专利名称：一种辅酶q类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种新型的辅酶Q类化合物合成方法。
背景技术：
辅酶Qn(Coenzyme Qn，简称CoQn)，又称泛醌(Ubiquinone)，具有如下的通式
其中n＝1～10。
辅酶Q类化合物在动物，植物，微生物等细胞体内与线粒体内膜相结合，是呼吸链中的重要递氢体，是细胞自身产生的天然抗氧化剂，细胞代谢的激活剂，能提高机体的免疫能力。而其中辅酶Q10最为人关注，辅酶Q10可用于治疗心脏疾病，坏血病，高血压，十二指肠溃疡及胃溃疡，坏死性牙周炎及病毒性肝炎等疾病(LENAZ G.Coenzyme Q[M].New YorkJohn Wiley and Sons，1985)。辅酶Q10的制备有动植物组织提取法，微生物发酵法和化学合成法等。提取法的生产成本较高，原料也不易得到；发酵法中提高发酵单位，改进后期的提纯及纯化等问题尚未得到很好的解决；合成法中侧链的原料主要是茄尼醇，现在可以从废烟叶中提取并以实现工业化生产，故成为辅酶Q10大量生产的有效途径。
鉴于辅酶Q类化台物的广阔应用前景，国内外关于其合成研究一直很活跃。相关的研究包括以下几种方法 (一)侧链与醌环的直接连接 (1)1959年，R，Ruegg(Helv.Chim.Acta.，1959，42，2616-2621)等合成出辅酶Qn(n＝9，10)，其路线如下
路线1 反应于路易斯酸如氯化锌(ZnCl2)催化下发生傅克反应进行直接缩合。该法的总收率很低，立体选择性也很差，且在酸性条件下侧链不稳定可导致其他副反立。
H.Eto等(Chem.Lett，1988，1597-1600)于1988年以末端异构的癸异戊二烯醇作为烷基化试剂，合成出辅酶Q10。该法条件温和，催化剂、溶剂及氧化剂价廉易得，立体选择性较好。
路线2 (2)1972年起，K.Sato等(J.Org.Chem.，1972，37，1889-1892)通过使用四羰基合镍与溴化物形成的络合物，与醌环偶联，合成出辅酶Qn(n＝1，2，9，10)。但是该反应的立体选择性较差。
路线3 (3)1978年起，Y.Naruta等(J.Org.Chem.，1980，45，4097-4104)将溴代物先转化为锡试剂，再与醌环在低温下偶合合成出辅酶Qn(n＝2，3，9，10)。该方法具有较好的区域选择性及立体选择性，已广泛应用于泛醌，维生素K等化合物的合成。
路线4 (4)1982年起，T.Yoshizawa等(Chem.Lat.，1982，1131-1134)利用重排反应向醌环上引入侧链，合成出辅酶Qn(n＝2，3，9，10)。
路线5 (5)1990年起，A.Ruttimann等(Recl.Trav.Chim Pays-Bas，1994，113，153-161)利用逆迪尔斯-阿尔特反应(Diels-Aldol)反应将侧链与醌环偶合，合成出辅酶Qn(n＝5，9，10)，其中n＝m+1。
路线6 (二)苄卤化合物与有机金属铝方剂的偶联 1996年起，B.H.Lipshutz等(J.Am.Chem.Soc.，2002，124，14282-14283)通过苄基氯与有机金属铝试剂偶联合成辅酶Qn(n＝3，4，5，10)，其中n＝m+1。反应具有较高的产率和良好的立体选择性。
路线7 (三)侧链延长法 (1)1979年，S.Terao等(J.Org.Chem.，1979，44，868-869)首先向母环上引入部分单元的侧链，借助末端甲基的官能团化，引入所需的异戊二烯单元，并成功的合成了辅酶Qn(n＝8，9，10)。反应条件温和，避免使用了昂贵的试剂且反应的操作性、安全性良好，同时原料的构型可以得到很好的保持。但步骤繁多，造成总收率的下降。
路线8 (2)1981年起，Y.Fujita等(Bull.Chem.Soc.，1982，1325-1326)将芳香环做成格氏试剂，简便的将侧链引入，合成出辅酶Q10。路线中各步收率较高，但脱磺酰基时易导致双键的异构化，立体选择性不理想。
路线9 (3)2003年，H.M.Jae等(J.Ong.Chem，2003，68，7925-7927)使用傅克反应直接向保护的母环上引入一个末端官能团化的异戊烯基单元，反应路线短，关键步骤产率高，但是使用了昂贵和危险的试剂，且脱磺酰基时仍有约20％的双键异构化产物。
路线10 (四)逐步延长法 (1)1987年起，D.Keinan等(J.Am.Chem.Soc.，1988，110，4356-4362)发展了Pd(0)催化下的烯丙基烷基化反应，合成出辅酶Qn(n＝4，6，8，10)。该合成路线遵循了两个主要原则所有的单萜单体由价廉易得的原料香叶醇制得，所有的单体连接均是在Pd(0)催化下的烯丙基烷基化反应。其中n＝2m+2。立体选择性较好，但反应步骤较为繁琐。
路线11 其中n＝2m+2。立体选择性较好，但反应步骤较为繁琐。
(2)1991年，A.Yanagisawa等(Synthesis，1991，12，30-1136)研究了异戊烯基格氏试与仲烯丙基磷酸酯在氰化亚铜存在下偶联合成出辅酶Q10 。其中，偶合时采用香叶香叶基格氏试剂。该路线需经过多次偶合，路线太长，总收率较低，很难用于工业化生产。且偶联时所用铜盐为当量，香叶香叶基格氏试剂所用量太大(为相应磷酸酯的十倍当量)，进一步增加了反应的成本。
路线12 综上所述，辅酶Q类化合物合成难度大，各种合成路线均不同程度上存在步骤繁多，反应条件苛刻，产率低和立体选择性差等缺点，需要进一步的研究探索。
同时，近二十年来，在铜试剂催化条件下将格氏试剂与烯丙基底物偶联以构建新的碳碳键成为有机合成的热点之一。通过选择不同的催化剂，底物，溶剂，温度等因素，进一步探明了该反应的机里以进行区域特异性(SN2或SN2′反应)及立体特异性合成。该类反立已应用于一些天然产物的合成。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的辅酶Q类化合物合成方法。
本发明的目的是这样实现的在铜试剂催化条件下将格氏试剂与烯丙基底物偶联以合成辅酶Q类化合物，其特征在于以化合物I(其中m＝1～9)为起始原料，溴化后得到化合物II，进一步转化为格氏试剂化合物III；对化合物IV的烯丙位羟基进行保护(其中Lv为乙酰氧基，甲磺酰氧基，磷酰氧基)得到化合物V，化合物III与化合物V在铜盐催化下进行偶联得到化合物VI，该偶联反应具有区域特异性和立体特异性，即取代反应发生在化合物VI烯丙基的γ位，化合物VI中新生成的双键构型为反式构型。化合物VI经氧化得到化合物VI即辅酶Q类化合物(其中n＝2～10，n＝m+1)。
本发明的合成路线如下所示
其中n＝2～10，n＝m+1。
(1)化合物III的制备 化合物II与金属镁的比例为1∶1～1.5(摩尔比)，溶剂可以为四氢呋喃，乙醚或者它们任意比例的混合溶剂。反应在0～60℃下进行，优选为0～10℃。
(2)化合物V的制备 中间体IV由下述方法合成(J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1982，2909-2920)
对于化合物V的制备，因仲羟基的位阻作用导致难于反应而生成各种离去基团，如欲引入苯磺酰基，对甲苯磺酰基等位阻较大的基团准以成功。本专利方去中Lv可为乙酰氧基，甲磺酰氧基，磷酰氧基。对于不同的取代基采用如下不同的方法 ALv为乙酰基时，先将二环己基碳二酰胺(DCC)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和冰醋酸于室温搅拌以活化羧基，再加入底物化合物Ⅳ反应制得。为使化合物IV反应完全，冰醋酸的用量为底物IV的1.0～2.0当量；因二环己基碳二酰胺起活化冰醋酸的羰基作用，其用量也为底物Ⅳ的1.0～2.0当量；4-二甲基氨基吡啶为催化剂，其用量为底物IV的0.2～0.4当量。反应溶剂为二氯甲烷或氯仿一种或两种所形成的混合溶剂。
BLv为甲磺酰基时，向化合物IV和三乙胺的溶液中加入甲磺酰氯可制得产物。反应中，三乙胺的作用在于吸收生成的酸，以使反应能顺利向生成产物的方向进行。反应溶剂采用四氢呋喃，乙醚或者它们任意比例的混合溶剂。甲磺酰氯和底物IV的摩尔比为1～1.6∶1，三乙胺和底物IV的摩尔比为1～1.6∶1。
CLv为磷酰基时，因磷酰氯位阻较大，首先需将底物IV的羟基氢在碱性条件下脱去，然后加入磷酰氯以形成磷酸酯。碱性试剂必须足够强，有能力完全脱去底物Ⅳ的羟基氢。本发明采用正丁基锂作为强碱，正丁基锂和底物IV的摩尔比为1～1.6∶1，脱氢反应的条件为-70～0℃下进行，优选为-70～-50℃。脱去氢以后再加入磷酰氯，磷酰氯和底物IV的摩尔比为1～12∶1。反应溶剂需要能使碱性试剂和底物IV良好分散，同时需要保证一定的极性，以使反应顺利进行，本发明采用乙醚，四氢呋喃或N ，N-二甲基甲酰胺一种或两种形成的混合溶剂为反应溶剂。
(3)化合物VI的制备 本发明采用在氰化亚铜催化条件下，格氏试剂化合物III对烯丙基底物化合物V进行SN2′取代以完成新的碳碳键构建。该反应同时具有区域特异性和立体特异性，即取代反应发生在化合物VI烯丙基的γ位，化合物Ⅵ中新生成的双键构型为反式。反应中，铜盐试剂的选择和反应溶剂是反应的关键因素。本发明采用铜盐氰化亚铜·2氯化锂催化以使反应顺利进行。氯化锂的存在是为了使铜盐能溶于溶剂中，氰化亚铜和化合物V的摩尔比为0.05～0.5∶1，优选为0.1～0.2。溶剂采用乙醚，四氢呋喃或者它们任意比例的混合溶剂。先将化合物V和铜盐氰化亚铜·2氯化锂溶于溶剂中，再加入格氏试剂化合物III搅拌以生成产物。化合物III和化合物V的摩尔比为1～2∶1。反应条件为-7～0℃下进行，优选为-70～-50℃。
(4)化合物VII的制备 本发明采用在2，6-二羧酸吡啶催化条件下，以硝酸铈铵为氧化剂，将化合物VI氧化得到化合物VII。2，6-二羧酸吡啶的存在有利于原料转化完全。硝酸铈铵和化合物VI的摩尔比为2～5∶1，而2，6-二羧基吡啶和化合物VI的摩尔比为0.5～1∶1。
具体实施例方式 下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1辅酶Q2(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙异戊二烯基-1，4-苯醌)的制备
1摩尔(mol)3-甲基1-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯基)-丁-3-烯-2-醇IV溶于四氢呋喃中，加入12mol三乙胺搅拌15分钟，再加入12mol甲基磺酰氯，搅拌3小时生成化合物2-甲基1-(2，3，4，5-四甲基-6-甲基-苄基)-烯丙基-甲基硫酸酯V-1。将V-1和0.2mol氰化亚铜·2氯化锂容于四氢呋喃中，搅拌15分钟后，将由1.5mol异戊烯基溴II-1和2mol镁粉在四氢呋喃中于0℃反应所生成的格氏试剂III-1加入其中，于-70℃反应1小时生成VI-1，使用0.5mol 2，6-二羧基吡啶作催化剂，用硝酸铈铵进行氧化，得辅Q2(2，3-二甲氧基-5-甲基6-乙异戊二烯基-1，4-苯醌)。
实施例2辅酶Q3(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-丙异戊二烯基-1，4-苯醌)的制备
1mol 3-甲基-1-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯基)-丁-3-烯-2-醇IV溶于四氢呋喃中，于-70℃条件下加入1.6mol正丁基锂搅拌15分钟，再加入1.2mol二乙基磷酰氯，搅拌2小时生成化合物磷酸二乙酯2-甲基-1-(2，3，4，5-四甲基-6-甲基-苄基)-烯丙基酯V-2。将V-2和0.2mol氰化亚铜·2氯化锂容于四氢呋喃中，搅拌15分钟后，将由1.2mol香叶基溴II-2和1.5mol镁粉在四氢呋喃中于0℃反应所生成的格氏试剂II-2加入其中，于-50℃反应1小时生成VI-2，使用0.6mol2，6-二羧基吡啶作催化剂，用硝酸铈铵进行氧化，得辅酶Q3(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-丙异戊二烯基-1，4-苯醌)。
实施例3辅酶Q5(23-二甲氧基-5-甲基-6-戊异戊二烯基-1，4-苯醌)的制备
1mol醋酸，1mol二环己基碳二酰胺，0.2mol 4-二甲基氨基吡啶溶于二氯甲烷中，搅拌20分钟后，将3-甲基-1-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯基)-丁-3-烯-2-醇IV加入其中，于室温条件下搅拌2小时生成化合物乙酸2-甲基-1-(2，3，4，5-四甲基-6-甲基-苄基)-烯丙基酯V-3。将V-3和0.2mol氰化亚铜·2氯化锂溶于四氢呋喃中，搅拌15分钟后，将由12mol香叶香叶基溴II-3和15mol镁粉在四氢呋喃中于0℃反应所生成的格氏试剂III-3加入其中，于-50℃反应1小时生成VI-3，使用0.7mol 2，6-二羧基吡啶作催化剂，用硝酸铈铵进行氧化，得辅酶Q5(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-戊异戊二烯基-1，4-苯醌)。
实施例4辅酶Q10(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊二烯基-1，4-苯醌)的制备
1mol醋酸，1mol二环己基碳二酰胺，0.2mol 4-二甲基氨基吡啶溶于二氯甲烷中，搅拌20分钟后，将3-甲基1-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯基)-丁-3-烯-2-醇IV加入其中，于室温条件下搅拌2小时生成化合物乙酸2-甲基1-(2，3，4，5-四甲基-6-甲基-苄基)-烯丙基酯V-4。将V-4和0.2mol氰化亚铜·2氯化锂溶于四氢呋喃中，搅拌15分钟后，将由12mol茄尼基溴II-4和1.5mol镁粉在四氢呋喃中于0℃反应所生成的格氏试剂III-4加入其中，于-50℃反应1小时生成VI-4，使用0.8mol2，6-二羧基吡啶作催化剂，用硝酸铈铵进行氧化，得辅酶Q10(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊二烯基-1，4-苯醌)。
权利要求
1.一种制备辅酶Q类化合物的方法，其特征在于在铜试剂催化条件下将格氏试剂与烯丙基底物偶联以合成辅酶Q类化合物，包括下列步骤
a.以化合物I为起始原料，溴化后得到化合物II
其中，m＝1～9；
b.由化合物II与镁反应得格式试剂化合物III
c.化合物IV的烯丙位羟基经保护得到化合物V
其中，Lv为乙酰基，甲磺酰基，或磷酰基；
d.由化合物III与化合物V在铜盐催化下进行偶联得到化合物VI该偶联反应具有区域特异性和立体特异性，即取代反应发生在化合物VI烯丙基的γ位，化合物VI中新生成的双键构型为反式构型；
e.由化合物VI经氧化得到化合物VII即辅酶Q类化合物
其中，n＝2～10，n＝m+1。
2.根据权利要求1所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于将化合物VI在硝酸铈铵和2，6-二羧酸吡啶的存在条件下氧化制得辅酶Q类化合物；反应物料比例为化合物VI∶硝酸铈铵∶2，6-二羧酸吡啶＝1∶2～5∶0.5～1(摩尔比)。
3.根据权利要求1或2所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物VI是在铜试剂催化条件下，格氏试剂化合物III和烯丙基底物化合物V进行偶联而制得；反应物料比例为化合物V∶化合物VI∶氰化亚铜·2氯化锂＝1∶1～2∶0.05～0.5(摩尔比)；反应溶剂为乙醚，四氢呋喃或者它们任意比例的混合溶剂；反应条件为-70～0℃。
4.根据权利要求1或3所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物V中的离去基团为乙酰氧基，甲磺酰氧基，磷酰氧基。
5.根据权利要求1，3或4所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物V中的离去基团为乙酰氧基时，将化合物IV和乙酸在二环己基碳二酰胺和4-二甲基氨基吡啶的存在下缩合而制得；反应物料比例为化合物IV∶乙酸∶二环己基碳二酰胺∶4-二甲基氨基吡啶＝1∶1.0～2.0∶1.0～2.0∶0.2～0.4(摩尔比)；反应溶剂为二氯甲烷或氯仿一种或两种所形成的混合溶剂。
6.根据权利要求1，3或4所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物V中的离去基团为甲磺酰氧基时，将化合物IV和甲磺酰氯在三乙胺的存在下缩合而制得；反应物料比例为化合物IV∶甲磺酰氯∶三乙胺＝1∶1～1.6∶1～1.6(摩尔比)；反应溶剂为四氢呋喃，乙醚或者它们任意比例的混合溶剂。
7.根据权利要求1，3或4所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物V中的离去基团为磷酰氧基时，将化合物IV和磷酰氯在正丁基锂存在下缩合而制得；反应物料比例为化合物IV∶磷酰氯∶正丁基锂＝1∶1～1.6∶1～1.2(摩尔比)；反应溶剂为乙醚，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺一种或两种形成的混合溶剂。
8.根据权利要求1或3所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物III是由化合物II与镁粉反应而制得；反应物料比例为化合物II∶镁粉＝1∶1～1.5(摩尔比)；反应溶剂为四氢呋喃，乙醚或者它们任意比例的混合溶剂；反应条件为0～60℃。
全文摘要
本发明涉及一种新型的辅酶Q类化合物合成方法，该方法在铜试剂催化条件下将格氏试剂与烯丙基底物偶联合成得到辅酶Q类化合物，其特征在于以化合物I为起始原料，溴化后得到化合物II，进一步转化为格氏试剂化合物III；对化合物IV的烯丙位羟基进行保护得到化合物V，化合物III与化合物V在铜盐催化下进行偶联得到化合物VI，该偶联反应具有区域特异性和立体特异性，即取代反应发生在化合物VI烯丙基的γ位，化合物VI中新生成的双键构型为反式构型；化合物VI经氧化得到化合物VII即辅酶Q类化合物。
文档编号C07C50/00GK101148403SQ20061015293
公开日2008年3月26日 申请日期2006年9月21日 优先权日2006年9月21日
发明者昱 赵, 峰 汪, 蒋翔锐, 骅 白 申请人:浙江海正天华新药研发有限公司