专利名称：厄贝沙坦的合成中间体及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和有机化学领域，更具体而言，本发明涉及厄贝沙坦的合成中间体及其制备方法和用途。
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病。我国1991年对15岁以上94万人群抽样普查，高血压标化患病率为11.29％，与1979-1980年相比，10年间患病率增加了25％。高血压不仅直接危害人类健康，还大大加速动脉粥样硬化的过程，血压升高是中国人群脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾脏疾病的主要危险因素。因此，对高血压的防治尤为重要。
厄贝沙坦(INNIRBESARTAN)是已知的血管紧张素II的受体拮抗剂。血管紧张素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的重要参与者，对血压有很强的调节作用，它是一种良好的抗高血压药物，具有很大的开发价值，开发本品不仅可以为广大高血压患者造福，为医生提供得力的武器，而且也可以创造巨大的经济效益。
厄贝沙坦其结构如下式所示 其化学名为2-丁基-3-(2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)甲基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮。以往公开的合成工艺有很多，但从起始原料与关键的反应步骤考查大致可以归为两条制备路线。一是以2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮为起始原料，与5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑进行氮烷基化反应，最后脱保护得到本品或者与2’-氰基-4-溴甲基联苯进行氮烷基化反应，最后再用四丁基锡迭氮物反应形成四氮唑。如WO2004007482，WO2005051943，CN1668612，EP1060165。反应式如下
二是以1-氨基环戊酸甲酯或1-氨基环戊酰胺为起始原料，与2’-(1H-四唑-5-基)-联苯苄胺或5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应，最后利用原戊酸三甲酯或戊酰氯闭环得到本品。如WO2004072064，EP475898.反应式如下 当然也有用偶联的方法得到本品，如WO2004065383。反应式如下 本发明与文献报道的技术相比，原料易得，反应步骤短，操作方便。本发明的关环方法极为巧妙，而且收率高，成本相对较低。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种高效简便合成厄贝沙坦的方法。
本发明的目的在于提供一种新颖的中间体化合物(6)。
本发明还提供了化合物(6)的制备方法。
进而，本发明还提供了中间体化合物(3)。
本发明还提供了化合物(6)在用于制备厄贝沙坦化合物中的用途。
本发明以戊酰胺及5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑为原料通过经三步反应，高选择性的合成厄贝沙坦。
本发明主要反应步骤如下1)合成N-((2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5基)联苯-4-基)-甲基)戊酰胺(3)在0～100℃时，在有机溶剂中，以戊酰胺及5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑为原料，其摩尔比为1～10∶1，优选为5∶1，反应时间为1～40小时，优选为6小时，在碱及相转移催化剂作用下反应。上述的碱可以为NaOH，KOH，LiOH，Na2CO3，K2CO3等无机碱，也可以是三乙胺，三丁胺，吡啶等有机碱。相转移催化剂可以是十六烷基三甲基溴化胺，四丁基碘化胺，三乙基苄基氯化铵等。
2)合成N-(1-氰基环戊基)-N’-((2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5基)联苯-4-基)-甲基)戊脒(6)在-10～40℃时，有机溶剂中，以N-((2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5基)联苯-4-基)-甲基)戊酰胺为原料，加入有机碱，可以是三乙胺，三丁胺，吡啶等，其摩尔比为，1∶1～10，推荐为1∶5。将三聚光气的有机溶液缓慢滴加到体系中，与原料的摩尔比为1∶1～5，推荐为1∶2.5，反应1～20小时。抽干有机溶剂并除掉过量光气。重新加入有机溶剂及有机碱，有机碱与原料的摩尔比为1～2∶1，接着缓慢滴加1-氨基环戊腈，与原料的摩尔比为1～4∶1，推荐为2∶1，反应1～20小时。
3)合成厄贝沙坦(7)在-10～20℃时，在醇溶剂中，以N-(1-氰基环戊基)-N-((2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5基)联苯-4-基)-甲基)戊脒为原料，通HCl气体至饱和。在0～20℃保温4~8小时，之后加碱中和，调PH值至碱性，推荐为PH＝8～9，继续反应2～10小时。加浓盐酸调PH值至强酸性，推荐为PH＝1～2，反应0.5-3小时。上述的醇为甲醇，乙醇，正丁醇，异丙醇等。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例一制备N-((2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5基)联苯-4-基)-甲基)戊酰胺(3) 在10L反应瓶中，将戊酰胺(243g)，5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(268g)，NaOH(57.6g)，十六烷基三甲基溴化胺(5g)及甲苯8L混合，机械搅拌，此时内部温度25℃，加热反应体系至内温在65-70℃之间，并保持该温度反应28h。将反应液倒入2L水中，并不断搅拌。静置，分出甲苯层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水MgSO4干燥，浓缩后经结晶纯化得产物(235g，产率为85％)，纯度为)98％(HPLC).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.35-1.41(m，2H，CH2)，1.62-1.69(m，2H，CH2)，2.16(t，J＝7.6Hz，2H，CH2)，4.37(d，J＝5.6Hz，2H，NCH2)，5.54(s，br，H，NH)，6.94-6.96(m，6H，ArH)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)7.14(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.30-7.34(m，6H，ArH)，7.37-7.44(m，4H，ArH)，7.51-7.57(m，2H，ArH)，8.01(dd，J＝7.2Hz，J＝1.6Hz，1H，ArH)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ13.8，22.5，27.8，36.5，43.4，82.9，126.3，127.5，127.7，128.3，129.6，130.0，130.2，130.3，130.6，136.8，140.6，141.3，141.8，164.0，172.8；Ms(+C，ESI)M＝577，Found(595，M+H2O)；UV(甲醇)342nm，206nm；IR(film，cm-1)3308，3061，2957，2929，2866，1648，1544，1447，1266，1191，1030，754，700。
实施例二制备N-(1-氰基环戊基)-N’-((2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5基)联苯-4-基)-甲基)戊脒(6) 将N-((2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5基)联苯-4-基)-甲基)戊酰胺(120g)溶于甲苯1.2L，用冰水浴冷至0℃，加入吡啶(80mL，4eq)。在0℃下缓慢滴加光气的甲苯溶液(52g，300mL)。加完后，自然升温至室温，并继续搅拌8小时。在低温下抽掉甲苯及过量光气，并用甲苯带光气一次。重新用甲苯(600mL)溶解，加入吡啶(34mL，2eq)，接着加入1-氨基环戊腈(45g，2eq)，加完后搅拌过夜。将上述反应液抽滤，所得固体加水在室温下搅拌10分钟，抽滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤一次，在45-50℃真空干燥，得产物(125g，产率为90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.22-1.28(m，2H，CH2)，1.49-1.57(m，2H，CH2)，1.88-1.91(m，6H，3CH2)，2.01-2.05(m，2H，CH2)，2.21(t，J＝7.6Hz，2H，CH2)，4.71(s，2H，NCH2)，6.92-6.96(m，8H，ArH)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)7.24-7.28(m，6H，ArH)，7.32-7.37(m，4H，ArH)，7.44-7.50(m，2H，ArH)，7.88-7.91(m，1H，ArH)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ13.8，22.4，25.9，28.3，28.4，40.4，43.8，77.6，82.9，125.8，126.3，127.5，127.7，127.9，128.2，129.6，129.7，129.9，130.2，130.3，130.5，130.8，135.7，140.3，141.3，141.7，161.6，164.0；Ms(+C，ESI)M＝669，Found(670，M+1)，(688，M+1+H2O)；UV(甲醇)385nm，206nm；
IR(film，cm-1)3422，2957，2868，2368，1651，1442，1406，1180，932，754，700。
实施例三制备厄贝沙坦(7) 将N-(1-氰基环戊基)-N-((2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5基)联苯-4-基)-甲基)戊脒(90g)溶于甲醇(630mL)，在冰盐浴冷却下通HCl气体至饱和，保持内温小于10℃。通完后，在10-15℃之间保温3h，重新冷至0℃，在0℃下滴加NaOH的甲醇溶液，调节PH＝8-9，加完后在室温下搅拌过夜。浓缩，蒸除大部分溶剂，在水浴冷却下缓慢滴加浓盐酸，并充分搅拌。调PH＝1-2。加完后继续搅拌2h.乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后，结晶，纯化，得产物(46g，产率为80％)。1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ0.82(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.26-1.31(m，2H，CH2)，1.46-1.52(m，2H，CH2)，1.69-1.71(m，2H，CH2)，1.85-1.87(m，6H，3CH2)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.71(s，2H，NCH2)，7.12(s，4H，ArH)，7..54-7.61(m，2H，ArH)，7.68-7.70(m，2H，ArH)；13C NMR(400MHz，d-DMSO)δ14.1，22.0，25.9，27.1，28.0，37.3，42.7，76.3，124.3，126.7，128.2，129.7，131.0，131.1，131.4，136.7，139.0，141.5，155.7，161.6，186.1；Ms(+C，ESI)M＝428，Found(429，M+1)，(451，M+Na)UV(甲醇)357nm，206nm；IR(film，cm-1)3417，2959，1698，1661，1448，1180，759，703。
权利要求
1.一种式(6)代表的化合物 式中R代表一种保护基，其选自CPh3，But，CH(CH3)Ph，C(CH3)2Ph，或CH2(Ph-NO2)。
2.一种制备权利要求1所述的化合物(6)的方法，该方法包括用三聚光气处理化合物(3)得到化合物(4)，然后化合物(4)与1-氨基环戊腈进行反应得到化合物6，反应式如下 式中R代表一种保护基，其选自CPh3，But，CH(CH3)Ph，C(CH3)2Ph，或CH2(Ph-NO2)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于化合物(3)由化合物(1)与化合物(2)反应制备得到反应式如下
4.一种式(3)代表的化合物 式中R代表一种保护基，其选自CPh3，But，CH(CH3)Ph，C(CH3)2Ph，或CH2(Ph-NO2)。
5.权利要求1所述的化合物(6)用于制备厄贝沙坦化合物的用途，包括将式(6)化合物通饱和HCl气体制备得到式(7)的厄贝沙坦化合物，反应式如下
全文摘要
本发明提供了一种合成厄贝沙坦的新方法，该方法包括以下步骤以戊酰胺及5－(4－溴甲基联苯－2－基)－1－三苯甲基－1H－四唑为起始原料，转化为N－((2’－(1－三苯甲基－1H－四唑－5基)联苯－4－基)－甲基)戊酰胺；经三聚光气处理后再与1－氨基环戊腈反应得到关键中间体N－(1－氰基环戊基)－N’－((2’－(1－三苯甲基－1H－四唑－5基)联苯－4－基)－甲基)戊脒；上述中间体经一步转化得到厄贝沙坦。本发明的反应容易控制而且简洁，原料易得，操作方便。
文档编号C07D403/10GK1919841SQ20061015293
公开日2007年2月28日 申请日期2006年9月21日 优先权日2006年9月21日
发明者王亚平, 郑国君, 蔡刚华, 李贺, 陈必赏, 唐方辉 申请人:浙江海正药业股份有限公司