专利名称：格氏试剂偶联法合成辅酶q的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用格氏试剂偶联法合成辅酶Q10方法。
背景技术：
辅酶Q10(可简称为Co Q10，如果包括同系物时，则简称为Co Q，IUPAC-IUB-CBN名称为Ubiquinone-10，药品名称为Ubibecarenone)，最初是由牛的心肌线粒体中分离得到。存在于以人类为主的许多高级动植物线粒体的内膜中，是组成呼吸链的必要成分。人在20岁时，体内辅酶Q10达到最高值，20岁以后逐渐降低。目前市场上需要质优、价廉、能工业化生产的辅酶Q10产品。
发明内容
本发明的目的在于发明一种通过母环与侧链反应直接形成辅酶Q10的前体，再经两步反应得到目标产物辅酶Q10。采用卤代Q0醌氢的衍生物化合物I为起始物，与金属镁反应制成相应的格氏试剂，再与癸异戊二烯基溴起反应得化合物II，化合物II经脱保护得化合物III，化合物III经氧化后得到辅酶Q10。
本发明格氏试剂偶联合成辅酶Q10的方法是通过下列步骤完成的采用卤代Q0醌氢的衍生物化合物I为起始物，与金属镁反应制成相应的格氏试剂，再与癸异戊二烯基溴起反应，偶联产物化合物II经脱保护及氧化后得到辅酶Q10。用化合物I(2，3-二甲氧基-5-溴代-6-甲基-1，4-苯二酚醚)制备格氏试剂，反应物料比例为化合物I∶镁＝1∶1.25～1.50(摩尔比)；反应溶剂四氢呋喃、苯、甲苯及混合溶剂；反应温度40～120℃ R＝R＝CH2OCH3，或R＝R＝CH2OphR＝CH3
A、偶联反应的条件化合物料比化合物I的格氏试剂∶癸异戊二烯基溴＝1.1～2.0∶1(摩尔比)；溶剂四氢呋喃、苯或者甲苯；反应温度30～80℃；反应催化剂碘化亚铜，溴化亚铜；反应时间1～2h；反应收率70～80％，获得偶联产物为化合物II(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊二烯基-1，4-苯二酚醚) R＝R＝CH2OCH3，或R＝R＝CH2OphR＝CH3B、偶联产物化合物II(2，3-二甲氧基-5-癸异戊二烯基-1，4-苯二酚醚)用浓盐酸脱保护后得到化合物III(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊二烯基-1，4-苯二酚)， 化合物III(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊二烯基-1，4-苯二酚)，再经过氯化铁或硝酸铈铵氧化就得到了辅酶Q10(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊二烯基-1，4-苯醌)。
本发明专利具有步骤简捷，可降低成本及提高收率的优点，是一种新的用格氏试剂偶联法合成辅酶Q10方法。
具体实施例方式
实施例1、取36g化合物I及2.5g镁屑加入150ml无水四氢呋喃，搅拌下加热回流至镁屑基本溶完。再加入2g碘化亚铜，70g癸异戊二烯基溴，搅拌10分钟后，加入500ml水，用石油醚萃取3次，合并萃取液后蒸干溶剂，得到化合物II粗品92g。化合物II经浓盐酸去保护后，得到化合物III84g。将此84g化合物III加在含150g硝酸铈铵的四氢呋喃/水的混合溶液(THF∶H2O＝10∶1)500ml中。50℃下搅拌反应30分钟后加水1000ml，再用石油醚萃取3次，合并萃取液并蒸干溶剂。粗产品经柱层析分离纯化，得到熔点为49℃的辅酶Q10产品68g。
实施例2、取36g化合物I及2.5g镁屑加入150ml苯，搅拌下加热回流至镁屑基本溶完。再加入2g碘化亚铜，70g癸异戊二烯基溴，搅拌10分钟后，加入500ml水，用石油醚萃取3次，合并萃取液后蒸干溶剂，得到化合物II粗品88g。化合物II经浓盐酸去保护后，得到化合物III80g。将此80g化合物III加在含100g硝酸铈铵的四氢呋喃/水的混合溶液(THF∶H2O＝10∶1)500ml中。50℃下搅拌反应30分钟后加水1000ml，再用石油醚萃取3次，合并萃取液并蒸干溶剂。粗产品柱层析分离纯化，得到熔点为49℃的辅酶Q10产品62g。
实施例3.取36g化合物I及2.5g镁屑加入150ml无水四氢呋喃及苯的混合溶剂(1∶1)，搅拌下加热回流至镁屑基本溶完。再加入2g碘化亚铜，70g癸异戊二烯基溴，搅拌10分钟后，加入500ml水，用石油醚萃取3次，合并萃取液后蒸干溶剂，得到化合物II粗品90g。化合物II经浓盐酸去保护后，得到化合物III82g。将此82g化合物III加在含35g氯化铁的四氢呋喃/水的混合溶液(THF∶H2O＝5∶1)500ml中。50℃下搅拌反应30分钟后加水1000ml，再用石油醚萃取3次，合并萃取液并蒸干溶剂。粗产品柱层析分离纯化，得到熔点为49℃的辅酶Q10产品64g。
权利要求
1.一种格氏试剂偶联合成辅酶Q10的方法，其特征在于采用卤代Q0醌氢的衍生物化合物I为起始物，与金属镁反应制成相应的格氏试剂，再与癸异戊二烯基溴起反应，偶联产物化合物II经脱保护及氧化后得到辅酶Q10。
2.根据权利要求1所述的格氏试剂偶联合成辅酶Q10的方法，其特征在于用化合物I(2，3-二甲氧基-5-溴代-6-甲基-1，4-苯二酚醚)制备格氏试剂，反应物料比例为化合物I∶镁＝1∶1.25～1.50(摩尔比)；反应溶剂四氢呋喃、苯、甲苯及混合溶剂；反应温度40～120℃ R＝R＝CH2OCH3，或R＝R＝CH2OphR＝CH3A、偶联反应的条件化合物料比化合物I的格氏试剂∶癸异戊二烯基溴＝1.1～2.0∶1(摩尔比)；溶剂四氢呋喃、苯或者甲苯；反应温度30～80℃；反应催化剂碘化亚铜，溴化亚铜；反应时间1～2h；反应收率70～80％，获得偶联产物为化合物II(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊二烯基-1，4-苯二酚醚) R＝R＝CH2OCH3，或R＝R＝CH2OphR＝CH3B、偶联产物化合物II(2，3-二甲氧基-5-癸异戊二烯基-1，4-苯二酚醚)用浓盐酸脱保护后得到化合物III(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊二烯基-1，4-苯二酚)， 化合物III(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊二烯基-1，4-苯二酚)，再经过氯化铁或硝酸铈铵氧化就得到了辅酶Q10(2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊二烯基-1，4-苯醌)。
全文摘要
本发明涉及一种用格氏试剂偶联法合成辅酶Q
文档编号C12N9/00GK1609207SQ200410079508
公开日2005年4月27日 申请日期2004年10月14日 优先权日2004年10月14日
发明者李全, 古昆, 马震 申请人:昆明韬辉生物工贸有限责任公司