专利名称：用于法西多曲合成的中间体及其合成用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及合成药物法西多曲(fasidotril)的中间体及其合成方法，用于治疗高血压和充血性心力衰竭。
背景技术：
法西多曲的化学名为N-[(2S)-2-乙酰硫甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙基]-L-丙氨酸苯甲酯，结构式如下式(3)所示，其为alatrioprilat的口服前药，由Bioprojet公司开发，2001年许可给Lilly公司，用于治疗高血压和充血性心力衰竭。法西多曲为血管肽酶抑制剂(Vasopeptidase inhibitor，VPI)，它能同时抑制血管紧张素转化酶(ACE)和中性肽链内切酶(neutralendopeptidase，NEP)的活性，研究表明ACE/NEP双重抑制剂对心脏血流动力学和肾脏的作用比同时应用NEP抑制剂和ACE抑制剂更强，在降压方面优于目前临床应用的抗高血压药物；在治疗心力衰竭方面，优于卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)。
文献US5670531报道的法西多曲的合成路线从3，4-亚甲二氧基氯化苄出发，经烷基化、水解、Manich反应、Michael加成制备化合物4，再通过麻黄碱拆分得到光学异构体5，进而于碱性条件下与丙氨酸苄酯缩合制得式(3)化合物。
文献报道的法西多曲合成路线该方法中拆分4所用的拆分剂仅为麻黄碱，而且需要通过9次重结晶得到的盐经游离才能得到光学纯的5，拆分效率(成盐收率×光学纯度×100％)为33.6％。该方法存在如下缺点和不足所用拆分剂麻黄碱不易得到；重结晶次数太多无疑增加了工作量；拆分效率低。
发明内容
本发明的一个目的在于提供新的法西多曲合成路线中使用的中间体化合物。
本发明的另一个目的在于提供使用上述中间体化合物合成法西多曲的方法。
根据本发明，从(R)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-羟基丙酸(6)出发，经双卤化、成酰胺、取代合成法西多曲 整条合成路线只需3步反应，步骤较短，而且操作简便，成本低，适合工业化生产。
根据本发明，各步反应分述如下(a)单一异构体6经与卤化试剂反应，同步官能团活化得到化合物2 式中X＝Cl、Br等；氯代试剂包括氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷等；溴代试剂包括溴化亚砜、三溴化磷、三溴化硼等；溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、丙酮中的一种或几种混合物；温度-20～120℃。
(b)与氨基酸酯(7)酰胺化，或在此条件下再与碘化试剂一并反应得到化合物(1) X＝Cl、Br、I等；反应所用的碱包括三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；碘化试剂包括碘化钾、碘化钠；溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈和DMF、DMSO和水中一种或几种的混合溶剂；温度-10～140℃。
(c)与取代试剂(8)反应得到目标分子(3)，CH3COSY(8)
Y＝H，K+，Na+；溶剂包括丙酮、乙腈、DMF、DMSO等；催化剂为Aliquat336、苄基三乙基氯化铵、CuCl、KI等；温度0～180℃。
本发明的优点在于，和已有的方法相比较，本发明的合成路线所用原料及试剂均价廉易得，三废较少，而且操作简单，反应步骤少，收率较高，适用于工业生产。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
熔点用毛细管法测定，温度计未校正；Varian Inova型核磁共振仪(内标TMS，溶剂CDCl3)；Finnign-MAT212型质谱仪；Polarimeter341型旋光仪。
实施例1制备(R)-2-氯甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙酰氯I 25ml三口反应瓶中加入2.0g(4.5mmol)(R)-2-(3，4-亚甲二氧基)苯甲基-3-羟基丙酸，加入10ml二氯甲烷和1％吡啶，搅拌溶解。室温滴加2.0ml(13.7mmol)氯化亚砜，加毕，反应50分钟，溶液减压蒸干，得无色油状物1.8g。MS(EI)260(M+)II 25ml三口反应瓶中加入2.0g(4.5mmol)(R)-2-(3，4-亚甲二氧基)苯甲基-3-羟基丙酸，加入10ml二氯乙烷，搅拌溶解。冰浴冷却至-10℃后加入2.8gPCl5，维持该温度反应30分钟，升温至60℃反应20分钟，TLC判断反应完全，溶液减压蒸干，得无色油状物2.2g。
III 25ml三口反应瓶中加入2.0g(4.5mmol)(R)-2-(3，4-亚甲二氧基)苯甲基-3-羟基丙酸，加入10ml甲苯，冰浴冷却至-5℃，滴加2.0ml(13.7mmol)草酰氯，维持该温度反应30分钟，升温至120℃回流2小时后反应完全，溶液减压蒸干，得无色油状物2.2g。
实施例2制备(R)-2-溴甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙酰溴
I 25ml三口反应瓶中加入2.0g(4.5mmol)(R)-2-(3，4-亚甲二氧基)苯甲基-3-羟基丙酸，加入10ml二氯甲烷和1％吡啶，搅拌溶解。冰浴冷却至-5℃，滴加2.84g(13.7mmol)溴化亚砜，维持该温度反应50分钟，溶液减压蒸干，得无色油状物1.8g。MS(EI)349(M+)II 25ml三口反应瓶中加入2.0g(4.5mmol)(R)-2-(3，4-亚甲二氧基)苯甲基-3-羟基丙酸，加入10ml二氯乙烷，搅拌溶解。冰浴冷却至-10℃后加入4.5g三溴化硼，维持该温度反应30分钟，升温至60℃反应20分钟，TLC判断反应完全，溶液减压蒸干，得无色油状物2.2g。
III 25ml三口反应瓶中加入2.0g(4.5mmol)(R)-2-(3，4-亚甲二氧基)苯甲基-3-羟基丙酸，加入10ml甲苯，冰浴冷却至-5℃，滴加1.28ml(13.7mmol)PBr3，维持该温度反应30分钟，升温至120℃回流2小时后反应完全，溶液减压蒸干，得无色油状物2.2g。
实施例3制备N-[(2S)-2-氯甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯100ml三口瓶中加入33.6g(192.2mmol)L-丙氨酸苯甲酯和100ml丙酮、100ml水，冰浴冷却至0℃后加入40.0g(290mmol)碳酸钾，搅拌10分钟，滴加50ml溶有25g(96.1mmol)(R)-2-氯甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙酰氯的丙酮溶液。反应2小时后反应完全，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，用200ml石油醚搅拌结晶，得固体34.0g(收率90.2％)，mp 106℃。
1HNMR2.74-2.9(2H，m)，2.63-2.69(1H，m)，3.51-3.75(2H，m)，6.58-6.69(3H，m)，5.89(1H，s)，6.01(1H，br)，4.5(1H，m)，1.4(3H，d)，5.15(2H，m)，7.31-7.38(5H，m)MS(EI)403(M+)[α]D23(c1，甲醇)＝+43.8°实施例4制备N-[(2S)-2-溴甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯
100ml三口瓶中加入33.6g(192.2mmol)L-丙氨酸苯甲酯和100ml丙酮、100ml水，冰浴冷却至0℃后加入40.0g(290mmol)碳酸钾，搅拌10分钟，滴加50ml溶有33.5g(96.1mmol)(R)-2-溴甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙酰溴的丙酮溶液。反应2小时后反应完全，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，用200ml石油醚搅拌结晶，得固体40.0g(收率94.2％)，mp 128℃。
MS(EI)447.5(M+)实施例5制备N-[(2S)-2-碘甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯100ml三口瓶中加入33.6g(192.2mmol)L-丙氨酸苯甲酯和100ml丙酮、100ml水，冰浴冷却至0℃后加入40.0g(290mmol)碳酸钾和48.1g(290mmol)碘化钾，搅拌10分钟，滴加50ml溶有25g(96.1mmol)(R)-2-氯甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙酰氯的丙酮溶液。反应2小时后反应完全，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，用200ml石油醚搅拌结晶，得固体45.0g(收率88.1％)，mp 136℃。
实施例6制备N-[(2S)-2-乙酰硫甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯50ml单口瓶中加入N-[(2S)-2-氯甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯500mg(1.2mmol)，30ml乙酸乙酯，1％Aliquat336，再加入170mg(1.5mmol)硫代乙酸钾，室温反应10小时，TLC判断反应完全，蒸干溶剂，剩余物中加入30ml乙酸乙酯，水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用30ml乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶，得白色固体474mg(收率86.5％)。mp104℃1HNMR2.31(3H，s)，3.06(2H，m)，2.52-2.56(1H，m)，2.73-2.9(2H，m)，6.58-6.68(3H，s)，7.25-7.38(5H，m)，4.5(1H，m)，5.88(2H，s)，5.9(1H，d)，4.5(1H，m)，1.3(3H，d)，5.13(2H，m)
MS(EI)443(M+)[α]D23(c1，甲醇)＝-51.8°实施例7制备N-[(2S)-2-氯甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯100ml三口瓶中加入3.0g(8.5mmol)L-丙氨酸苯甲酯的对甲苯磺酸盐和60ml二氯甲烷，冰浴冷却至0℃后加入7ml三乙胺，搅拌10分钟，滴加30ml溶有1.2g(4.6mmol)(R)-2-氯甲基-3-(3，4-甲二氧基)苯丙酰氯的二氯甲烷溶液。反应2小时后，TLC判断反应完全，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，用30ml石油醚搅拌结晶，得固体1.6g(收率88.4％)。
实施例8制备N-[(2S)-2-乙酰硫甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯50ml单口瓶中加入N-[(2S)-2-氯甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯500mg(1.2mmol)，30ml丙酮和309mg(1.9mmol)碘化钾，回流3小时后，加入420mg(3.7mmol)硫代乙酸钾，继续回流24小时，TLC判断反应完全，蒸干溶剂，剩余物中加入30ml乙酸乙酯，水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用30ml乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶，得白色固体450mg(收率82.0％)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1.一种用于化学合成的中间体化合物，其结构式如下式(1)所示 其中，X是Cl、Br或I。
2.用于合成式(1)所示化合物的中间体，其结构式如下式(2)所示 其中，X是Cl、Br。
3.通过权利要求1和2所述的中间体合成法西多曲(N-[(2S)-2-乙酰硫甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙基]-L-丙氨酸苯甲酯)的方法，其特征在于包括下列步骤a、从(R)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-羟基丙酸出发，经卤化试剂双卤化制得如式(2)所示的中间体化合物；b、式(2)所示化合物在碱存在下与丙氨酸苄酯盐酰胺化反应，或在此条件下再与碘化试剂一并反应得到式(1)所示化合物；c、式(1)所示化合物与化合物CH3COSY进行取代反应得到法西多曲；其中Y＝H，K+，Na+。
4.如权利要求3所述的方法，其中步骤a所采用的卤化试剂包括氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、溴化亚砜、三溴化磷、三溴化硼。
5.如权利要求3所述的方法，其中步骤b中所采用的丙氨酸苄酯盐包括盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐。
6.如权利要求3所述的方法，其中步骤b中所采用的碘化试剂包括碘化钾、碘化钠。
7.如权利要求3所述的方法，其中步骤b的酰胺化反应酰胺化反应所用的碱包括三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供用于合成化合物N－[(2S)－2－乙酰硫甲基－1－氧代－3－(3，4－亚甲二氧基)苯基丙基]－L－丙氨酸苯甲酯的中间体化合物以及其合成用途。本发明的方法从(R)－2－(3，4－亚甲二氧基苯基)－3－羟基丙酸出发，经卤化、成酰胺、取代合成法西多曲，整条合成路线简便，成本低，适合工业化生产。
文档编号C07D317/00GK1931854SQ20051002973
公开日2007年3月21日 申请日期2005年9月16日 优先权日2005年9月16日
发明者侯建, 赵惠清, 王国平, 何康永, 陈旭东 申请人:上海医药工业研究院