代谢型谷氨酸受体－5的二芳基取代吡咯调节剂的制作方法

专利名称：代谢型谷氨酸受体－5的二芳基取代吡咯调节剂的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及吡咯化合物，这些吡咯化合物被下述基团取代i)一个杂芳基环，ii)另一个杂芳基环或芳基环，其中这些环中的至少一个环被另一个环进一步取代。具体地说，本发明涉及被下述基团直接取代或通过桥取代的吡咯化合物i)含有与杂芳基连接点相邻的N的杂芳基部分；ii)另一个杂芳基环或芳基环，其中这些环中的至少一个环被另一个环进一步取代，这些化合物是代谢型谷氨酸受体-亚型5(“mGluR5”)的调节剂，用于治疗例如精神分裂症、焦虑症、抑郁症、惊恐障碍、双相性精神障碍和昼夜节律障碍等精神障碍和心境障碍，也用于治疗疼痛、帕金森病(Parkinson′s disease)、认知功能障碍、癫痫、药瘾、药物滥用、药物戒断综合征(drug withdrawal)、肥胖症和其它疾病。
相关背景哺乳动物神经系统中的一个主要兴奋性神经递质是谷氨酸分子，该分子能与神经元结合，从而可激活细胞表面受体。这些表面受体或以离子型谷氨酸受体为特征，或以代谢型谷氨酸受体为特征。代谢型谷氨酸受体(“mGluR”)为G蛋白偶联受体，当与谷氨酸结合时能激活胞内第二信使系统。mGluR的激活可导致多种细胞反应。特别是mGluR1和mGluR5激活磷脂酶C，从而使胞内钙活动化。
对代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的调节可用于治疗影响神经系统的疾病(参见例如W.P.J.M Spooren等，Trends Pharmacol.Sci.，22331-337(2001)及其中引用的参考文献)。例如，最新的证据证实，mGluR5参与伤害感受过程，并且用mGluR5选择性化合物调节mGluR5可用于治疗各种疼痛状态，包括急性疼痛、持续性疼痛和慢性疼痛[K Walker等，Neuropharmacology，401-9(2001)；F.Bordi，A.Ugolini Brain Res.，.871223-233(2001)]、炎性疼痛[K Walker等，Neuropharmacology，4010-19(2001)；Bhave等，Nature Neurosci.4417-423(2001)]和神经病性疼痛[Dogrul等，Neurosci.Lett.292115-118(2000)]。
进一步的证据支持应用mGluR5调节剂来治疗精神障碍和神经障碍。例如，在包括焦虑症和抑郁症在内的心境障碍的动物模型中，mGluR5选择性化合物，例如2-甲基-6-(苯乙炔)-吡啶(“MPEP”)是有效的[W.P.J.M Spooren等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2951267-1275(2000)；E.Tatarczynska等，Brit.J.Pharmacol.，1321423-1430(2001)；A.Klodzynska等，Pol.J.Pharmacol.，1321423-1430(2001)]。人类基因表达数据表明，对mGluR5的调节可用于治疗精神分裂症[T.Ohnuma等，Mol.Brain.Res.，56207-217(1998)；出处同上，Mol.Brain.Res.，8524-31(2000)]。研究还表明，在治疗例如帕金森病等运动障碍时mGluR5的作用以及mGluR5调节化合物的潜在效用[W.P.J.MSpooren等，Europ.J.Pharmacol.406.403-410(2000)；H.Awad等，J.Neurosci.207871-7879(2000)；K.Ossawa等，Neuropharmacol.41413-420(2001)]。其它研究支持mGluR5调节在治疗下述病症中的作用认知功能障碍[G.Riedel等，Neuropharmacol.391943-1951(2000)]、癫痫[A.Chapman等，Neuropharmacol.391567-1574(2000)]和神经保护症[V.Bruno等，Neuropharmacol.392223-2230(2000)]。mGluR5敲除小鼠和MPEP的研究也提示，对这些受体的调节可用于治疗药瘾、药物滥用和药物戒断综合征[C.Chiamulera等，NatureNeurosci.4873-874(2001)]。
国际专利公布号WO 01/12627和WO 99/26927描述了杂多环化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的用途。
美国专利第3,647,809号描述了吡啶基-1，2，4-噁二唑衍生物。美国专利第4,022,901号描述了3-吡啶基-5-异硫氰基苯基噁二唑。国际专利公布号WO 98/17652描述了噁二唑，WO 97/03967描述了各种取代芳族化合物，JP 13233767A和WO 94/22846描述了各种杂环化合物。
许多研究人员描述了有效用于许多治疗用途中的包括环状系统的化合物。例如，国际专利公布号WO 98/25883描述了作为钙蛋白酶抑制剂的酮苯甲酰胺；欧洲专利公布号EP 811610和美国专利号5,679,712、5,693,672和5,747,541描述了取代苯甲酰胍钠通道阻断剂；美国专利第5,736,297号描述了用作光敏组合物的环状系统。
然而，仍然需要在治疗上以最小副作用抑制mGluR5的新型化合物和新型组合物。
发明概述本发明涉及新的下式(I)的吡咯及其药物可接受的盐 (其中A、B、R11、R12、R13、W、X、Y和Z如本文中所定义)，式(I)吡咯被以下取代基直接取代或者通过桥取代i)含有与杂芳基连接点相邻的N的杂芳基部分；ii)另一个杂芳基环或芳基环，这些环中的至少一个环被另一个环进一步取代；这些化合物是代谢型谷氨酸受体-亚型5调节剂，用于治疗例如精神分裂症、焦虑症、抑郁症、双相性精神障碍及惊恐障碍等精神障碍和心境障碍，以及用于治疗疼痛、帕金森病、认知功能障碍、癫痫、昼夜节律障碍和睡眠障碍——例如倒班诱发的睡眠障碍和时差综合征、药瘾、药物滥用、药物戒断综合征、肥胖症和其它疾病。本发明也提供一种药物组合物，所述组合物包含有效量的新的被杂芳基部分取代的吡咯化合物以及药物可接受的载体。
本发明还提供治疗例如精神分裂症、焦虑症、抑郁症、惊恐障碍、双相性精神障碍和昼夜节律障碍和睡眠障碍等精神障碍和心境障碍的方法，以及治疗疼痛、帕金森病、认知功能障碍、癫痫、肥胖症、药瘾、药物滥用和药物戒断综合征的方法，所述方法包括给予有效量的新的被杂芳基部分取代的吡咯化合物。
发明详述本发明的化合物或其药物可接受的盐由下式(I)表示 其中X和Y各自独立地为芳基或杂芳基，其中X和Y中的至少一个为含有分别与A或B的连接位置相邻的N的杂芳基；X任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1- 6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；W为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；Y任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1- 6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；R9和R10各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R11、R12和R13各自独立地为卤素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，其中R11、R12和R13中的任选两个结合在一起形成与吡咯部分稠合的环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；Z为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；W和Z之一任选不存在；和任何N可以为N-氧化物。
第一方面，本发明的化合物或其药物可接受的盐由式(I)表示，其中X为任选被1-4个独立的以下取代基取代的2-吡啶基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；W为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；Y为任选被1-7个独立的以下取代基取代的芳基或杂芳基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；
R9和R10各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R11、R12和R13各自独立地为卤素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，其中R11、R12和R13中的任选两个结合在一起形成与吡咯部分稠合的环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；Z为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；W和Z之一任选不存在；和任何N可以为N-氧化物。
在该第一方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐由式(I)表示，其中X为任选被1-4个独立的以下取代基取代的2-吡啶基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；W为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；Y为任选被1-4个独立的以下取代基取代的2-吡啶基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；R9和R10各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R11、R12和R13各自独立地为卤素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，其中R11、R12和R13中的任选两个结合在一起形成与吡咯部分稠合的环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；Z为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；W和Z之一任选不存在；和任何N可以为N-氧化物。
第二方面，本发明的化合物或其药物可接受的盐由式(I)表示，其中X为任选被1-7个独立的以下取代基取代的芳基或杂芳基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；W为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；Y为任选被1-4个独立的以下取代基取代的2-吡啶基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；R9和R10各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R11、R12和R13各自独立地为卤素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，其中R11、R12和R13中的任选两个结合在一起形成与吡咯部分稠合的环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；Z为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；W和Z之一任选不存在；和任何N可以为N-氧化物。
第三方面，本发明的化合物或其药物可接受的盐由式(I)表示，其中X为任选被1-5个独立的以下取代基取代的苯基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；
R1、R2和R3各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；W为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；Y为任选被1-7个独立的以下取代基取代的芳基或杂芳基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；R9和R10各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R11、R12和R13各自独立地为卤素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，其中R11、R12和R13中的任选两个结合在一起形成与吡咯部分稠合的环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；Z为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；W和Z之一任选不存在；和任何N可以为N-氧化物。
在该第三方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐由式(I)表示，其中X为任选被1-5个独立的以下取代基取代的苯基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；W为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；Y为任选被1-4个独立的以下取代基取代的2-吡啶基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；R0和R10各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R11、R12和R13各自独立地为卤素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，其中R11、R12和R13中的任选两个结合在一起形成与吡咯部分稠合的环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；Z为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；W和Z之一任选不存在；和任何N可以为N-氧化物。
第四方面，本发明的化合物或其药物可接受的盐由式(I)表示，其中X为任选被1-7个独立的以下取代基取代的芳基或杂芳基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；W为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；Y为任选被1-2个独立的以下取代基取代的1，3-噻唑基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；
R8为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；R9和R10各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R11、R12和R13各自独立地为卤素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，其中R11、R12和R13中的任选两个结合在一起形成与吡咯部分稠合的环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；Z为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；W和Z之一任选不存在；和任何N可以为N-氧化物。
在该第四方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐由式(I)表示，其中
X为任选被1-5个独立的以下取代基取代的苯基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；W为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4-、-SO2R4-、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；Y为任选被1-2个独立的以下取代基取代的1，3-噻唑基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；R9和R10各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R11、R12和R13各自独立地为卤素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，其中R11、R12和R13中的任选两个结合在一起形成与吡咯部分稠合的环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；Z为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；W和Z之一任选不存在；和任何N可以为N-氧化物。
第五方面，本发明的化合物或其药物可接受的盐由式(I)表示，其中X为任选被1-7个独立的以下取代基取代的芳基或杂芳基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；W为任选被1-7个独立的以下取代基取代的-C0-6烷基芳基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；Y为任选被1-7个独立的以下取代基取代的芳基或杂芳基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；
B为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；R9和R10各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R11、R12和R13各自独立地为卤素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，其中R11、R12和R13中的任选两个结合在一起形成与吡咯部分稠合的环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；Z为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；W和Z之一任选不存在；和任何N可以为N-氧化物。
第六方面，本发明的化合物或其药物可接受的盐由式(I)表示，其中X为任选被1-7个独立的以下取代基取代的芳基或杂芳基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-6烷基；W为任选被1-7个独立的以下取代基取代的-C0-6烷基杂芳基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；Y为任选被1-7个独立的以下取代基取代的芳基或杂芳基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；R9和R10各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R11、R12和R13各自独立地为卤素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，其中R11、R12和R13中的任选两个结合在一起形成与吡咯部分稠合的环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；Z为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；W和Z之一任选不存在；和任何N可以为N-氧化物。
本文所用的“烷基”以及其它具有前缀“烷(alk)”的基团(“基团”和取代基在本文中可互换使用)例如烷氧基、烷酰基、烯基、炔基等等，是指可以是直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”、“炔基”和其它类似术语包括含有至少一个不饱和C-C键的碳链。
术语“环烷基”是指不含杂原子的碳环，并且包括单环、二环和三环的饱和碳环以及稠环系。该稠环系可以包括一个部分或完全不饱和的环，例如苯环，以形成稠环系，例如苯并稠合碳环。环烷基包括如螺稠环系一类的稠环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘烷、金刚烷、茚满基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘等。同样，“环烯基”是指不含杂原子但含有至少一个非芳族C-C双键的碳环，并且包括单环、二环及三环的部分饱和碳环，以及苯并稠合环烯烃。环烯基的实例包括环己烯基、茚基等。
术语“芳基”指芳族取代基，为单环或稠合多环。如果由多环构成，则至少一个组成环为芳族环。优选的芳基取代基为苯基和萘基。
术语“环烷氧基”除非另有说明，否则包括通过短的C1-2长度与氧连接原子相连的环烷基。
术语“C0-6烷基”包括含有6、5、4、3、2、1个或零个碳原子的烷基。零个碳原子的烷基当烷基为端基时为氢原子取代基，而当烷基为桥连基时则为化学键。
术语“杂”除非另有说明，否则包括一个或多个O、S或N原子。例如，杂环烷基和杂芳基包括环中含有一个或多个O、S或N原子的环系，包含此类原子的混合原子。杂原子置换环碳原子。因此，例如杂环C5烷基为含有4个碳原子至零个碳原子的5元环。杂芳基的实例包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。杂环烷基的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代吗啉基。
术语“杂C0-4烷基”是指含有3、2、1个碳原子或零个碳原子的杂烷基。然而，必需存在至少一个杂原子。因此，作为实例，不含碳原子但含一个N原子的杂C0-4烷基，如是桥连基则为-NH-，如是端基则为-NH2。对于O或S杂原子，类似的桥连基或端基也是明确的。
术语“胺”除非另有说明，否则包括被C0-6烷基取代的伯胺、仲胺和叔胺。
术语“羰基”除非另有说明，否则当羰基为端基时包括C0-6烷基取代基。
术语“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
术语“任选取代”是指既包括取代也包括未取代。因此，例如任选取代芳基可表示五氟苯环或苯环。此外，任选取代多个部分，例如烷基芳基，是指烷基和芳基均为任选取代的。如果多个部分中只有一个为任选取代的，则应当具体说明，例如烷基芳基，其中芳基被卤素或羟基任选取代。
本文描述的化合物包含一个或多个双键，因此可产生顺/反异构体以及其它构象异构体。本发明包括所有这些可能的异构体以及这些异构体的混合物。
本文描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可产生非对映体和旋光异构体。本发明包括所有这些可能的非对映体以及它们的外消旋混合物、它们的基本纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体及其药物可接受的盐。上式I在某些位置上并未给出确定的立体化学。本发明包括式I所有的立体异构体及其药物可接受的盐。此外，还包括了立体异构体的混合物以及分离的具体立体异构体。在用于制备此类化合物的合成过程中，或者在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构的过程中，这些过程的产物可以是立体异构体的混合物。
术语“药物可接受的盐”是指由药物可接受的无毒碱或无毒酸制备的盐。如果本发明的化合物呈酸性，则其相应的盐可以方便地由药物可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备。衍生自此类无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐(铜盐和亚铜盐)、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐(三价锰盐和锰盐)、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药物可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，还有环胺盐和取代胺盐，例如天然存在的取代胺盐和合成的取代胺盐。可形成盐的其它药物可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二-甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
如果本发明的化合物呈碱性，则其相应的盐可以方便地由药物可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。此类酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的由式I表示的化合物(或其药物可接受的盐)、药物可接受的载体以及任选其它的治疗成分或者辅料。该附加治疗成分包括例如i)阿片激动剂或拮抗剂，ii)钙通道拮抗剂，iii)5HT受体激动剂或拮抗剂，iv)钠通道拮抗剂，v)NMDA受体激动剂或拮抗剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)NK1拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(“NSAID”)，ix)GABA-A受体调节剂，x)多巴胺激动剂或拮抗剂，xi)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(“SSNRI”)，xii)三环类抗抑郁药，xiv)去甲肾上腺素调节剂，xv)L-DOPA，xvi)丁螺环酮，xvii)锂盐，xviii)丙戊酸盐，ixx)加巴喷丁(neurontin，gabapentin)，xx)奥氮平，xxi)包括尼古丁在内的烟碱激动剂或拮抗剂，xxii)毒蕈碱激动剂或拮抗剂，xxiii)海洛因替代药例如美沙酮、左旋-α-醋美沙朵、丁丙诺啡和纳曲酮，xxiv)戒酒硫和阿坎酸。所述组合物包含适用于口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，但是任何情况下，活性成分给药的最合适的途径将取决于具体的宿主以及病症的性质和严重程度。所述药物组合物可以呈方便的单位剂型，并且可以用药学领域众所周知的任何方法制备。
含有式I化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂可适用于局部使用。对于本发明，局部使用的范围内还包括漱口剂和含漱剂。
剂量水平为约0.01mg/kg体重/天至约140mg/kg体重/天，可用于治疗例如精神分裂症、焦虑症、抑郁症、惊恐障碍、双相性精神障碍和昼夜节律障碍等精神障碍和心境障碍，以及可用于治疗对mGluR5抑制有反应的疼痛，或者剂量水平为每患者每天约0.5mg至约7g。例如，精神分裂症、焦虑症、抑郁症和惊恐障碍可以通过按每千克体重每天给予约0.01mg至75mg所述化合物或者每患者每天给予约0.5mg至约3.5g所述化合物进行有效治疗。疼痛可以通过按每千克体重每天给予约0.01mg至125mg所述化合物或者每患者每天给予约0.5mg至约5.5g进行有效治疗。此外，人们知道，本发明的mGluR5抑制化合物可以按预防有效剂量水平给予，以预防上述病症。
与载体材料联用制备单剂型的活性成分用量将随待治疗宿主和具体的给药方式而变化。例如，人体口服给药用制剂可方便地含有约0.5mg至约5g的活性剂，并且与适量的载体材料混合在一起，该载体材料的用量可占总组合物的约5％至约95％。单位剂型一般含有约1mg至约1000mg的活性成分，典型地为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，人们知道，任何具体患者的准确剂量水平将取决于各种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合及所治疗的具体疾病的严重程度。
在实践中，可以根据常规制药技术，将本发明由式I表示的化合物或其药物可接受的盐作为活性成分与药用载体混合制成均匀混合物。载体可以为各种不同的形式，这取决于给药所需的制剂形式，例如口服或胃肠外(包括静脉内)。因此，本发明的药物组合物可以是适合于口服给药的独立单位，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，其分别含有预定量的活性成分。此外，该组合物还可以为散剂、颗粒剂、溶液剂、水性液体混悬剂、非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂的形式。除上述普通剂型外，由式I表示的化合物或其药物可接受的盐也可通过控释方式和/或递药装置进行给药。所述组合物可以通过任何药学方法制备。一般而言，这些方法包括将活性成分与由一种或多种必需成分所组成的载体混合的步骤。一般而言，通过将活性成分与液体载体或微细固体载体或它们两者混合均匀而制备所述组合物。然后，产品可方便地制成所需的外观形状。
因此，本发明的药物组合物可以包括药物可接受的载体和式I的化合物或其药物可接受的盐。所述药物组合物中还可以包含式I化合物或其药物可接受的盐以及一种或多种其它治疗活性化合物。
所用的药用载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如水、乙二醇、油、乙醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等，来制备口服液体制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂等；而例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体，可用于制备口服固体制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂等。使用固体药用载体的片剂和胶囊剂由于易于给药，所以是优选的口服剂量单位。片剂可任选用标准水成技术包衣或非水成技术包衣。
可通过任选与一种或多种助剂或辅料一起压制或模制而制备含有本发明组合物的片剂。以自由流动形式存在的活性成分例如粉末或颗粒等，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂等混合后，在合适的机器中通过压缩制成压制片剂。经惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物，在合适的机器中通过压模制成模制片剂。每一片剂优选含有约0.1mg至约500mg的活性成分，每粒扁囊剂或胶囊剂优选含有约0.1mg至约500mg的活性成分。因此，片剂、扁囊剂或胶囊剂可方便地含有0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg的活性成分，口服每日1次、2次或3次，片剂每次1片或2片，或者扁囊剂或胶囊剂每次1粒或2粒。
适于胃肠外给药的本发明药物组合物可将活性化合物溶于水中制成溶液剂或混悬剂。可包含合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。还可用甘油、液态聚乙二醇和其油中的混合物中制备分散剂。另外，可包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适于注射用的本发明药物组合物包含无菌含水溶液剂或分散剂。此外，该组合物可为无菌粉针剂的形式，临用前制成无菌注射液或无菌注射用分散液。在所有情况下，最终的注射形式必须是无菌的，并且必须是流体，从而存在易注射性。所述药物组合物必须在生产和贮藏条件下稳定，并且最好应当防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及它们的合适混合物。
本发明的药物组合物可为适于局部使用的剂型，例如气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、扑粉等。此外，该组合物可为适用于透皮装置的形式。可用本发明中由式I表示的化合物或其药物可接受的盐，通过常规的加工方法制备这些制剂。例如，乳膏剂或软膏剂可如下制备通过将亲水物料和水与约5％(重量)至约10％(重量)的化合物混合在一起，制备所需稠度的乳膏剂或软膏剂。
本发明的药物组合物可为适于直肠给药的形式，其中载体为固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其它材料。可通过先将组合物与软化载体或熔化载体混合，然后经冷却，并在模具中成形方便地制成栓剂。
除了前述载体成分之外，上述的药物制剂可以包括一种或多种合适的附加载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，还可以包括其它辅料以提供与接受者血液等渗的制剂。含有式I化合物或其药物可接受的盐的组合物，也可制成粉剂或液体浓缩形式。
已经发现，本发明的化合物和药物组合物表现出作为mGluR5抑制剂的生物活性。因此，本发明的另一个方面是通过给予有效量的本发明化合物，治疗哺乳动物的精神分裂症、焦虑症、抑郁症、惊恐障碍、双相性精神障碍、昼夜节律障碍和睡眠障碍、疼痛、帕金森病、认知功能障碍、癫痫、肥胖症、药瘾、药物滥用和药物戒断综合征等疾病，所述疾病通过抑制mGluR5得到改善。术语“哺乳动物”包括人类以及其它动物，例如狗、猫、马、猪和牛。因此，人们知道，对人除外的哺乳动物的治疗就是对与那些上述人所患疾病的实例在临床上相关的疾病的治疗。
另外，如上所述，本发明的化合物可与其它治疗化合物联合使用。具体地说，本发明的mGluR5抑制化合物可与下述化合物有利地联合使用i)阿片激动剂或拮抗剂，ii)钙通道拮抗剂，iii)5HT受体激动剂或拮抗剂，iv)钠通道拮抗剂，v)NMDA受体激动剂或拮抗剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)NK1拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(“NSAID”)，ix)GABA-A受体调节剂，x)多巴胺激动剂或拮抗剂，xi)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(“SSNRI”)，xii)三环类抗抑郁药，xiii)去甲肾上腺素调节剂，xiv)L-DOPA，xv)丁螺环酮，xvi)锂盐，xvii)丙戊酸盐，xviii)加巴喷丁，xix)奥氮平，xx)包括尼古丁在内的烟碱激动剂或拮抗剂，xxi)毒蕈碱激动剂或拮抗剂，xxii)海洛因替代药例如美沙酮、左旋-α-醋美沙朵、丁丙诺啡和纳曲酮，和xxiii)戒酒硫和阿坎酸。
本文所用的缩写词的含义见下表。下表未列举的缩写词的含义与常用含义相同，除非另有说明。

烷基缩写词
证明生物活性的试验对本发明的化合物抗小鼠成纤维细胞Ltk-细胞(hmGluR5a/L38-20细胞系)中稳定表达的hmGluR5a受体进行了测试，使用Ca++敏感性荧光染料fura-2测量的[Ca++]i变化来测定活性。用稳定表达hmGluR5a的小鼠成纤维细胞Ltk-细胞(LM5a细胞系)进行InsP试验。可以使用国际专利公布号WO 0116121中描述的测定法。
钙流出试验对化合物抗小鼠成纤维细胞Ltk-细胞(hmGluR5a/L38细胞系)中稳定表达的hmGluR5a受体的活性进行了检测。一般参见Daggett等，Neuropharmacology 34871-886(1995)。使用钙敏感性荧光染料fura-2测量的胞内钙([Ca2+]i)变化测定受体活性。将hmGluR5a/L38-20细胞接种到96孔板中，加入3μM fura-2，孵育1小时。洗去细胞中的未掺入染料，将细胞板移至96管荧光计(SIBIA-SAIC，La Jolla，CA)下，该荧光计与全自动板操作系统和液体传送系统连成一体。用带有滤光器的氙源在350nm和385nm下激发细胞。通过分色镜和510nm干涉滤光片采集样品的发射光并使其直接射入冷却了的CCD相机(Princeton Instruments)中。大约每1秒抓拍图像对，背景扣除后绘出比例图像。经20秒的基础读数后，向各孔中加入EC80浓度的谷氨酸(10μM)，并对反应再进行60秒做出评价。将筛选化合物存在时谷氨酸引起的([Ca2+]i)增加与仅有谷氨酸时的反应(阳性对照)进行比较。
磷脂酰肌醇水解(PI)试验用Berridge等描述的方法[Berridge等，Biochem.J.206587-5950(1982)；和Nakajima等，J.Biol.Chem.2672437-2442(1992)]咯作修改进行肌醇磷酸试验。将表达hmGluR5的小鼠成纤维细胞Ltk细胞(hmGluR5/L38-20细胞)接种到24孔板中，其密度为8×105细胞/孔。向各孔中加入1μCi[3H]-肌醇(Amersham PT6-271；Arlington Heights，Ill.；比活＝17.7Ci/mmol)，于37℃孵育16小时。用0.5ml标准Hepes缓冲盐缓冲液(HBS125mM NaCl、5mM KCl、0.62mM MgSO4、1.8mMCaCl2、20mM HEPES、6mM葡萄糖，pH至7.4)洗涤细胞两次，孵育45分钟。细胞用含10mM LiCl的HBS洗涤，然后向每孔中加入400μL缓冲液。细胞于37℃孵育20分钟。为了进行试验，加入50μL本发明实际使用的10X化合物(用HBS/LiCl(100mM)制备)并孵育10分钟。通过加入10μM谷氨酸激活细胞，将各板于37℃放置1小时。向各孔中加入1ml用冰冷却的甲醇结束孵育。为了分离肌醇磷酸(IP)，从各孔中刮出细胞，将其放入已编号的玻璃试管中。每支试管加入1ml氯仿，将试管混合，通过离心分离各相。经Dowex阴离子交换柱(AG1-X8 100-200目甲酸型)分离出IP。将上面的水层(750μL)加入到Dowex柱中，柱子用3ml蒸馏水进行洗脱。弃洗脱液，再用10ml 60mM甲酸铵/5mM硼砂洗柱，同样弃掉洗脱液。最后，柱子用4ml 800mM甲酸铵/0.1M甲酸洗脱，样品收集在闪烁小瓶中。每个小瓶中加入闪烁液，摇动闪烁小瓶，2小时后用闪烁计数器计数。将用某些示例性化合物处理的细胞中的磷脂酰肌醇水解与用仅有激动剂而无化合物处理的细胞中的磷脂酰肌醇水解进行比较。
本申请的化合物具有mGluR5抑制活性，在钙流出试验中，其IC50值小于10μM，或者在PI试验中，其抑制浓度为100μM。优选本中请的化合物在钙流出试验中IC50值应当小于1μM，在PI试验中IC50值应当小于10μM。甚至更优选本申请的化合物在钙流出试验中IC50值应当小于500nM，而在PI试验中IC50值应当小于1μM。
实施例1-8具有mGluR5抑制活性，在钙流出试验中，在10μM或以下显示抑制，在PI试验中，在100μM或以下显示抑制。
下述实施例是用于说明本发明的某些优选实施方案，决不是对本发明的限制。
除非另有说明，否则实验程序在下列条件下进行。所有操作都在室温或者环境温度下进行，即在18-25℃的温度范围内进行。浴温度达60℃时，用旋转蒸发器在减压(600-4000帕4.5-30mmHg)下进行溶剂蒸发。反应过程后使用薄层色谱(TLC)，给出的反应时间仅用于说明。熔点未经校正，‘d’表示分解。给出的熔点是从按所描述的方法制备的材料中得到的。在某些制备中，多晶型现象可导致所分离的物质具有不同的熔点。所有最终产物的结构和纯度由至少以下一种技术得到确证TLC、质谱法、核磁共振(NMR)波谱法或微量分析数据。报告结果时，收率仅用于说明。报告结果时，NMR数据对于主要鉴定质子为δ值形式，用相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)表示，用指示溶剂在300MHz、400MHz或500MHz测定。信号波形所使用的常规缩写词为s.单峰；d.双峰；t.三重峰；m.多重峰；br.宽峰；等等。另外，“Ar”表示芳族信号。化学符号为其常用含义，可以使用下列缩写词v(体积)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(熔点)、L(升)、ml(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、eq(当量)。
合成方法可以按照下述方法，制备本发明的化合物。取代基与式I中的相同，除非另有定义。
按照本发明的另一个实施方案，提供如上所述的杂芳基-取代的吡咯化合物的制备方法。例如，可用本领域众所周知的合成化学技术(参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Katritzky，A.R.和Rees，C.W.编著，Pergamon Press，Oxford，1984)，由式(I)的杂芳基-取代的吡咯制备许多上述杂环化合物。
在以下方案1-6中，W、X、Y、Z、A和B如上文式(I)中所定义。
其它可变基团本领域技术人员根据使用它们的上下文就可知道。
方案1 因此，在方案1中，在合适的溶剂(例如EtOH、THF、DME、DMF等)中，在30℃至150℃的温度下，使含有环系X的苯胺部分(用本领域众所周知的合成化学技术来制备)与1，4-二羰基或其等价基团反应1-18小时，生成取代的吡咯。接着，吡咯的3-位用官能团A例如卤素或三氟甲磺酸酯等衍生化，官能团A能够进行金属催化的交叉偶联反应。例如，基团A可以是溴原子，并且可以用溴三甲基硅烷引入(参见例如Pagnoni，U.G.；Pinetti，A.J.Heterocycl.Chem.1993，30，617-621)。
方案2 接着，使衍生化吡咯与部分Y在金属催化的交叉偶联条件下反应(方案2)，其中E为金属或非金属物质例如B(OR)2、Li、MgHal、SnR3、ZnHal、SiR3等，并且能够进行金属催化的交叉偶联反应。在合适的溶剂(例如THF、DME、甲苯、MeCN、DMF、H2O等)中，可以用均相催化剂例如Pd(PPh3)4或者用非均相催化剂例如Pd/C促进该偶联。通常，在反应混合物中也会存在碱例如K2CO3、NEt3等。也可以使用其它助催化剂，例如CsF。通常，使反应温度在几小时内慢慢从约0℃升至室温就可以进行该偶联反应。然后将反应混合物保持在室温下，或者加热至介于30℃至150℃之间的温度。然后将反应混合物保持在合适的温度下长达约4小时至48小时，通常约18小时就足够(参见例如Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483)。该反应的产物可以用溶剂萃取法、色谱法、结晶法、蒸馏法等标准技术进行分离纯化。
本发明的另一个实施方案见方案3。
方案3 因此，将任选取代的吡咯(用本领域众所周知的合成化学技术来制备)中的游离环氮用基团P进行保护，其中P可以是三烷基硅烷或三芳基硅烷、芳基磺酰基或氨基甲酸烷基酯等保护基等。接着，吡咯的3-位用官能团A例如卤素或三氟甲磺酸酯等衍生化，官能团A能够进行金属催化的交叉偶联反应。例如，基团A可以是碘，并且可以用分子碘和乙酸汞引入(参见例如Bray，B.L.等，J.Org.Chem.1990，55，6317-6328)。
方案4 接着，使衍生化吡咯与部分Y在金属催化的交叉偶联条件下反应(方案4)，其中E为金属或非金属物质例如B(OR)2、ZnHal、Li、MgHal、SnR3、SiR3等，并且能够进行金属催化的交叉偶联反应。在合适的溶剂(例如THF、DME、甲苯、MeCN、DMF、H2O等)中，可以用均相催化剂例如Pd(PPh3)4或者用非均相催化剂例如Pd/C促进该偶联。如果需要，在反应混合物中也会存在碱例如K2CO3、NEt3等。也可以使用其它助催化剂，例如CsF。通常，使反应温度在几小时内慢慢从约0℃升至室温就可以进行该偶联反应。然后将反应混合物保持在室温下，或者加热至介于30℃至150℃之间的温度。然后将反应混合物保持在合适的温度下长达约4小时至48小时，通常约18小时就足够(参见例如Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483；或Negishi，E.；Liu，F.Palladium or Nickel catalyzed Cross-coupling with Organometals Containing Zinc，Magnesium，Aluminiumand Zirconium.Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions Diederich，F.；Stang，P.J编著，Wiley，Weinheim，Germany，1998；第1-42页)。该反应的产物可以用溶剂萃取法、色谱法、结晶法、蒸馏法等标准技术进行分离纯化。
方案5 如方案5所示，然后，可以使吡咯与被基团B取代的物质X偶联。B可以是很好的芳基离去基团例如F，X为缺电子基团或者具有一个或多个吸电子取代基(例如NO2、CN等)，可以在约60℃至约250℃的温度范围内加热条件下完成该偶联反应。通常，在碱(例如吡啶、NEt3、Cs2CO3、K2CO3等)存在下，在合适的溶剂例如DMSO、DMF、DMA H2O等中进行该反应，反应时间为1小时至约72小时，通常18小时就足够(参见例如Russell，S.S.；Jahangir；Synth.Commun.1994，24，123-130)。
或者，B可以是很好的能够进行金属催化的交叉偶联反应的离去基团，例如卤素或三氟甲磺酸酯等。通常，使用催化量的亚铜(I)盐以及二胺配体，在合适的碱(例如K3PO4、Cs2CO3、K2CO3等)存在下，在合适的溶剂例如二噁烷、DMSO、DMA、DMF中，进行该反应(参见例如Klapers，A.；Antilla，J.C.；Huang，X.；Buchwald，S.L J.Am.Chem Soc.2001，待发表)。
在上述方案中，环系X和/或Y可已含有侧环W和/或Z。然而，如果需要，环系W和/或Z可以分别侧接X和/或Y，其中G和/或J为能够进行金属催化的交叉偶联的官能团(例如卤素、三氟甲磺酸酯、B(OR)2、ZnX、SnR3等-以下方案6)。环系W和Z均被基团P、Q、S和T取代，所述基团可以是例如卤素、三氟甲磺酸酯、B(OR)2、ZnX、SnR3等。通常，可以使用过渡金属催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、NiCl2(dppe)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Cu(OAc)2、CuI等以及合适的碱例如K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、Et3N、吡啶等。另外，可以加入配体例如BINAP、二叔丁基膦基联苯基、二环己基膦基联苯基、三叔丁基膦、XANTPHOS、三苯基胂等。在合适的溶剂例如甲苯、DME、二噁烷、THF、水或上述试剂的组合中，通常在50℃-150℃加热1-48小时，进行该反应。该反应物可以是均相的或是非均相的(参见例如Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483；和Dai，C.；Fu，G.C J.Am.Chem.Soc.，2001，123，2719-2724；和Littke，A.F.；Fu，G.C.Angew.Chem.Unit.Ed.1999，38，6，2411-2413；和Dai，C；Fu，G.C.J.Am.Chem.Soc.2001，123，2719-2724)。
方案6 或者，环系W或Z可以是含氮杂环，其中该氮分别直接连接到环系X或Y。在此情况下，G和/或J是能够进行金属催化的N-芳基交叉偶联的基团(例如卤素、三氟甲磺酸酯、B(OR)2、ZnX、SnR3等-方案6)。通常，可以使用过渡金属例如CuI、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、NiCl2(dppe)以及合适的碱例如K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOtBu等。另外，可以加入含膦配体例如BINAP、二叔丁基膦基联苯基、二环己基膦基联苯基、三叔丁基膦、XANTPHOS等。此外，可以使用添加剂例如1，10-菲咯啉、1，2-二氨基环己烷、二亚苄基丙酮。在溶剂例如甲苯、DME、二噁烷、THF、水或上述试剂的组合中，通常在50℃-150℃加热1-48小时，进行该反应。该反应物可以是均相的或是非均相的。方案4的产物可以用溶剂萃取法、酸碱萃取法、色谱法、结晶法、蒸馏法等标准技术进行分离纯化(参见例如Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubern，S.；Adams，J.；Winters，M.P.；Cham，D.M.T.；Combs，A.Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944；和Kiyomori，A.；Marcoux，J.F.；Buchwald，S.L.Tetrahedron Lett.1999，40，2657-2660；和Wolfe，J.P.；Tomori，H.；Sadighi，J.P.；Yin，J.；Buchwald，S.L J.Org.Chem.，2000，65，1158-1174；和Yin，J.；Buchwald，S.L；Org.Lett.，2000，2，1101-1104)。
另外，可以用本领域众所周知的其它合成化学技术(参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Katritzky，A.R.和Rees，C.W.编著，Pergamon Press，Oxford，1984)及其中引用的参考文献的方法，制备许多上述杂环中间体化合物。
化合物12-(1H-吡咯-3-基)吡啶按照Nicholas D.Smith，Dehua Huang和Nicholas D.P.Cosford.Org.Lett.2002，第4卷，第20期，3537-3539中介绍的方法，制备2-(1H-吡咯-3-基)吡啶。
化合物23-(3-碘苯基)吡啶将1，3-二碘苯(1.10g，3.3mmol)、3-(二乙基硼基)吡啶(0.48g，3.3mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.010g，0.0086mmol)、碳酸钾(0.922g，6.64mmol)在3ml DMF和1ml水的混合溶剂中的溶液于150℃微波辐射下加热5分钟。反应混合物用H2O(30ml)猝灭，然后用EtOAc(3x30ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物用硅胶液相色谱法纯化，使用ISCO单通道系统(己烷/EtOAc＝9/1至1/9)，得到3-(3-碘苯基)吡啶，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3500MHz)δ8.80(s，br，1H)，8.62(s，br，1H)，7.92(s，1H)，7.83-7.82(d，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.38-7.36(dd，1H)，7.22-7.19(m，1H).
实施例12-[1-(3-吡啶-3-基苯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶将2-(1H-吡咯-3-基)吡啶(0.144g，1.0mmol)、3-(3-碘苯基)吡啶(0.281g，1.2mmol)、1，10-菲咯啉(0.360g，2mmol)、磷酸钾(0.445g，2.1mmol)的二噁烷(3ml)溶液用氩气脱气5分钟，然后加入碘化亚铜(I)(0.038g，0.2mmol)。将反应混合物在110℃加热4小时。反应混合物用H2O(30ml)猝灭，然后用EtOAc(3×30ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物用硅胶液相色谱法纯化，使用ISCO单通道系统(己烷/EtOAc＝9/1至1/9)，得到2-[1-(3-吡啶-3-基苯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶，为浅黄色油状物。所得游离碱的无水乙醚用1.5当量HCl(1M的乙醚溶液)处理，得到HCl盐。
1H NMR(d4-甲醇500MHz)δ9.33(s，1H)，8.98-8.96(d，1H)，8.88-8.87(d，1H)，8.61-8.58(m，2H)，8.50-8.47(m，1H)，8.40-8.39(d，1H)，8.16-8.14(m，2H)，7.87-7.83(m，2H)，7.79-7.74(m，2H)，7.69-7.68(m，1H)，7.139-7.135(m，1H).MS(ESI)298.1(M++H).
化合物32-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶将1-溴-2-甲氧基-4-硝基苯(7g，30.17mmol)、溴(吡啶-2-基)合锌(80ml 0.5M的THF溶液，40mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(1.7g，1.47mmol)的70ml THF溶液用氮气脱气10分钟，然后在63℃加热6小时。反应混合物用H2O(30ml)猝灭，然后用EtOAc(3×30ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物用硅胶液相色谱法纯化(EtOAc/己烷3/7)，得到2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶。MS(ESI)231(M++H)。
化会物43-甲氧基-4-吡啶-2-基苯胺向2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶(5.4g，23.3mmol)、二甲基肼(14ml，233mmol)、活性炭(0.7g)的甲醇(200ml)溶液中，加入三氯化铁(0.075g，0.46mmol)，然后在65℃加热过夜。反应混合物用H2O(50ml)猝灭，然后用EtOAc(3×50ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物用硅胶液相色谱法纯化(EtOAc/己烷3/7)，得到3-甲氧基-4-吡啶-2-基苯胺。
化合物53-(3-碘苯基)吡啶在0℃，将浓盐酸(20ml，240mmol)加入到3-甲氧基-4-吡啶-2-基苯胺(4.0g，20mmol)的10ml水溶液，搅拌至均匀，然后滴加NaNO2(2.5g，36mmol)的10ml水溶液，15分钟后，在0℃，滴加碘化钾(6.6g，40mmol)的10ml水溶液。30分钟后，将反应混合物加热至100℃并搅拌30分钟。将反应物冷却至室温，用H2O(30ml)猝灭，然后用EtOAc(3×30ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物用硅胶液相色谱法纯化(EtOAc/己烷3/7)，得到3-(3-碘苯基)吡啶。
实施例2二氯化2-[1-(3-甲氧基-4-吡啶鎓-2-基苯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶鎓在氮气下，将2-(1H-吡咯-3-基)吡啶(143mg，1mmol)、3-(3-碘苯基)吡啶(310mg，1mmol)、CuI(20mg，0.05mmol)、1，2-二氨基环己烷(36μL，0.15mmol)和K2CO3(290mg，2.1mmol)的1，4-二噁烷(2ml)溶液于105℃加热18小时；然后在SmithCreator微波下于165℃加热7分钟。然后反应混合物与EtOAc和NH3(10％)/NH4Cl(饱和)(1/1)一起振荡。分离有机层，水层用EtOAc(3X)洗涤。经Na2SO4干燥并浓缩，得到固体，所得固体通过LC纯化(己烷/EtOAc＝1/1至0/1)，得到黄色油状物(202mg)，然后将其溶于乙醚溶液中，用1N HCl的乙醚溶液处理，得到HCl盐。
H-NMR(d4-MeOH，500MHz)8.98(s，1H)，8.85(m，1H)，8.68(m，1H)，8.48(m 1H)，8.38(m，1H)，8.35-8.40(m，2H)，8.17(m，1H)，7.92(dd，1H)，7.89(m，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.57(s，1H)，7.52(d，1H)，7.32(s，1H)，2.51(s，3H)
化合物61-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基硼酸在-78℃，向3-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯(0.619g，2.288mmol)的10ml THF溶液中，滴加叔丁基锂(2.83ml 1.7M的庚烷溶液，4.80mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟，然后加入硼酸三甲酯(2.38g，22.88mmol)。将反应物在-78℃再搅拌45分钟。向其中加入0.9ml甲醇和水溶液(V/V＝1∶1)，然后使反应物升至室温。反应混合物用H2O(30ml)猝灭，然后用EtOAc(3×30ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，所得产物无需进一步纯化就可直接用于下一步。
化合物72-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑将1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基硼酸(0.274g，0.46mmol，以前一步假定的45％收率计算)、2-溴-1，3-噻唑(0.206g，1.2mmol)、碳酸钾(0.1736，1.2mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.040g，0.035mmol)在混合溶剂苯/水/甲醇(10ml/1ml/1ml)中的溶液脱气5分钟，然后在90℃回流过夜。反应混合物用H2O(30ml)猝灭，然后用EtOAc(3x 30ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物用硅胶液相色谱法纯化，使用ISCO单通道系统(己烷/EtOAc＝9/1至1/9)，得到2-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑，为黄色油状物。
1H NMR(CD3Cl 500MHz)δ7.68(d，1H)，7.37-7.36(m，1H)，7.08(d，1H)，6.76-6.75(m，1H)，6.709-6.695(m，1H)，1.49-1.42(m，3H)，1.16-1.08(d，18H).MS(ESI)307.1(M++H).
化合物82-(1H-吡咯-3-基)-1，3-噻唑向搅拌的2-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑(200mg，0.65mmol)的2ml THF溶液中滴加氟化四丁基铵(0.98ml 1M的THF溶液，0.98mmol)，20分钟后，反应物用H2O(30ml)猝灭，然后用EtOAc(3×30ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物用硅胶液相色谱法纯化，使用ISCO单通道系统(己烷/EtOAc＝9/1至1/9)，得到2-(1H-吡咯-3-基)-1，3-噻唑，为黄色油状物1H NMR(CD3Cl 500MHz)δ9.20(br，1H)，7.63(d，1H)，7.28(d，1H)，7.06(d，1H)，6.74-6.72(m，1H)，6.57-6.56(m，1H)实施例33-{3-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-基]苯基}吡啶将2-(1H-吡咯-3-基)-1，3-噻唑(0.100g，0.67mmol)、3-(3-碘苯基)吡啶(0.224g，0.8mmol)、碘化亚铜(I)(0.038g，0.2mmol)、1，10-菲咯啉(0.360g，2mmol)、磷酸钾(0.440g，2.0mmol)的二噁烷(2ml)溶液在220℃微波辐射下加热1/2小时。反应混合物用H2O(30ml)猝灭，然后用EtOAc(3×30ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物用硅胶液相色谱法纯化，使用ISCO单通道系统(EtOAc 100％)，得到3-{3-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-基]苯基}吡啶，为浅黄色油状物。所得游离碱的无水乙醚用1.5当量HCl(1M的乙醚溶液)处理，得到HCl盐。
1H NMR(d4-甲醇500MHz)δ9.38(s，1H)，9.10-9.08(m，1H)，8.928-8.917(d，1H)，8.516-8.508(m，1H)，8.26-8.24(dd，1H)，8.178-8.175(d，1H)，8.123-8.115(d，1H)，7.92-7.86(m，3H)，7.82-7.78(m，1H).7.70-7.69(m，1H)，7.04-7.03(dd，1H).MS(ESI)303.97(M++H).
实施例42-{2-甲氧基-4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-基]苯基}吡啶将2-(1H-吡咯-3-基)-1，3-噻唑(0.100g，0.67mmol)、3-(3-碘苯基)吡啶(0.248g，0.8mmol)、碘化亚铜(I)(0.038g，0.2mmol)、1，10-菲咯啉(0.360g，2mmol)、磷酸钾(0.440g，2.0mmol)的二噁烷(2ml)溶液在200℃微波辐射下加热1/2小时。反应混合物用H2O(30ml)猝灭，然后用EtOAc(3×30ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物用硅胶液相色谱法纯化，使用ISCO单通道系统(EtOAc 100％)，得到2-{2-甲氧基-4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-基]苯基}吡啶，为浅黄色油状物。所得游离碱的无水乙醚用1.5当量HCl(1M的乙醚溶液)处理，得到HCl盐。
1H NMR(d4-甲醇500MHz)δ8.878-8.866(d，1H)，8.72-8.69(m，1H)，8.60(s，1H)，8.37-8.35(d，1H)，8.143-8.135(d，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.94-7.93(d，1H)，7.92-7.90(d，1H)，7.76-7.75(m，1H).7.595-7.591(d，1H)，7.56-7.54(dd，1H)，7.07-7.06(dd，1H)，4.11(s，3H).MS(ESI)334.07(M++H).
化合物92-(4-溴-2-氟苯基)吡啶在氩气下，将1-溴-3-氟-4-碘苯(5.0g，16.6mmol)、2-吡啶基溴化锌(7.4g，33.2mmol)在无水THF(100ml)中混合，加入Pd(PPh3)4(1.9g，1.6mmol)。反应混合物在70℃加热过夜。使反应混合物冷却至环境温度。LC分析表明不存在原料。反应混合物用EtOAc(300ml)稀释，用H2O(3×100ml)、盐水(300ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到深色油状物。粗产物用柱色谱法纯化，用1∶9 EtOAc∶己烷洗脱，得到2-(4-溴-2-氟苯基)吡啶(2.0g，收率50％，黄色固体)。MS254.1(M++H)。
化合物105-溴-2-吡啶-2-基苯甲腈在氩气下，将2-(4-溴-2-氟苯基)吡啶(1.0g，3.9mmol)和氰化钠(214mg，4.3mmol)在DMSO(20ml)中混合。将反应混合物在180℃加热过夜。TLC分析表明不存在原料。反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用H2O(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到深色油状物。粗产物用柱色谱法纯化，用1∶9 EtOAc∶己烷洗脱，得到5-溴-2-吡啶-2-基苯甲腈(800mg，80％)。MS 262.1(M++H)。
实施例52-吡啶-2-基-5-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)苯甲腈在氩气下，将2-(1H-吡咯-3-基)吡啶(300mg，2.0mmol)、5-溴-2-吡啶-2-基苯甲腈(538.7g，2.0mmol)、叔丁醇钠(384mg，4.0mmol)和反-1，2-二氨基环己烷(23mg，0.2mmol)在DMF(10ml)中混合。反应混合物在140℃加热过夜。使反应混合物冷却至环境温度。TLC分析表明不存在原料。反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用H2O(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到深色油状物。粗产物用柱色谱法纯化，用5.5∶4.5 EtOAc∶己烷洗脱，得到2-吡啶-2-基-5-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)苯甲腈(160mg，收率27％，黄色固体)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.73-8.74(d，1H)，8.48-8.49(d，1H)，8.14-8.15(d，1H)，7.98-8.01(m，3H)，7.92-7.94(d，1H)，7.86-7.88(d，1H)，7.79-7.81(t，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.22-7.24(m，1H)，6.94-6.95(m，1H).MS323.4(M++H).
化合物112-[1-(3-溴-5-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶在氩气下，将2-(1H-吡咯-3-基)吡啶(2.0g，17mmol)、1-溴-3，5-二氟苯(6.6g，34mmol)、碳酸钾(2.4g，34mmol)在DMF(30ml)中混合。反应混合物在140℃加热过夜。使反应混合物冷却至环境温度。TLC分析表明不存在原料。反应混合物用EtOAc(300ml)稀释，用H2O(3×300ml)、盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到深色油状物，所得油状物当在高真空下抽空时固化。粗产物用柱色谱法纯化，用2∶8EtOAc∶己烷洗脱，得到2-[1-(3-溴-5-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶(1.5g，收率35％，黄色固体)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.618.62(d，1H)，8.50-8.53(t，1H)，8.40(s，1H)，8.35-8.36(d，1H)，7.78-7.81(m，2H)，7.57-7.62(m，1H)，7.54-7.57(d，1H)，7.43-7.46(d，1H)，7.11(s，1H)，MS 319.1(M++H).
实施例63′-氟-5′-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)-1，1′-联苯基-2-甲腈在氩气下，将2-[1-(3-溴-5-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶(647mg，2.0mmol)、2-氰基苯基硼酸(300mg，2.0mmol)、碳酸钾(500mg，3.0mmol)在DME∶H2O(10∶3ml)中混合，然后加入Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol)，将氩气流持续10分钟。反应混合物在80℃加热过夜。使反应混合物冷却至环境温度。TLC分析表明不存在原料。反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用H2O(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到深色油状物。粗产物用柱色谱法纯化，用3.5∶6.5EtOAc∶己烷洗脱，得到3′-氟-5′-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)-1，1′-联苯基-2-甲腈(480mg，收率70％，黄色固体)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.94(s，1H)，8.70-8.72(d，1H)，8.46-8.49(t，1H)，8.33-8.35(d，1H)，8.03-8.05(d，1H)，7.83-7.95(m，4H)，7.79-7.81(d，1H)，7.64-7.74(m，2H)，7.51-7.53(d，1H)，7.40(s，1H).MS 340.0(M++H).
实施例74-[3-氟-5-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)苯基]-3-甲基吡啶在氩气下，将2-[1-(3-溴-5-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶(463mg，1.46mmol)、4-甲基吡啶-3-基硼酸(200mg，1.46mmol)、碳酸钾(500mg，3.0mmol)在甲苯∶甲醇(10∶2ml)中混合，然后加入Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol)，将氩气流持续10分钟。反应混合物在90℃加热过夜。使反应混合物冷却至环境温度。TLC分析表明不存在原料。反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用H2O(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到深色油状物。粗产物用柱色谱法纯化，用3.5∶6.5 EtOAc∶己烷洗脱，得到4-[3-氟-5-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)苯基]-3-甲基吡啶(280mg，收率59％，黄色固体)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.91(s，1H)，8.81-8.82(d，1H)，8.62-8.63(d，2H)，8.51-8.54(t，1H)，8.40-8.42(d，1H)，8.13-8.15(d，1H)，7.75-7.81(m，3H)，7.70(s，1H)，7.40-7.42(d，1H)，7.17(s，1H)，2.75(s，3H).MS 330.1(M++H).
化合物122-氯-6-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)吡啶在50℃，向2-(-1H-吡咯-3-基)吡啶(432mg，3.0mmol)的DMF(15ml)溶液中加入NaH(3.15mmol，60％的油悬浮液)。10分钟后，加入2，6-二氯吡啶(1.33g，9.0mmol)，将反应物升温至120℃，搅拌18小时，然后用水(100ml)猝灭，用EtOAc(100ml)进行分配。水层再用EtOAc(2×75ml)洗涤。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制残余物用硅胶液相色谱法纯化，用1∶1己烷∶EtOAc洗涤，得到2-氯-6-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)吡啶，为黄褐色固体。
H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.60(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.66-7.79(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.31(d，1H)，7.16(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.88(m，1H).
实施例86-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)-2，3′-联吡啶将2-氯-6-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)吡啶(256mg，1.0mmol)、二乙基-(3-吡啶基)硼烷(162mg，1.1mmol)、二氯化双(三苯基膦)合钯(35mg，0.05mmol)和碳酸钾(345mg，2.5mmol)在3ml 1∶1 DME∶H2O中混合，然后经160℃微波辐射加热5分钟。反应物用50ml EtOAc稀释，用H2O(50ml)进行分配。EtOAc层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化，用20-75％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到6-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)-2，3′-联吡啶，为黄褐色固体，将其溶于乙醚溶液中，通过慢慢加入6当量的1N HCl/乙醚溶液使HCl盐沉淀出来。
H-NMR(CD3OD，500MHz)δ9.82(s，1H)，9.48(d，1H)，9.14(dd，1H)，8.95(d，1H)，8.62(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.17-8.25(m，2H)，8.04(m，1H)，7.95(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.15(m，1H).MS(ESI)299.44(M+H+).
对于本领域技术人员显而易见的其它变化或修改，都在本发明的范围和公开内容中。本发明仅受所附权利要求范围的限制。
权利要求
1.一种由下式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐 其中X和Y各自独立地为芳基或杂芳基，其中X和Y中的至少一个为含有分别与A或B的连接位置相邻的N的杂芳基；X任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；W为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；Y任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1- 6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8为-C1-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；它们各自任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B为-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-杂C0-4烷基；R9和R10各自独立地为-C0-6烷基、-C3-7环烷基、杂芳基或芳基；其中任一个任选被1-5个独立的以下取代基取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R11、R12和R13各自独立地为卤素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，其中R11、R12和R13中的任选两个结合在一起形成与吡咯部分稠合的环烷基环、杂环烷基环、芳基环或杂芳基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；Z为-C3-7环烷基、-杂C3-7环烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基杂芳基，它们各自任选被1-7个独立的以下取代基取代卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；W和Z之一任选不存在；和任何N可以为N-氧化物。
2.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐，其中X为任选被1-4个独立的以下取代基取代的2-吡啶基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)。
3.权利要求2的化合物或其药物可接受的盐，其中Y为任选被1-4个独立的以下取代基取代的2-吡啶基卤素、-CN、-NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)。
4.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐，其中Y为任选被1-4个独立的以下取代基取代的2-吡啶基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)。
5.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐，其中X为任选被1-5个独立的以下取代基取代的苯基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)。
6.权利要求5的化合物或其药物可接受的盐，其中Y为任选被1-4个独立的以下取代基取代的2-吡啶基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)。
7.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐，其中Y为任选被1-2个独立的以下取代基取代的1，3-噻唑基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任选两个取代基结合在一起形成与Y稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)。
8.权利要求7的化合物或其药物可接受的盐，其中X为任选被1-5个独立的以下取代基取代的苯基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任选两个取代基结合在一起形成与X稠合的环烷基环或杂环烷基环；其中所述-C1-6烷基取代基、环烷基环或杂环烷基环各自任选被1-5个独立的以下取代基进一步取代卤素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7环烷基)、-O(芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7环烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)。
9.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐，其中W为任选被1-7个独立的以下取代基取代的-C0-6烷基芳基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2。
10.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐，其中W为任选被1-7个独立的以下取代基取代的-C0-6烷基杂芳基卤素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2。
11.权利要求1的化合物，所述化合物由下列化合物或其药物可接受的盐组成1)2-[1-(3-甲氧基-4-吡啶-2-基苯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶；2)2-[1-(3-吡啶-3-基苯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶；3)2-{2-甲氧基-4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-基]苯基]吡啶；4)3-{3-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-1-基]苯基}吡啶；5)2-吡啶-2-基-5-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)苯甲腈；6)3′-氟-5′-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)-1，1′-联苯基-2-甲腈；7)3-[3-氟-5-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)苯基]-4-甲基吡啶；8)6-(3-吡啶-2-基-1H-吡咯-1-基)-2，3′-联吡啶。
12.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药物可接受的盐；以及药物可接受的载体。
13.权利要求12的药物组合物，所述组合物还包含i)阿片激动剂，ii)阿片拮抗剂，iii)钙通道拮抗剂，iv)5HT受体激动剂，v)5HT受体拮抗剂，vi)钠通道拮抗剂，vii)NMDA受体激动剂，viii)NMDA受体拮抗剂，ix)COX-2选择性抑制剂，x)NK1拮抗剂，xi)非甾体抗炎药，xii)GABA-A受体调节剂，xiii)多巴胺激动剂，xiv)多巴胺拮抗剂，xv)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，xvi)三环类抗抑郁药，xvii)去甲肾上腺素调节剂，xviii)L-DOPA，xix)丁螺环酮，xx)锂盐，xxi)丙戊酸盐，xxii)加巴喷丁，xxiii)奥氮平，xxiv)烟碱激动剂，xxv)烟碱拮抗剂，xxvi)毒蕈碱激动剂，xxvii)毒蕈碱拮抗剂，xxviii)选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SSNRI)，xxix)海洛因替代药，xxx)戒酒硫，或xxxi)阿坎酸。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述海洛因替代药是美沙酮、左旋-α-醋美沙朵、丁丙诺啡或纳曲酮。
15.权利要求1的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途疼痛性疾病、锥体束外运动功能障碍、焦虑症、帕金森病、抑郁症、癫痫、认知功能障碍、药瘾、昼夜节律障碍和睡眠障碍以及月胖症。
16.权利要求15的用途，其中所述疼痛性疾病为急性疼痛、持续性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛或神经病性疼痛。
17.权利要求1的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途焦虑症、抑郁症、双相性精神障碍、精神病、药物戒断综合征、烟草戒断综合征、记忆丧失、认知减退、痴呆、阿尔茨海默病、精神分裂症或惊恐障碍。
18.权利要求15的用途，其中所述锥体束外运动功能障碍为帕金森病、进行性肌上麻痹、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease)、图雷特综合征(Gilles de la Tourette syndrome)或迟发性运动障碍。
全文摘要
式(Ⅰ)吡咯化合物及其药物可接受的盐(其中A、B、R
文档编号C07D401/02GK1794990SQ200480014565
公开日2006年6月28日 申请日期2004年3月31日 优先权日2003年4月4日
发明者N·D·P·科斯福德, 黄德华, J·R·罗普, N·D·史密斯, L·R·特拉尼 申请人:麦克公司