基、C3_C8卤代环烷基和&-C4卤代 烷氧基；
[0129] 其中R2的环烷基和/或苯基结构部分未被进一步取代或者确实带有1、2、3、4、5个 或至多最大数目的独立地选自如下的相同或不同基团R 12b:
[0130] 妒2|3为卤素、0H、CN、硝基、G-C4烷基、G-C4烷氧基A-C4-卤代烷基、C3_C 8环烷基、 C3-C8卤代环烷基和C1-C4卤代烷氧基。
[0131] 因此，根据本发明的另一实施方案，在步骤（iii)之后该方法进一步包括如下步 骤：
[0132] (iv)使如步骤（iii)中所定义的式（IB)的环氧乙烷与1H-1，2,4_三唑和碱反应，得 到式（1C)化合物，其中R 2为氢(化合物(IC-1)):
[0134] 以及为了得到化合物(1C)，其中R2不为氢(化合物IC-2);
[0135] (v)在碱性条件下用R2_LG衍生如步骤(iv)中所定义的式（IC-1)化合物，其中LG为 可亲核置换的离去基团;得到化合物(IC-2)。
[0136]因此，本发明的另一方面涉及一种制备式(1C)的三唑化合物的方法：
[0138] 包括下列步骤：
[0139] (i)如本文所述；
[0140] (ii)如本文所述；
[0141] (iii)使如步骤（ii)中所定义的式（IA)的酮尤其与卤化三甲基(氧化)锍（（CH3) 3S+ (0)Hal-)(VII)或式(VIII)(CH3)3S+CH 3S〇4-，的甲基硫酸三甲基锍反应，得到环氧乙烷（IB); 以及
[0142] (iv)使如步骤（iii)中所定义的环氧乙烷（IB)与1H-1，2,4-三唑在碱存在下反应 而得到化合物(1C)，其中R 2为氢(化合物IC-1);以及为了得到其中R2不为氢的化合物：
[0143] (v)在碱性条件下用R2_LG衍生如步骤(iv)中所定义的式（IC-1)化合物，其中LG为 可亲核置换的离去基团;得到化合物(IC-2)。
[0144] 根据一个实施方案，环氧乙烷(IB)通过使相应含氧代基团的化合物(IA)与卤化三 甲基(氧化)锍（（CH3)3S+ (0)Har)，优选碘化三甲基锍，优选在碱如氢氧化钠存在下反应而 制备(也参见JACS 1965 87第1353页）。
[0145] 根据一个实施方案，环氧乙烷(IB)通过使相应含氧代基团的化合物(IA)与如上详 述的式(VIII) (CH3) 3S+CH3S〇4_的甲基硫酸三甲基锍反应而制备。
[0146] LG表示可亲核置换的离去基团，如卤素、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧 基，优选氯、溴或碘，特别优选溴。
[0147] 根据一个实施方案，R2选自Q-C6烷基、C2_C 6链烯基、C2_C6炔基、C3_C8环烷基、C 3_C8 环烷基-&-C4烷基、苯基、苯基-&-C4烷基、苯基-C2-C4链烯基和苯基-C2-C4炔基，其中R2在每 种情况下未被取代或者被如本文所定义和所优选定义的R 121P/或R12b取代。
[0148] 根据另一实施方案，^为心-以烷基，尤其是(^-〇4烷基，如CH3、C 2H5、CH(CH3 )2、 CH2CH2CH3、CH 2CH2CH2CH3、CH2CH( CH3) 2。另一实施方案涉及如下化合物，其中R2为被1、2或3个 或至多最大可能数目的如本文所定义和所优选定义的相同或不同基团R 12a取代的Q-C6烷 基，尤其是(^-〇4烷基。根据其具体实施方案，fSCi-Cs卤代烷基，尤其是(^-〇4卤代烷基，更 具体为d-C 2卤代烷基。根据其另一具体实施方案，1?2为&-〇4烷氧基-&-C6烷基，尤其是&_〇4 烷氧基-Q-C4烷基，如CH 2OCH3或CH2CH2OCH3。根据其再一具体实施方案，R 2为羟基-Q-C6烷 基，尤其是羟基-&-C4烷基，如CH2CH20H〇
[0149] 根据再一实施方案，R2为c3-c8环烷基-Q-C6烷基，尤其是c 3-c6环烷基-&-C4烷基。 另一实施方案涉及如下化合物，其中R2为在烷基结构部分中被1、2或3个或至多最大可能数 目的相同或不同基团R12a取代和/或在环烷基结构部分中被1、2、3、4或5个或至多最大可能 数目的相同或不同基团R 12b取代的C3-C8环烷基-&-C6烷基，尤其是C3-C 6环烷基-&-C4烷基， 更具体为C3-C6环烷基- Cl-C2烷基。R12a和R12b在每种情况下如本文所定义和所优选定义。 [0150] 根据另一实施方案，R 2为C2-C6链烯基，尤其是C2-C4链烯基，如CH 2CH = CH2、CH2C (CH3)=CH2或CH2CH=CHCH3。另一实施方案涉及如下化合物，其中R 2为被1、2或3个或至多最 大可能数目的如本文所定义和所优选定义的相同或不同基团R12a取代的C2-C6链烯基，尤其 是(：2-〇4链烯基。根据其具体实施方案，r2Sc2-c6卤代链烯基，尤其是(： 2-〇4卤代链烯基，如 CH2C(C1)=CH2和CH2C(H)=CHC1。根据其另一具体实施方案，R 2为c3-c8环烷基-c2-c6链烯基 或C3-C8卤代环烷基-C2-C6链烯基，尤其是C3-C6环烷基-C2-C4链烯基或C3-C6卤代环烷基-C2-C4链烯基。
[0151 ] 根据再一实施方案，R2为c2-c6炔基，尤其是C2-C4炔基，如CH 2C=CH或CH2C=CCH3。另 一实施方案涉及如下化合物，其中R2为被1、2或3个或至多最大可能数目的如本文所定义和 所优选定义的相同或不同基团R12a取代的C2-C6炔基，尤其是(： 2-(：4炔基。根据其具体实施方 案，R2SC2-C 6卤代炔基，尤其是&-〇4卤代炔基。根据其另一具体实施方案，R2为c3-c 8环烷基-C2-C6炔基或C3-C8卤代环烷基-C2-C6炔基，尤其是C3-C6环烷基-C2-C4炔基或C3-C6卤代环烧 基-C2 _C4炔基。
[0152] 根据再一实施方案，R2为苯基-Q-C4烷基，尤其是苯基-Q-C2烷基，如苄基，其中烷 基结构部分在每种情况下未被取代或者带有1、2或3个如本文所定义和所优选定义的R 12a， 尤其选自卤素，尤其是F和Cl，&-C4烷氧基，尤其是0CH3,以及CN，以及其中苯基在每种情况 下未被取代或者带有1、2或3个如本文所定义和所优选定义的R 12b，尤其选自卤素，尤其是C1 和F，&-C4烷氧基，尤其是0CH3，&-C4烷基，尤其是CH 3或C2H5，以及CN。
[0153] 根据再一实施方案，R2为苯基-C2-C4链烯基，尤其是苯基-C2-C 3链烯基，如苯基乙烯 基，其中链烯基结构部分在每种情况下未被取代或者带有1、2或3个如本文所定义和所优选 定义的R 12a，尤其选自卤素，尤其是F和Cl，&-C4烷氧基，尤其是0CH3，以及CN，以及其中苯基 在每种情况下未被取代或者带有1、2或3个如本文所定义和所优选定义的R 12b，尤其选自卤 素，尤其是C1和F，&-C4烷氧基，尤其是0CH3，&-C4烷基，尤其是CH 3或C2H5，以及CN。
[0154] 根据再一实施方案，R2为苯基-C2-C4炔基，尤其是苯基-C2-C 3炔基，如苯基乙炔基， 其中炔基结构部分在每种情况下未被取代或者带有1、2或3个如本文所定义和所优选定义 的R 12a，尤其选自卤素，尤其是F和CIQ-Ca烷氧基，尤其是0CH3,以及CN，以及其中苯基在每 种情况下未被取代或者带有1、2或3个如本文所定义和所优选定义的R 12b，尤其选自卤素，尤 其是C1和F，&-C4烷氧基，尤其是0CH3，&-C4烷基，尤其是CH 3或C2H5，以及CN。
[0155] 根据再一实施方案，R2为C3_C8环烷基，尤其是C 3_C6环烷基，如C3H5(环丙基）、C4H7 (环丁基）、环戊基或环己基。另一实施方案涉及如下化合物，其中R 2为被1、2、3、4或5个或至 多最大可能数目的如本文所定义和所优选定义的相同或不同基团R12b取代的C 3-C8环烷基， 尤其是C3-C6环烷基，如C 3H5(环丙基)或C4H7(环丁基）。根据其具体实施方案，R 2为C3-C適代 环烷基，尤其是C3_C6卤代环烷基，如卤代环丙基，尤其是1-F-环丙基或1-C1-环丙基。根据其 另一具体实施方案，R 2为C3_C8环烷基_C3_C8环烷基，尤其是C3 _C6环烷基_C3_C6环烷基，其中 所述环烷基环烷基结构部分各自未被取代或者带有1、2或3个如本文所定义和所优选定义 的 R12b。
[0156] 根据再一实施方案，R2为苯基，其中苯基未被取代或者带有1、2、3、4或5个如本文 所定义和所优选定义的独立选择的R 12b，尤其选自卤素，尤其是C1和FAi-G烷氧基，尤其是 0CH3，&-C4烷基，尤其是CH 3或C2H5，以及CN。
[0157] 在本发明的另以实施方案中，R2选自&-C6烷基、C2_C6链烯基和&-〇5炔基，其中R 2在 每种情况下未被取代或者被如本文所定义和所优选定义的R121P/或R12b取代。在每种情况 下，取代基也可以具有如上所定义的相应取代基的优选含义。
[0158] 1?123根据本发明独立地选择卤素、0H、CN、硝基、Q-C4烷氧基、C 3_C8环烷基、C3_C8卤 代环烷基和d-C4卤代烷氧基。根据一个实施方案，R 12a独立地选自卤素、(^、^(^-(^烷氧 基、C3-C6环烷基、C 3-C6卤代环烷基和&-C2卤代烷氧基。具体而言，R12a独立地选自F、C1、0H、 CN、Ci -C2烷氧基、环丙基、1_F-环丙基、1-C1-环丙基和Ci -C2[if代烷氧基。
[0159] 1?12|3根据本发明独立地选择卤素、0H、CN、硝基、&-C4烷基、&-C4烷氧基卤代 烷基、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基和Q-C4卤代烷氧基。根据一个实施方案，1? 12|3独立地选 自卤素、CN、硝基、&-C2烷基、&-C2烷氧基、Q-C2-卤代烷基、c 3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基 和&-&卤代烷氧基。具体而言，R 12b独立地选自F、Cl、0H、CN、硝基、CH3、0CH3、环丙基、1-F-环 丙基、1-C1-环丙基和卤代甲氧基。
[0160] 例如，若原料中含有副产物，则在该反应中也可能出现相应的不希望三唑副产物：
[0161] 因此，可能出现副产物(T2)、（T3)和/或(T4):
[0163] 尤其可能的副产物(T2)、（T3)和(T4)取决于变量R1和R4的含义描述于表T中。其中 每一行对应于一种式(T2)、（ T3)或(T4)的化合物：
[0164] ^T：
[0166] 三唑反应的不希望副产物还有对称三唑
[0168]因此，可能出现(T2)、（T3)和/或(T4)的相应对称副产物，即分别为(Ts2)、（Ts3)和 (Ts4)：
[0170] 尤其可能的副产物(Ts2)、（Ts3)和(Ts4)取决于变量R1和R4的含义描述于表Ts中。 其中每一行对应于一种式(Ts2)、（Ts3)或(Ts4)的化合物：
[0171] 表Ts:
[0173] 在本发明的一个实施方案中，方法(iv)如下：
[0174] (iv)使如步骤（iii)中所定义的环氧乙烷（IB)与1H-1，2,4_三唑和无机碱反应而 得到化合物(1C)，其中R 2为氢(化合物IC-1)。
[0175] 用于步骤（iv)中的无机碱优选选自NaOH，K0H，Na2C03和K 2⑶3，更具体选自NaOH和 K0H。根据一个实施方案，使用NaOH。根据另一实施方案，使用K0H。
[0176]根据具体实施方案，作为碱使用1H-1，2,4_三唑的钠盐，其中所述钠盐使用三唑和 优选选自NaOH、NaH和醇钠的碱制备。还参见DE 3042302。
[0177]步骤（iv)中所用碱的量优选等于或小于1当量，尤其是小于1当量，更优选等于或 小于0.8当量，甚至更优选等于或小于0.6当量/I当量化合物（IB)。还优选碱的量等于或小 于0.4当量，尤其是等于或小于0.2当量，具体等于或小于0.1当量/I当量化合物（IB)。优选 使用至少0.1当量，更优选至少0.2当量，尤其是至少0.3当量，更具体为至少0.4当量碱/I当 量化合物（IB)。
[0178] 若相对于化合物（IB)使用小于1当量的碱，则可以实现更高产率的化合物（IC-1)。 在其具体实施方案中，将NaOH用作碱，优选以上面所给量，尤其是相对于式（IB)的环氧乙烷 以0.1-0.55当量的量。
[0179] 为了具有低反应时间，至少100°C，更优选至少110°C，尤其是至少120°C的温度是 有利的。还一实施方案是回流反应混合物。优选反应温度不高于150°C，尤其不高于140°C。 具体而言，使用120-140°C的反应温度。
[0180] 步骤（iv)中所用1H-1，2,4-三唑的量通常为至少1当量/摩尔环氧乙烷（IB)。根据 一个实施方案，1H-1，2,4-三唑相对于环氧乙烷(IB)过量使用。优选大于1-2当量，更优选大 于1-1.8当量，甚至更优选大于1-1.6当量。大多数情况下由于经济原因，可能优选使用相对 于环氧乙烷(IB)为至少1.1当量，具体为1.15当量，至1.5当量的三唑。
[0181] 步骤（iv)中所用溶剂优选选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。最 优选二甲基甲酰胺。
[0182] 根据一个优选实施方案，将由步骤（iv)得到的化合物（IC-1)由合适溶剂如甲苯， 脂族醇，乙腈，乙酸乙酯和/或环己烷，尤其是甲苯和/或脂族醇结晶。
[0183] 脂族醇尤其选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或任何其混合物。月旨 族醇尤其选自甲醇和乙醇。
[0184] 通常对于结晶步骤首先大部分蒸发溶剂，尤其是如上所述的二甲基甲酰胺，优选 在减压下蒸发。优选除去至少55%的溶剂，更优选至少60%的溶剂，更具体为至少70%的溶 剂。具体而言，可能优选的是除去至少80%，更具体为至少90%的溶剂如DMF。然后可以将溶 剂再循环以再次用于工艺步骤( iv)中，必要的话在事先已经进一步精馏之后。
[0185] 然后加入水和相应的合适溶剂，如醚类，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚 (MTBE)，二氯甲烷和/或甲苯，尤其是甲苯。乙酸乙酯也可能适合作为溶剂。然后优选通过直 接由浓缩的，例如甲苯-反应混合物结晶而得到产物（IC-1)。根据本发明还优选且合适的是 将溶剂改变为例如用于产物结晶的甲醇或乙醇(见上文）。
[0186] 根据一个实施方案，对于结晶步骤加入晶种。
[0187] 通过使用结晶步骤，尤其是当进行工艺步骤（iv)时，如上所述不希望的对称三唑 (ICs-1)的形成可以降低至等于或小于10%，更优选等于或小于8%，甚至更优选等于或小 于5%，甚至更优选等于或小于2%。
[0188] 优选分离的化合物（IC-1)与对称三唑（ICs-1)的比例为至少20:1，更优选至少30: 1，甚至更优选50:1，更具体为70:1。化合物（IC-1)与（ICs-1)的比例尤其为至少30:1。
[0189] 还可以进行进一步将环氧乙烷(IB)反应成终产物（1C)的其他方法。
[0190] 例如，化合物（IB)的环氧化物环可以通过与醇R20H优选在酸性条件下反应而裂 解，得到化合物IX:
[0192]然后使所得化合物IX与卤化剂或磺化剂如PBr3、PCl3、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或亚 硫酰氯反应而得到化合物X，其中LG'为可亲核置换的离去基团，如卤素、烷基磺酰基、烷基 磺酰氧基和芳基磺酰氧基，优选氯、溴或碘，特别优选溴或烷基磺酰基。然后使化合物X与 1H-1，2，4-三唑反应而得到本领域已知和/或如上所述的化合物IC:
[0194] 为了得到其中将醇基衍生成醚基而得到其中各变量如上所定义的式IC-2化合物 的式1C化合物，可以进行下列步骤：
[0195] (v)在碱性条件下用R2_LG衍生如步骤(iv)中所定义的式(IC-1)化合物，其
[0196] 中LG为可亲核置换的离去基团;得到化合物(IC-2)。
[0197] LG表示可亲核置换的离去基团，如卤素、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧 基，优选氯、溴或碘，特别优选溴。优选将碱如NaH用于步骤(i i i)中。
[0198] 合适的溶剂例如为醚类，尤其是环状醚类。可能的溶剂例如为四氢呋喃(THF)，2_ 甲基四氢呋喃（2-Me-THF)，乙醚，TBME(叔丁基甲基醚），CPME(环戊基甲基醚），DME(1，2-二 甲氧基乙烷)和1，4_二T恶烷。可能合适的其他溶剂例如为二异丙醚、二正丁醚和/或二甘醇 二甲醚。通常特别合适的是使用THF或2-甲基-THF。此外，还可能合适的是使用两种或更多 种不同溶剂的组合，例如上面所列溶剂的任何组合或所列醚类与脂族烃类如正己烷、庚烷 或芳族烃类如甲苯或二甲苯类的任何组合。
[0199] 熟练技术人员熟知步骤(v)中的反应并且可以类似于已知合成改变反应条件。 [0200]在一个实施方案中，式1C的三唑化合物通过如下步骤得到：
[0202] (iv-a)使如本文所定义的式（IB)的环氧乙烷与1H-1，2,4_三唑和无机碱反应，其 中使用小于1当量所述碱/I当量化合物(IB)，得到式(1C)化合物。
[0203]为了得到其中醇基被衍生(得到"0R2"，见上文）的式（IC-2)化合物，可以进行上述 衍生步骤。
[0204] 在本文所给变量的定义中，使用通常为所述取代基的代表的集合性术语。术语 "Cn_Cm"表示每种情况下在所述取代基或取代基结构部分中可能的碳原子数目。
[0205] 术语"卤素"是指氟、氯、溴和碘。
[0206] 术语"Q-C6烷基"是指具有1-6个碳原子的直链或支化饱和烃基，例如甲基、乙基、 丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1_二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2_二甲基丁基、1-乙基丙基、1，1_二甲基丁基、1，2_二甲基丁基、 己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1_二甲基丁基、1，2_二甲基丁 基、1，3_二甲基丁基、2,2_二甲基丁基、2,3_二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、l，l，2-二甲基丙基、l，2,2-二甲基丙基、l-乙基-1-甲基丙基和l-乙基-2-甲基丙 基。同样，术语"C 2_C4烷基"是指具有2-4个碳原子的直链或支化烷基，如乙基、丙基（正丙 基）、1_甲基乙基（异丙基）、丁基、1-甲基丙基（仲丁基）、2_甲基丙基(异丁基）、1，1_二甲基 乙基(叔丁基）。
[0207] 术语"C3_C8环烷基"是指具有3-8个碳环成员的单环饱和烃基，如环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
[0208] 本文对变量妒、1?2、1?44、1?'和矿所述的含义和优选含义适用于本文详述的任意工 艺步骤中的所有化合物和化合物前体以及副产物。
[0209] R4根据本发明独立地选自F和C1。具体而言，下列化合物IC. 1-IC. 7可以有利地使 用本发明方法制备：
[0210] 化合物IC.1 2-[4-(4-氯苯氧基)-2_三氟甲基苯基]-1-(1，2,4-三唑-1-基）丙-2-醇；
[0211] 化合物IC.2 1-[4-(4_氯苯氧基)-2_三氟甲基苯基]-1-环丙基-2-(l，2,4-三唑-1-基）乙醇；
[0212] 化合物IC.3 2-[4-(4_氯苯氧基)-2_三氟甲基苯基]-3-甲基-1-(1，2,4-三唑-1-基)丁_2_醇；
[0213] 化合物IC.4 2-[4-(4_氯苯氧基)-2_三氟甲基苯基]-1-(1，2,4-三唑-1-基）丁-2-醇；
[0214] 化合物IC.5 氯苯氧基)_2_三氟甲基苯基]-2-甲氧基丙基]-1，2,4_ 三唑；
[0215] 化合物IC.6 1-[2-[4-(4_氯苯氧基）-2_三氟甲基苯基]-2-环丙基-2-甲氧基乙 基]_1，2，4_三唑；
[0216] 化合物IC.7 氯苯氧基)_2_三氟甲基苯基]-2-甲氧基丁基]_1，2,4_ 三唑；
[0217] 化合物(1C)包含手性中心且它们通常以外消旋体形式得到。这些化合物的R-和S-对映体可以用熟练技术人员已知的方法，例如通过使用手性HPLC以纯净形式分离和离析。 此外，组分I可以以生物学活性可能不同的不同晶型存在。这些化合物可以以各种晶型存 在。它们同样由本发明提供。 实施例
[0218]下列实施例进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0219]实施例H:合成[4-(4_氯苯氧基)-2_三氟甲基苯基]环丙基甲酮
[0220] 步骤 1-la 和 1-lb:
[0221] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的500ml四颈烧瓶中加入94.0g 2_溴-5-氟三氟甲苯（纯度99%，0.38mol)和150g甲苯。加入异丙基氯化镁在THF中的溶液 (21，243 8,0.5111〇1)，保持温度为25-30°(：。在搅拌60分钟之后将该溶液加入15(^甲苯、61.0 8 环丙烷甲酰氯(〇.57mol)和l.lg氯化铜（I)(0.01mol)在装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝 器和滴液漏斗的1 〇〇〇ml四颈烧瓶中的混合物中，保持温度为38-42 °C。在投料一半格利雅溶 液之后加入另外l.lg氯化铜（I)。当格利雅加料完成时，将该混合物在40°C下搅拌2小时。加 入300g水，将该溶液搅拌10分钟并允许分离各相。有机相用250g水和60g 25%氨溶液的混 合物洗涤。在分离各相之后将有机相转移至旋转蒸发器中并在40 °C和10毫巴下除去溶剂， 留下深褐色产物。将这溶于220g DMF中并转移至装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴 液漏斗的1L四颈烧瓶中。在环境温度下加入68g碳酸钾（0.49mol)以及54g 4-氯苯酚 (0.42mo 1)和20g DMF的混合物，将该容器加热至130°C并在该温度下保持2小时。将该混合 物冷却至120°C并将压力缓慢减至100毫巴。继续在这些条件下蒸馏溶剂，直到不再形成冷 凝液。将该容器冷却至25°C，在搅拌下加入200ml甲苯，然后加入500g水。分离各相并将水相 用200ml甲苯萃取。将合并的有机相用200g氢氧化钠溶液(5%)洗涤并分离下层水相。将有 机相转移至旋转蒸发器中并在和10毫巴下除去溶剂40 °C，留下126.4g轻微褐色产物(纯度： 91.5%，0.34111〇1，理论产率的88.6%)。
[0222] 实施例1-2:合成[4_(4_氯苯氧基)_2_三氟甲基苯基]环丙基甲酮
[0223] 步骤l-2a合成环丙基-[4-氟-2-三氟甲基苯基]甲酮
[0224] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的500ml四颈烧瓶中加入94.0g 2_溴-5-氟三氟甲苯（纯度99%，0.38mol)和150g甲苯。加入异丙基氯化镁在THF中的溶液 (21，243 8,0.5111〇1)，保持温度为25-30°(：。在搅拌60分钟之后将该溶液加入15(^甲苯、61.0 8 环丙烷甲酰氯(〇.57mol)和l.lg氯化铜（I)(0.01mol)在装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝 器和滴液漏斗的1 〇〇〇ml四颈烧瓶中的混合物中，保持温度为38-42 °C。在投料一半格利雅溶 液之后加入另外l.lg氯化铜（I)。当格利雅加料完成时，将该混合物在40°C下搅拌2小时。加 入300g水，将该溶液搅拌10分钟并允许分离各相。有机相用250g水和60g 25%氨溶液的混 合物洗涤。在分离各相之后将有机相转移至旋转蒸发器中并在40 °C和10毫巴下除去溶剂， 留下89.9g深褐色产物(纯度:92.4%，0.36mol，理论产率的93.4% )。
[0225] 步骤l-2b :合成[4_( 4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]环丙基甲酮
[0226] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的4L四颈烧瓶中加入91g[4_ 氟-2-三氟甲基苯基]环丙基甲酮（纯度97%，0.38mol)、200g DMF和68g碳酸钾（0.49mol)。 在环境温度下加入54g 4-氯苯酚(0.42mol)和20g DMF的混合物，将该容器加热至130°C并 在该温度下保持2小时。将该容器冷却至25°C，在搅拌下加入400ml MTBE，然后加入750g水。 分离各相并将水相用300ml MTBE萃取。将合并的有机相用200ml氢氧化钠溶液(5% )洗涤并 分离下层水相。将有机相转移至旋转蒸发器中并在40 °C和10毫巴下除去溶剂，留下130.4g 轻微褐色产物(纯度:94.0 %，0.36mol，理论产率的94.6 % )。
[0227] 实施例2-1:合成1-[4-(4_氯苯氧基)_2_三氟甲基苯基]-2-甲基丙-1-酮
[0228] 步骤 2-la 和 2-lb:
[0229]向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的2L四颈烧瓶中加入270.0g 2_溴-5-氟三氟甲苯(纯度99%，l.lmol)和1000ml甲苯。加入异丙基氯化镁在THF中的溶液 (2M，700g，1.44mol)，保持温度为25-30°C。在搅拌30分钟之后将该溶液加入1000ml甲苯、 167.0g异丁酰氯（1.57mol)和3.5g氯化铜（I) (0.035mol)在装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷 凝器和滴液漏斗的4L四颈烧瓶中的混合物中，保持温度为38-42°C。在投料一半格利雅溶液 之后加入另外3.5g氯化铜(I)。当格利雅加料完成时，将该混合物在40°C下搅拌1小时。加入 500g水，将该溶液搅拌10分钟并允许分离各相。有机相用500g 10 %氨溶液洗涤。在分离各 相之后将有机相转移至旋转蒸发器中并在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下褐色产物。将这 溶于700g DMF中并转移至装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的4L四颈烧瓶 中。在环境温度下加入200g碳酸钾（1.45mol)以及160g 4-氯苯酸(0.42mol)和60g DMF的混 合物，将该容器加热至130 °C并在该温度下保持1.5小时。将该容器冷却至25°C，在搅拌下加 入1000ml MTBE，然后加入1000g水。分离各相并将水相用500ml MTBE萃取。将合并的有机相 用500g氢氧化钠溶液(5%)洗涤并分离下层水相。将有机相转移至旋转蒸发器中并在40°C 和10毫巴下除去溶剂，留下339.4g轻微褐色产物（纯度：87.3%，0.86mol，理论值的 78.8%)〇 _〇] 实施例2-2合成1-[4-(4_氯苯氧基)-2_三氟甲基苯基]-2-甲基丙-1-酮
[0231] 步骤2_2al:合成1_[4_氟-2-三氟甲基苯基]-2-甲基丙-1-酮
[0232] 向装有3级双桨叶搅拌器的lm3容器中加入100kg 2-溴-5-氟三氟甲苯(纯度99%， 407mol)和150kg甲苯。加入异丙基氯化镁在THF中的溶液（2M，272kg，530mol)，保持温度为 25-33°C。在搅拌60分钟之后将该溶液转移至lm 3-IBC中。向该容器中加入150kg甲苯、65kg 异丁酰氯(611mol)和1.2kg氯化铜（I)(12.2mol)并加入在IBC中的格利雅溶液，保持温度为 25-40°C。在投料一半格利雅溶液之后加入另外1.2kg氯化铜（I)。当格利雅加料完成时，将 该混合物在40 °C下搅拌90分钟。将该容器冷却至10 °C并加入200kg温度为5 °C的水，将该溶 液搅拌10分钟并允许各相分离1小时。将下层水相分离并将有机相用l〇〇kg水和50kg 25% 氨溶液的混合物洗涤。在分离各相之后将有机相转移至工业散货容器(IBC)中。运行相同的 3批，将所有4批的有机相合并并在10毫巴和40°C下蒸除溶剂和其他挥发分，留下393kg褐色 产物（纯度：86.7%，1455mol，理论值的89.3% )。步骤2-2a2:合成1-[4_氟-2-三氟甲基苯 基]-2-甲基丙-1-酮
[0233] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的1000ml四颈烧瓶中加入 200.0g 2-溴-5-氟三氟甲苯(纯度99%，0.81mol)和300g甲苯。加入异丙基氯化镁在THF中 的溶液(2M，544g，1.12mol)，保持温度为25-30°C。在搅拌60分钟之后将该溶液加入300g甲 苯、165.7g异丁酰氯（1.59mol)和0.243g氯化铜（I) (0.0025mol)在装有特氟隆桨叶搅拌器、 回流冷凝器和滴液漏斗的2000ml四颈烧瓶中的混合物中，保持温度为38-42°C。在投料一半 格利雅溶液之后加入另外〇. 243g氯化铜（I)。当格利雅加料完成时，将该混合物在40°C下搅 拌2小时。加入500g水，将该溶液搅拌10分钟并允许分离各相。有机相用500g 5%氨溶液洗 涤。在分离各相之后将有机相转移至旋转蒸发器中并在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下 194 ? 0g深褐色产物(纯度:86 ? 2%，0 ? 71mol，理论产率的87 ? 6% )。
[0234] 步骤2_2bl :合成1 _[4_(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基丙-1 -酮
[0235] 向装有3级双桨叶搅拌器的lm3容器中加入100kg碳酸钾（723.6mol)和128kg DMF。 在环境温度下加入工业级1-[4_氟-2-三氟甲基苯基]-2-甲基丙-1-酮（131kg，86.7%， 485mo 1)，然后加入 132kg 4-氯苯酚在DMF中的溶液(56 ? 7 %，581 ? 9mo 1，57 ? 16kg DMF)。将进 料管线用总共15kg DMF漂洗。将该容器的内容物加热至130 °C并在该温度下保持3.5小时。 将该容器冷却至25°C并施加10毫巴的真空。将温度缓慢升至100 °C以蒸除大部分DMF和其他 挥发分。当不再形成冷凝液时，将该容器用氮气吹扫并加入400kg甲苯，然后加入400kg水。 30分钟之后停止该搅拌器并在额外60分钟之后分离下层水相。将剩余的有机相用115kg氢 氧化钠溶液(5% )洗涤并分离下层水相。将有机相排入IBC中得到580kg含有27.8%所需产 物（161.2kg，470mo 1，理论产率的97 % )的溶液。
[0236] 步骤2-2b2:合成氯苯氧基)-2_三氟甲基苯基]-2-甲基丙-1-酮
[0237] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、迪安-斯塔克阱和滴液漏斗的100ml四颈烧瓶中加入5g 1-[4_氟-2-三氟甲基苯基]-2-甲基丙-1-酮(纯度84.7%，0.0181111〇1)、1(^邻二甲苯、3.498 4_氯苯酚(0.03mo 1)和1.52g氢氧化钾溶液(50%，0.03mo 1)，加热至回流（151°C)并保持5小 时。将该容器冷却至25°C，在搅拌下加入20ml邻二甲苯和20g水并用20 %盐酸酸化至pH 4。 分离各相并将水相用20ml邻二甲苯萃取两次。将合并的水相用200ml邻二甲苯萃取。将合并 的有机相转移至旋转蒸发器中并在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下7.5g轻微褐色产物(纯 度:78.5%，0.02111〇1，理论产率的95.0%)。
[0238] 实施例3-1:合成4_(4_氯苯氧基)_2_三氟甲基乙酰苯
[0239] 步骤 3-la 和 3-lb:
[0240]向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的500ml四颈烧瓶中加入94.0g 2_溴-5-氟三氟甲苯（纯度99%，0.38mol)和150g甲苯。加入异丙基氯化镁在THF中的溶液 (21，243 8,0.5111〇1)，保持温度为25-30°(：。在搅拌30分钟之后将该溶液加入15(^甲苯、46.0 8 乙酰氯(0.57mo 1)和1.1 g氯化铜（I) (0.0 lmo 1)在装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴 液漏斗的l〇〇〇ml四颈烧瓶中的混合物中，保持温度为38-42°C。在投料一半格利雅溶液之后 加入另外1. lg氯化铜（I)。当格利雅加料完成时，将该混合物在40°C下搅拌1小时。加入300g 水，将该溶液搅拌10分钟并允许分离各相。有机相用250g水和60g 25%氨溶液的混合物洗 涤。在分离各相之后将有机相转移至旋转蒸发器中并在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下褐 色产物。将这溶于220g DMF中并转移至装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的 2L四颈烧瓶中。在环境温度下加入68.0g碳酸钾(0.49mo 1)以及54.0g 4-氯苯酸(0.42mo 1) 和14 g DMF的混合物，将该容器加热至13 0 °C并在该温度下保持2小时。将该容器冷却至2 5 °C，在搅拌下加入750g水，然后加入400ml甲苯。分离各相。将有机相用200g氢氧化钠溶液 (5%)洗涤并分离下层水相。将有机相转移至旋转蒸发器中并在60°C和5毫巴下除去溶剂， 留下109.7g轻微褐色产物(纯度:83.8%，0.29mol，理论产率的76.3% )。
[0241] 实施例3-2:合成4_(4_氯苯氧基)_2_三氟甲基乙酰苯
[0242] 步骤3_2al:合成4-氟-2-三氟甲基乙酰苯
[0243] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的1L四颈烧瓶中加入96.0g 2-溴-5-氟三氟甲苯（纯度95 %，0.38mo 1)和150g MTBE。加入异丙基氯化镁在THF中的溶液 (2皿，2438,0.5111〇1)，保持温度为25-30°(：。在搅拌30分钟之后将该溶液加入15(^10'8￡、 45.(^乙酰氯(0.56111 〇1)和1.4氯化铜（1)(0.01111〇1)在装有3级双桨叶搅拌器、回流冷凝器 和滴液漏斗的2L双壁玻璃反应器中的混合物中，保持温度为38-42 °C。在投料一半格利雅溶 液之后加入另外l.lg氯化铜（I)。当格利雅加料完成时，将该混合物在40°C下搅拌1小时。加 入200g水，将该溶液搅拌10分钟并允许分离各相。将有机相用250g水和50g 25%氨溶液的 混合物洗涤。在分离各相之后将有机相转移至旋转蒸发器中并在40°C和10毫巴下除去溶 剂，留下78.5g深褐色油(纯度:95.0%，0.36111〇1，理论产率的96.4%)。
[0244] 步骤3_2a2:合成4-氯-2-三氟甲基乙酰苯
[0245] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的500ml四颈烧瓶中加入94.0g 2_溴-5-氯三氟甲苯（纯度96%，0.35mol)和150g甲苯。加入异丙基氯化镁在THF中的溶液 (21，243 8,0.5111〇1)，保持温度为25-30°(：。在搅拌60分钟之后将该溶液加入15(^甲苯、61.0 8 乙酰氯(0.57mol)和0.5g氯化铜（I) (0.005mol)在装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴 液漏斗的1L四颈烧瓶中的混合物中，保持温度为38-42°C。在投料一半格利雅溶液之后加入 另外0.5g氯化铜（I)。当格利雅加料完成时，将该混合物在40°C下搅拌2.5小时。加入300g 水，将该溶液搅拌10分钟并允许分离各相。有机相用250g水和60g 25%氨溶液的混合物洗 涤。在分离各相之后将有机相转移至旋转蒸发器中并在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下 94.0g深褐色产物(纯度:79.3 %，0.30mol，理论产率的86.2 % )。
[0246] 步骤3_2a3:合成4-氟-2-三氟甲基乙酰苯
[0247] 向装有3级双桨叶搅拌器的2.5m3容器中加入250kg 2-溴-5-氟三氟甲苯（纯度 99%，1019mol)和375kg甲苯。加入异丙基氯化镁在THF中的溶液（2厘，6811^，1397111〇1)，保持 温度为25-33°C。在搅拌45分钟之后将该溶液转移至lm 3-IBC中。向该容器中加入375kg甲 苯、120kg乙酰氯（1498mol)和3.0kg氯化铜（I) (30.3mol)并加入在IBC中的格利雅溶液，保 持温度为25-40°C。在投料一半格利雅溶液之后加入另外3.0kg氯化铜(I)。当格利雅加料完 成时，将该混合物在40 °C下搅拌90分钟。将该容器冷却至10 °C并加入500kg预冷至10 °C的 水，将该溶液搅拌10分钟并允许各相分离1小时。将下层水相分离并将有机相用250kg水和 25kg 25%氨溶液的混合物洗涤。在分离各相之后将有机相转移至IBC并给出1677kg含有 10.4 %所需产物(846mo 1，理论产率的82.8 % )的轻微褐色溶液。
[0248] 步骤3_2a4:合成4-氟-2-三氟甲基乙酰苯
[0249] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的500ml四颈烧瓶中加入94.0g 2_溴-5-氟三氟甲苯（纯度99%，0.38mol)和150g甲苯。加入异丙基氯化镁在THF中的溶液 (21，243 8,0.5111〇1)，保持温度为25-30°(：。在搅拌30分钟之后将该溶液加入15(^甲苯、46.0 8 乙酰氯(0.57mol)和0.76g氯化铜（I) (0.0077mol)在装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和 滴液漏斗的1 〇〇〇ml四颈烧瓶中的混合物中，保持温度为38-42°C。加入300g水，将该混合物 搅拌10分钟并允许分离各相。将有机相用300g水洗涤。在分离各相之后将有机相转移至旋 转蒸发器中并在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下81.4g褐色油(纯度:81.6%，0.32!11 〇1，理论 产率的84.1 % )。冷凝液含有3.9g产物(额外的5.0 %产率）。
[0250] 步骤3_2a5:合成4-氟-2-三氟甲基乙酰苯
[0251] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的1L四颈烧瓶中加入94.0g 2-溴-5-氟三氟甲苯(纯度99%，0.38mol)和150g甲苯。加入异丙基氯化镁在THF中的溶液(2M， 2438,0.5111〇1)，保持温度为25-30°(：。在搅拌30分钟之后将该溶液加入15(^甲苯、6.(^乙酰 氯(0.076mol)和0.76g氯化铜（I) (0.0077mol)在装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴 液漏斗的l〇〇〇ml四颈烧瓶中的混合物中，保持温度为38-42°C。与该投料平行地加入40g乙 酰氯(0.5lmol)。当加料完全时将该混合物在40°C下搅拌1小时。加入300g水，将该溶液搅拌 10分钟并允许分离各相。有机相用300g水洗涤。在分离各相之后将有机相转移至旋转蒸发 器中并在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下81.8g褐色油（纯度:80.5%，0.32111 〇1，理论产率的 83.4 % )。冷凝液含有3.3g产物(4.2 %产率）。
[0252] 步骤3_2b 1:合成4- (4-氯苯氧基)-2-三氟甲基乙酰苯
[0253] 向装有3级双桨叶搅拌器的2.5m3容器中加入250kg碳酸钾（1809mol)和460kg DMF。在环境温度下加入工业级4-氟-2-三氟甲基乙酰苯(260kg，77.7%，979m 〇l)，然后加入 3101^4-氯苯酚在01^中的溶液（57%，1375111〇1，133.31^01^)。将进料管线用总共251^ DMF漂洗。将该容器的内容物加热至130 °C并在该温度下保持3.5小时。将该容器冷却至25 °C 并施加10毫巴的真空。将温度缓慢升至100 °C以蒸除大部分DMF和其他挥发分。当不再形成 冷凝液时，将该容器用氮气吹扫并加入1000kg甲苯，然后加入1000kg水。30分钟之后停止该 搅拌器并在额外60分钟之后分离下层水相。将剩余的有机相用350kg氢氧化钠溶液(5%)洗 涤并分离下层水相。将有机相排入IBC中得到1381kg含有22.0 %所需产物（304.2kg， 967mol，理论产率的98.7% )的溶液。
[0254] 步骤3_2b2:合成4_( 4-氯苯氧基)-2-三氟甲基乙酰苯
[0255] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、迪安-斯塔克阱和滴液漏斗的500ml四颈烧瓶中加入 10(^4-氟-2-三氟甲基乙酰苯（纯度78%，0.38111〇1)、10(^邻二甲苯、548 4-氯苯酚 (0 ? 42mol)和78 ? 5g碳酸钾(0 ? 57mol)。将该容器加热至回流并保持5小时，除去4 ? 8g水。将该 容器冷却至25°C，在搅拌下加入250ml邻二甲苯和320g水。分离各相并将水相用100ml邻二 甲苯萃取。将合并的有机相用l〇〇g氢氧化钠溶液（10%)洗涤并分离下层水相。将有机相转 移至旋转蒸发器中并在40 °C和10毫巴下除去溶剂，留下137.2g轻微褐色产物（纯度： 82.6%，0.36111〇1，理论产率的95.2%)。
[0256] 步骤3_2b3:合成4_( 4-氯苯氧基)-2-三氟甲基乙酰苯
[0257] 向装有机械搅拌器的100ml加压容器(Premex)中加入20g 4-氟-2-三氟甲基乙酰 苯(纯度78%，0 ? 08mol)、20g甲苯、13 ? 6g 4-氯苯酸(0 ? llmol)和6? 4g氢氧化钾(0 ? llmol)。 将该容器密封，加热至153 °C并保持5小时。在冷却和减压之后将反应混合物转移至含有20g 甲苯和40g水的分液漏斗中并用20%盐酸酸化至pH 4。分离水相，将有机相转移至旋转蒸发 器中并在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下28.5g轻微褐色产物(纯度:73.3%，0.07111 〇1，理论 产率的87.7%)。
[0258] 步骤3_2b4:合成4_(4_氯苯氧基)_2_三氟甲基乙酰苯
[0259] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的100ml四颈烧瓶中加入5.7g 4-氯-2-三氟甲基乙酰苯（纯度81.0%，20.7111111〇1)、1(^^甲基吡咯烷酮、3.28 4-氯苯酚 (24.9mmol)和3.3g碳酸钠(31.1mmol)，加热至180°C并保持17小时。将该容器冷却至25°C并 在旋转蒸发器上于60 °C /8毫巴下除去溶剂。在搅拌下加入50ml甲苯和40g水，分离各相并将 有机相用l〇g水洗涤。合并的水相用l〇ml甲苯萃取。将合并的有机相转移至旋转蒸发器中并 在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下8. lg轻微褐色产物(纯度:66.7%，17.2mmol，理论产率的 82.8%)〇
[0260] 步骤3-2b5:合成4-( 4-氯苯氧基)-2-三氟甲基乙酰苯
[0261] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的500ml四颈烧瓶中加入9.0g 4-氯-2-三氟甲基乙酰苯（纯度78.8%，31.9111111〇1)、158二甲基咪唑烷酮、5.38 4-氯苯酚 (41.2mmol)和7.4g碳酸钾(53.5mmol)，加热至170°C并保持6小时。将该容器冷却至25°C并 在搅拌下加入40ml甲苯和35g水，分离各相并将有机相用20g 5%氢氧化钠溶液洗涤。分离 各相，将有机相转移至旋转蒸发器中并在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下16.0g褐色产物 (纯度:50.2%，25.5mmol，理论产率的 80.1%)。
[0262] 步骤3_2b6:合成4_(4_氯苯氧基)_2_三氟甲基乙酰苯
[0263] 向装有磁力搅拌棒的20ml微波管中加入6.0g 4-氟-2-三氟甲基乙酰苯（纯度 78.0 %，22.7mmo 1)和4.8g 4-氯苯酚钠(31.8mmo 1)，在微波炉中加热至160°C并保持3小时。 将该容器冷却至25 °C并用30ml甲苯和20g 10 %盐酸漂洗进分液漏斗中。分离各相，将水相 用6ml甲苯萃取，将合并的有机相转移至旋转蒸发器中并在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下 8 ? 7g褐色产物(纯度:75 ? 52%，20 ? 9mmol，理论产率的91 ? 9% )。
[0264] 步骤3_2b7:合成4_(4_氯苯氧基)_2_三氟甲基乙酰苯
[0265] 向装有磁力搅拌棒的20ml微波管中加入6.0g 4-氟-2-三氟甲基乙酰苯（纯度 78.0 %，22.7mmol)，6g甲苯和5.3g 4-氯苯酚钾(31.8mmo 1)，在微波炉中加热至160°C并保 持3小时。将该容器冷却至25°C并用20g甲苯和20g 10%盐酸漂洗进分液漏斗中。分离各相， 将水相用5ml甲苯萃取，将合并的有机相转移至旋转蒸发器中并在40°C和10毫巴下除去溶 剂，留下9.3g褐色产物(纯度:74.0%，21.9111111〇1，理论产率的96.3%)。
[0266] 实施例4使用Mg制备2-酰基-5-卤代三氟甲苯
[0268] 实施例4a: 4-氟-2-三氟甲基苯乙酮
[0269] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的500ml四颈烧瓶中加入1.10g 金属镁肩（45mmol)和50g THF。加入lg 2M异丙基氯化镁溶液以活化。在60分钟内加入10g 2-溴-5-氟三氟甲苯(纯度99%，41mmol)，温度升至52°C。在搅拌60分钟之后将该格利雅溶 液淫出剩余金属，转移至滴液漏斗中并在60分钟内加入50g甲苯、4.8g乙酰氯(61mmol)和 0.08g氯化铜（I) (0.8mmol)在装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的500ml四颈 烧瓶中的混合物中，保持温度为38-42°C。当格利雅加料完成时，将该混合物在40°C下搅拌1 小时。加入50g水，将该溶液搅拌10分钟并允许分离各相。将有机相用25g水洗涤。在分离各 相之后将有机相转移至旋转蒸发器中并在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下9.2g深褐色产物 (纯度:59.5%，27臟〇1，理论产率的65%)。
[0270] 实施例4b: 4-氟-2-三氟甲基乙酰苯
[0271] 向装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的500ml四颈烧瓶中加入0.90g 金属镁肩（37mmol)和40g THF。加入lg 2M异丙基氯化镁溶液以活化。在60分钟内加入10g 2_溴-5-氟三氟甲苯(纯度99%，41mmol)，温度升至50°C。在搅拌60分钟之后所有镁消失，将 该格利雅溶液转移至滴液漏斗中并在60分钟内加入40g甲苯、4.0g乙酰氯(51mmol)和0.08g 氯化铜（I) (〇 .8mmol)在装有特氟隆桨叶搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的500ml四颈烧瓶 中的混合物中，保持温度为38-42°C。当格利雅加料完成时，将该混合物在40°C下搅拌1小 时。加入30g水，将该溶液搅拌10分钟并允许分离各相。将有机相用25g水洗涤。在分离各相 之后将有机相转移至旋转蒸发器中并在40°C和10毫巴下除去溶剂，留下9.2g深褐色产物 (纯度:60.9%，27mmol，基于Mg的理论产率的74%)。
【主权项】
1. 一种制备酮化合物(ΙΑ)的方法： 包括下列步骤：(i)使式(III)化合物：与R'-Mg-Hal(IV)或 Mg和妒(：（=0)(：1(￥)在0.005-0.065摩尔当量/1111〇1化合物（111)的 Cu(I)催化剂存在下反应，得到化合物II:以及 (i i)使步骤(i)中所定义的化合物(Π )与式(VI)的苯酚衍生物反应：若R"为氢，则在碱存在下反应， 其中各变量如下所定义： X为F或C1; 妒为&-〇5烷基或C3-C8环烷基;和 R4为F或C1; R'为&-〇4烷基或C3-C6环烷基； Hal为卤素；以及 R"为氢或碱金属阳离子。2. 根据权利要求的方法，其中所述Cu(I)催化剂为Cu(I )C1。3. 根据权利要求1或2的方法，其中R'为异丙基。4. 根据权利要求1-3中任一项的方法，其中Hal为Br或C1，尤其是Br。5. 根据权利要求1-4中任一项的方法，其中X为F。6. 根据权利要求1-5中任一项的方法，其中R1选自CH3、CH( CH3) 2和环丙基。7. 根据权利要求1-6中任一项的方法，其中R4为Cl。8. 根据权利要求1-7中任一项的方法，其中在工艺步骤(i)的过程中形成格利雅化合物 Ga和/或Gb:其中X为F或Cl。9. 根据权利要求1的中间体化合物(III)，其中X为F或Cl且R1为CH(CH3)2或环丙基。10. 根据权利要求1的中间体化合物(III)，其中X为C1且R1为CH3。11. 根据权利要求1的中间体化合物(III)，其中X为F或C1且R1为CH(CH3)2或环丙基。12. 如权利要求8所定义的格利雅化合物(Ga)，其中X为F或C1。13. 如权利要求8所定义的格利雅化合物(Gb)，其中X为C1。14. 一种制备式(1C)的三唑化合物的方法：其中R1和R4如权利要求1-7中任一项所定义，以及 R2为氢、&-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C 6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基? 6烷基、苯基、 苯基-d-C4烷基、苯基-C2-C4链烯基或苯基-C2-C4炔基； 其中R2的脂族结构部分未被进一步取代或者确实带有1、2、3个或至多最大可能数目的 独立地选自如下的相同或不同基团R12a: 尺123为卤素、OH、CN、硝基、Ci-C4烷氧基、C3-C8环烷基、C 3-C8卤代环烷基和Ci-C4卤代烷氧 基； 其中R2的环烷基和/或苯基结构部分未被进一步取代或者确实带有1、2、3、4、5个或至多 最大数目的独立地选自如下的相同或不同基团R12b: 尺12|3为卤素、OH、CN、硝基、&-C4烷基、&-C4烷氧基、&-C4-卤代烷基、C 3-C8环烷基、C3-C8卤 代环烷基和Ci-C4卤代烷氧基； 包括下列步骤： (1)根据权利要求1; (ii) 根据权利要求1; (iii) 使如步骤(ii)中所定义的式(IA)的酮反应成环氧乙烷(IB):(iv) 使如步骤（iii)中所定义的环氧乙烷（IB)与1H-1，2,4-三唑在碱存在下反应而得 到化合物(1C)，其中R2为氢(化合物IC-1);以及为了得到其中R 2不为氢的化合物： (v) 在碱性条件下用R2-LG衍生如步骤(iv)中所定义的式（IC-1)化合物，其中LG为可亲 核置换的离去基团;得到化合物(IC-2)。15. 根据权利要求14的方法，其中反应成环氧乙烷（IB)用其中Hal为卤素的卤化三甲基 (氧化)锍（（〇13) 35+(0)他1-)(￥11)或式(￥111)(013)33 +0133〇4-的甲基硫酸三甲基锍进行。
【文档编号】C07C49/80GK105829274SQ201480069344
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2014年12月8日
【发明人】U·J·福格尔巴赫, J·格布哈特, M·雷克, R·格策, S·福尔斯特
【申请人】巴斯夫农业公司