专利名称：作为选择性黑色素浓集激素受体拮抗剂的治疗肥胖和相关病症的双环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及黑色素浓集激素(MCH)的拮抗剂及其在治疗代谢紊乱和进食障碍中的用途，具有MCH受体调节活性的新型化合物，包括一种或多种这种调节剂的药物组合物，制备这种调节剂的方法和使用这种调节剂治疗肥胖、糖尿病和相关病症的方法。
背景技术：
MCH是一种环肽，十多年前首先在真骨鱼中被发现，在其中它似乎调节变色。新近，MCH因其作为哺乳动物中饮食行为的调节剂的可能作用而成为研究的主题。如由Shimada等人在Nature，第396卷(1998年12月17日)，第670-673页中所报道的，MCH缺陷小鼠由于hypophagia(进食减少)而体重减轻和瘦弱。鉴于他们的发现，提出了MCH的拮抗剂可以有效治疗肥胖。美国专利No.5,908,830公开了治疗糖尿病或肥胖的联合治疗法，包括给药代谢率提高剂和摄食行为调节剂，而后者的实例是MCH拮抗剂。更进一步，MCH受体拮抗剂还可用于治疗抑郁症和/或焦虑。Borowksy等人，Nature Medicine，8，第825-830页(2002年8月1日)。
WO 03/047568公开了具有MCH拮抗活性的化合物。期望的目标是发现具有低Ki值和较少副作用的化合物。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供了具有MCH拮抗剂活性的新型双环化合物。这些化合物用以下结构式或其药物学可接受的盐来表示
式1其中V是-C(R5R6)-；W是-C(R7R8)-；Y各自独立地选自-CH2，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R20)-；Z是-C(R9R10)-；R1是 R2是 Ar是(R19)q-取代的芳基或(R19)q-取代的杂芳基；R3各自独立地选自H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，酮基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳基硫基，芳烷基硫基，杂芳烷基硫基，环烷基，杂环基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，-烷基-NR17R18，-C(＝O)NR17R18，-NR17R18，-NHC(＝O)R17，-NHC(＝O)OR17，-NHC(＝O)NR17R18，-NHS(O2)R17R18，-NHS(O2)R17，-NHS(O2)NR17R18，-S(O)R17，-S(O2)R17和-S(O2)NR17R18；或在相邻碳原子上的两个R3结构部分能够连接在一起，形成4-6元环烷基或4-6元杂环基，前提条件是没有相邻的氧或硫原子存在于该杂环基中，其中该环烷基和杂环基稠合于连接R3的环碳原子；R4是-H，烷基，烯基，炔基，环烷基或环烷基烷基；R5，R6，R7，R8，R9和R10在每种情况下各自独立地选择，并且各自独立地是-H或烷基；R11各自独立地选自H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳基硫基，芳烷基硫基，杂芳烷基硫基，环烷基，杂环基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，-烷基-NR17R18，-C(＝O)NR17R18，-NR17R18，-NHC(＝O)R17，-NHC(＝O)OR17，-NHC(＝O)NR17R18，-NHS(O2)R17R18，-NHS(O2)R17，-NHS(O2)NR17R18，-S(O2)NR17R18和-S(O2)NR17R18；或者在相邻碳原子上的两个R11结构部分可以一起连接成 R12各自独立地选自H，烷基，环烷基，烷氧基烷基，羟烷基和环烷氧基烷基；R13是H，烷基，芳基，杂芳基，烷氧基烷基，羟烷基，酰基，烷氧基羰基，环烷氧基烷基，氨基甲酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰基或-CN；R14是H，烷基，芳基，杂芳基，酰基，烷氧基烷基，羟烷基，烷氧基羰基，环烷氧基烷基，氨基甲酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰基或-CN；R15各自独立地选自H，-OH，卤素，烷基，烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基烷基，羟烷基，芳氧基，环烷氧基烷基和杂芳氧基；R16各自独立地选自H，-OH，卤素，烷基，烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基烷基，羟烷基，芳氧基，环烷氧基烷基和杂芳氧基；R17和R18在每种情况下各自独立地选择，并且各自独立地是H，烷基，环烷基，芳基，杂烷基和杂芳基烷基；R19各自独立地选自H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳基硫基，芳烷基硫基，杂芳烷基硫基，环烷基，杂环基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，-NR17R18，-烷基-NR17R18，-C(＝O)NR17R18，-NHC(＝O)R17，-NHC(＝O)OR17，-NHC(＝O)NR17R18，-NHS(O2)R17R18，-NHS(O2)R17，-NHS(O2)NR17R18，-S(O2)NR17R18和-S(O2)NR17R18；R20各自独立地选择，并且是H，烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂芳烷基；R21是-H或芳基；d是0，1或2；m，q和u各自独立地是1，2或3，前提条件是的m，n和d的总和不大于4；n是0或1；p是2，3或4；r，s和v各自独立地是1，2，3或4；以及t是1或2。
本发明还涉及治疗代谢紊乱例如肥胖、与肥胖有关的病症和进食障碍例如食欲过盛的药物组合物，该组合物使用至少一种式1的化合物，或其盐，溶剂化物或酯类。在一个方面，本发明涉及使用式1的化合物或其盐或溶剂化物治疗代谢紊乱比如肥胖和/或进食障碍比如食欲过盛的方法。
另一个实施方案包括治疗进食障碍的方法，该方法包括将一定量的第一化合物和第二化合物给药于需要这种治疗的哺乳动物；所述第一化合物是根据式1的化合物或其盐，溶剂化物或酯，所述第二化合物是抗肥胖药和/或食欲抑制药，其中第一和第二化合物的量是产生所需治疗效果的量。
在另一个方面，本发明涉及治疗肥胖的药物组合物，该组合物包括肥胖治疗量的至少一种式1的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯和药物学上可接受的载体。
具体实施例方式
本发明涉及用结构式1表示的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中各种结构部分如上所述。
本发明的一个方面包括式1的化合物，其中R1是 本发明的另一个方面包括式1的化合物，其中R2是 本发明的另一个方面包括式1的化合物，其中R3独立地选自H，卤素元素，烷基，烷氧基，-NH2-CN，-NO2，-NHS(O2)R17，-NHC(＝O)NR17R18，-S(O2)R17和-NHC(＝O)R17；或在相邻碳原子上的两个R3结构部分一起连接成
本发明的另一个方面包括式1的化合物，其中R3独立地选自H，卤素元素，烷基，烷氧基，-NHC(＝O)烷基，-NO2，NH2，-CN，-NHS(O2)烷基，-NHC(＝O)NH烷基和-S(O2)烷基。
本发明的另一个方面包括其中R4是H的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中R5是H的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中R6是H的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中R7是H的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中R8是H的式1的化合物。
本发明另的一个方面包括各个R9是H的式1的化合物。
本发明另的一个方面包括各个R10是H的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中在每种情况下R11独立地选自H，卤素和-CF3的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中R21是H的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中每一个R12独立地选择并且是H或烷基的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中R13是H，烷基，酰基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，芳基磺酰基或-CN的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中R13是H，烷基或烷氧基羰基的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中R14是H，烷基，烷氧基烷基或羟烷基的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中每一个R15独立地选自H，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羟烷基的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中R16在每种情况下独立地选自H，-OH，烷基，烷氧基，烷氧基烷基和羟烷基的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中R17各自独立地选自H，-CH3，-CH(CH3)2或CH2CH3中的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中R18在每种情况下独立地选自H，-CH3，-CH(CH3)2或-CH2CH3中的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中Ar是(R19)q-取代的芳基或(R19)q-取代的杂芳基的式1的化合物，其中所述芳基和杂芳基是六元环。
本发明的另一个方面包括其中在每种情况下R19独立地选自H，卤素，-CF3和-CN的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中d是1的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中m是1或2的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中n是1的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中p是2或3的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中q是2的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中r是1或2的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中s是1或2的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中t是2的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中u是1或2的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中v是1或2的式1的化合物。
本发明的另一个方面包括其中Y是CH2或O的式1的化合物。
本发明的其它方面包括具有用结构式2表示的通用结构的式1的化合物 式2或其药学可接受的盐、溶剂化物或酯。
本发明的其它方面包括具有用结构式2表示的通用结构的式1的化合物，其中R1是
R2是 R3各自独立地选自卤素，-CN，-NO2和-NHC(＝O)R17；R11各自独立地选自H，卤素和-CF3；R12各自独立地选自H或烷基；R13是H，烷基，酰基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，芳基磺酰基或-CN；R14是H，烷基，烷氧基烷基或羟烷基；R15各自独立地选自H，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羟烷基；R16各自独立地选自H，-OH，烷基，烷氧基，烷氧基烷基和羟烷基；R17各自独立地选择，并且是H或烷基；Ar是(R19)q-取代的芳基或(R19)q-取代的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基是六元环；R19各自独立地选自H，卤素，-CF3和-CN；d是0或1；m是1或2；n是0或1，当n是1时，Y是CH2或O；p是2或3；q是2；和r，s，t，u和v各自独立地是1或2。
本发明的其它方面包括具有用结构式3表示的通用结构的式1的化合物
式3或其药物学上可接受的盐，溶剂化物或酯，其中X是CH，CF或N。
本发明的其它方面包括具有用结构式3表示的通用结构的式1的化合物，其中R3各自独立地选自H，卤素，烷基，烷氧基，-NH2-CN，-NO2，-NHS(O2)R17，-NHC(＝O)NR17R18，-S(O2)R17和-NHCOR17；R12各自独立地选自H和烷基；R13是H、烷基或-C(＝O)O烷基；R19各自独立地选择，并且是-H，-CF3或卤素，此外在一个实施方案中，R19在每种情况下均不是-CF3；X是CF或N；和r和t是2。
本发明的其它方面包括具有用结构式4表示的通用结构的式1的化合物
式4或其药物学上可接受的盐，溶剂化物或酯，其中X是CH，CF或N。
本发明的其它方面包括具有用结构式4表示的通用结构的式1的化合物，其中R12各自独立地选自H和烷基；R13是H、烷基或-C(＝O)O烷基；R19各自独立地选择，并且是-H，-CF3或卤素，此外在一个实施方案中，R19在每种情况下均不是-CF3；以及X是CF或N。
本发明的其它方面包括具有用结构式5表示的通用结构的式1的化合物 式5或其药物学上可接受的盐，溶剂化物或酯，其中X是CH，CF或N。
本发明的其它方面包括具有用结构式5表示的通用结构的式1的化合物，其中R3独立地选自H，卤素，烷基，烷氧基，-NH2-CN，-NO2，-NHS(O2)R17，-NHC(＝O)NR17R18，-S(O2)R17和-NHC(＝O)R17；R12各自独立地选自H和烷基；R13是H、烷基或-C(＝O)O烷基；R19各自独立地选择，并且是-H，-CF3或卤素，此外在一个实施方案中，R19在每种情况下均不是-CF3；X是CF或N；和r和t是2。
除非另有规定，否则下列定义在整个说明书和权利要求书中适用。这些定义无论在术语单独使用或与其它术语结合使用时均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“烷氧基”、“环烷基”等的“烷基”部分。
除非另有说明，在上文以及整个说明书中所使用的下列术语应被理解为具有下列含义“酰基”是指H-C(O)-，烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各个基团如前面所定义。通过羰基连接于母体结构部分。优选的酰基含有低级烷基。适合的酰基的非限制性例子包括甲酰基，乙酰基和丙酰基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，它可以是直链或支链的，在该链中含有约2到约15碳原子。优选的烯基在链中具有约2到约12个碳原子；更优选在链中具有约2到约6个碳原子。支化是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性烯基链上。“低级烯基”是指在链中具有约2到约6个碳原子，该链可以是直链或支链的。术语“取代的烯基”是指该烯基可以被一个或多个可以相同的或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，氰基，烷氧基和-S(烷基)。适合的烯基的非限制性例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中该烷基如前所述。适合的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧连接于母体结构部分。
“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基，其中该烷氧基和烷基如前所述。适合的烷氧基烷基的非限制性例子包括甲氧基甲基和乙氧基甲基。通过该烷基连接于母体结构部分。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(O)-基团，其中该烷基如前所述。适合的烷氧基羰基的非限制性例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基连接于母体结构部分。
“烷基”是指脂族烃基，它可以是直链或支链的，在该链中包括约1到约20个碳原子。优选的烷基在链中含有约1到约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1到约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性烷基链上。“低级烷基”是指在链中具有约1到约6个碳原子的基团，它可以是直链或支链的。术语“取代的烷基”是指该烷基可以被一个或多个可以相同的或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。适合的烷基的非限制性例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正戊基，庚基，壬基，癸基，氟甲基，三氟甲基和环丙基甲基。
“烷芳基”是指烷基-芳基-基团，其中该烷基和芳基如前所述。优选的烷芳基包括低级烷基。适合的烷芳基的非限制性例子是甲苯基。通过该芳基连接于母体结构部分。
“烷基杂芳基”是指烷基-杂芳基，其中该烷基和杂芳基如前所述。通过该杂芳基连接于母体结构部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团，其中该烷基如前所述。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。通过该磺酰基连接于母体结构部分。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中该烷基如前所述。适合的烷硫基的非限制性例子包括甲硫基和乙硫基。通过该硫连接于母体结构部分。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，它可以是直链或支链的，在该链中含有约2到约15碳原子。优选的炔基在链中具有约2到约12个碳原子；更优选在链中具有约2到约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性炔基链上。“低级炔基”是指在链中具有约2到约6个碳原子，该链可以是直链或支链的。适合的炔基的非限制性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”是指该炔基可以被一个或多个可以相同的或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基，芳基和环烷基。
“炔烷基”是指炔基-烷基-基团，其中该炔基和烷基如前所述。优选的炔烷基含有低级炔基和低级烷基。通过该烷基连接于母体结构部分。适合的炔烷基的非限制性例子包括炔丙基甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中该芳烷基如前所述。适合的芳烷氧基的非限制性例子是苄氧基。通过氧连接于母体结构部分。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中该芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包括低级烷基。适合的芳烷基的非限制性例子包括苄基，2-苯乙基和萘甲基。通过该烷基连接于母体结构部分。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中该芳烷基如前所述。适合的芳烷氧基的非限制性例子包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧连接于母体结构部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团，其中该芳烷基如前所述。适合的芳烷氧基羰基的非限制性例子是苄氧基羰基。通过羰基连接于母体结构部分。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基团，其中该芳烷基如前所述。适合的芳烷基硫基的非限制性例子是苄硫基。通过该硫连接于母体结构部分。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中该芳基如前所述。通过羰基连接于母体结构部分。适合的基团的非限制性例子包括苯甲酰基和1-萘酰基。
“芳基”是指包括约6到约14个碳原子，优选约6到约10个碳原子的芳族单环或多环体系。该芳基能够任选被一个或多个“环体系取代基”取代，该“环体系取代基”可以是相同或不同的，并且如本文所定义。适合的芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中该芳基如前所述。适合的芳氧基的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接于母体结构部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团，其中该芳基如前所述。适合的芳氧基羰基的非限制性例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接于母体结构部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团，其中该芳基如前所述。通过该磺酰基连接于母体结构部分。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中该芳基如前所述。适合的芳硫基的非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。通过该硫连接于母体结构部分。
“环烷基”是指包括约3到约10个碳原子，优选约5到约10个碳原子的非芳族单环或多环体系。优选的环烷基环含有约5到约7个环原子。该环烷基能够任选被一个或多个“环体系取代基”取代，所述环体系取代基可以是相同的或不同的，并且如上所定义。适合的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基等等。适合的多环环烷基的非限制性例子的包括1-十氢萘基，降冰片基，金刚烷基等等，以及部分饱和的物质，例如茚满基，四氢萘基等等。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-基团，其中该环烷基和烷基如前所述。
“环烷氧基烷基”是指环烷基-O-烷基-基团，其中该环烷基和烷基如前所述。
“卤代”表示氟代，氯代，溴代或碘代。优选的是氟代，氯代和溴代。
“卤素”表示氟，氯，溴，或碘。优选的是氟，氯和溴。
“杂芳烷基”表示杂芳基-烷基-基团，其中该杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。适合的芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过该烷基连接于母体结构部分。
“杂芳烷基硫基”表示杂芳烷基-S-基团，其中杂芳烷基如前所述。优选的杂芳烷基硫基含有低级烷基。通过该硫连接于母体结构部分。
“杂芳基”表示包括约5到约14个环原子，优选约5到约10个环原子的芳族单环或多环体系，其中一个或多个环原子是除碳之外的元素，例如单独或结合的氮，氧或硫。优选的杂芳基含有约5到约6个环原子。该杂芳基能够任选被一个或多个“环体系取代基”取代，该“环体系取代基”可通过是相同或不同的，并且如本文所定义。在该杂芳基根名之前的前缀氮杂，氧杂或硫杂分别表示存在至少一个氮，氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。适合的杂芳基的非限制性例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N-取代吡啶酮在内)，异唑基，异噻唑基，唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，羟吲哚基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基等等。术语杂芳基也指部分饱和杂芳基的结构部分，例如，四氢异喹啉基，四氢喹啉基等等。
“杂芳基烯基”表示杂芳基-烯基基团，其中该杂芳基和烯基如前文所述。优选的杂芳基烯基含有低级烯基。通过烷基连接于母体结构部分。
“杂芳基炔基”表示杂芳基-炔基基团，其中该杂芳基和该炔基如上文所述。优选的杂芳基炔基含有低级炔基。通过该炔基连接于母体结构部分。
“杂芳基磺酰基”表示杂芳基-S(O)2-基团，其中该杂芳基如前文所述。通过该磺酰基连接于母体结构部分。
“杂芳基硫基”表示杂芳基-S-基团，其中杂芳基如前所述。通过该硫连接于母体结构部分。
“杂环基”表示包括约3到约10个环原子，优选约4到约7个环原子的非芳族饱和单环或多环体系，其中该环体系中的一个或多个原子是除碳之外的元素，例如单独或结合的氮，氧或硫。在环体系中没有相邻的氧和/或硫原子存在。优选的杂环基含有约5到约6个环原子。在该杂环基根名之前的前缀氮杂，氧杂或硫杂表示分别存在至少一个氮，氧或硫原子作为环原子。在杂环环中的任何-NH可以保护形式存在，例如作为-N(Boc)，-N(cbz)，-N(Tos)基团等；这种保护也被认为是本发明的一部分。该杂环基能够任选被一个或多个“环体系取代基”取代，该“环体系取代基”可以是相同或不同的，并且如本文所定义。该杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。适合的单环杂环基环的非限制性例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，1，4-二烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，内酰胺，内酯等等。
应该指出的是，在本发明的含杂原子的环体系中，在邻接N、O或S的碳原子上没有羟基，以及在邻接另一个杂原子的碳上没有N或S基团。这样，例如，在以下环中 没有-OH直接连接于标记为2和5的碳原子。
还应该指出的是，互变异构形式，例如以下结构部分 在本发明的某些实施方案中被认为是等同的。
“羟烷基”表示HO-烷基-基团，其中该烷基如前面所定义。优选的羟烷基含有低级烷基。适合的羟烷基的非限制性例子包括羟甲基和2-羟乙基。
“哺乳动物”表示人和其它哺乳动物。
“患者”既包括人又包括动物。
“环体系取代基”表示连接于芳族或非芳族环体系的取代基，它例如替换该环体系上的可利用的氢。环体系取代基可以是相同的或不同的，各独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，酮基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳基硫基，芳烷基硫基，杂芳烷基硫基，环烷基，杂环基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-，Y1Y2NS(O2)-和-S(O2)NY1Y2，其中Y1和Y2能够是相同的或不同的，独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基和芳烷基。“环体系取代基”还可以表示同时替换环体系的两个相邻碳原子上的两个可利用的氢(每一碳原子上一个氢)的单一结构部分。这种结构部分的例子是亚甲二氧基，亚乙二氧基，-C(CH3)2-等，它们例如形成了以下结构部分 作为键的直线——一般表示可能的异构体的混合物或其任何一种，非限制性实例包括含有(R)-和(S)-的立体化学。例如， 表示含有 短划线(----)表示任选的键。
绘入到环体系内的线，例如以下线条 表示所示出的线(键)可以连接于任何可取代的环原子，环原子的非限制性例子包括碳，氮和硫环原子。
如本领域所公知的，其中在一个键的末端没有结构部分绘出的、从特定原子引出的键表示通过该键键合于该原子的甲基，除非另有说明。例如
表示 术语“取代的”表示在指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团中的基团所替换，前提是不超过在现有条件下该原子的正常价态，并且该取代获得了稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在这种组合导致稳定化合物的时候才允许。“稳定化合物”或“稳定结构”指的是稳定性足以经受住从反应混合物中分离至有用的纯度和配制成有效治疗剂的化合物。
术语“任选取代的”表示任选被规定基团或结构部分取代。
术语化合物的“分离的”或“分离形式”是指所述化合物从合成工艺或天然来源或它们的组合中分离后的物理状态。术语化合物的“提纯的”或“提纯形式”是指所述化合物从提纯过程或者这里说明的或本领域技术人员所公知的方法中获得后，纯度足以用本文描述的或本领域技术人员公知的标准分析技术来表征的物理状态。
还应该指出的是，在上下文、流程图、实施例和表格中的具有未达到化合价的任何杂原子被假定为具有氢原子以达到该化合价。
当化合物中的官能团被冠以“保护”时，这意味着该基团为改性形式，以便在该化合物进行反应时排除在保护部位的不希望有的副反应。适合的保护基团是本领域普通技术人员可以认识到的，并且可以参考标准教科书，例如，T.W.Greene等人，Protective Groups inorganic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基，杂环，R2等等)在任何成分或式1中出现超过一次时，它的在每一种情况下的定义与它的在每一种其它情况下的定义无关。
在这里使用的术语“组合物”意欲涵盖包括规定量的规定成分的产物以及由规定量的规定成分的组合所直接或间接导致的任何产物。
本发明化合物的前药和溶剂化物在这里也被考虑。在这里使用的术语“前药”表示属于药物前体的化合物，该药物前体在给药于患者时，经代谢或化学过程进行化学转化，获得式1的化合物或其盐和/或溶剂化物。T.Higuchi和V.Stella，“新型输送体系前药”(Pro-drugsas Novel Delivery Systems)(1987)14of the A.C.S.Symposium Series以及“药物设计用的生物可逆性载体”(Bioreversible Carriers in DrugDesign)，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press提供了前药的论述，二者在这里引入供参考。
“溶剂化物”表示本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键键合在内。在某些情况下，该溶剂化物能够离析，例如当一个或多个溶剂分子被并入到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可离析的溶剂化物。适合的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物和甲醇化物等等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
式1的化合物能够形成盐，这也在本发明范围内。这里提到的式1化合物被理解为包括它们的盐，除非另有说明。这里使用的术语“盐”表示用无机和/或有机酸形成的酸性盐以及用无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式1的化合物含有碱性结构部分(例如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性结构部分(例如，但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且包括在这里使用的术语“盐”的范围内。药物学上可接受的(也就是，无毒的、生理上可接受的)盐是优选的，但是其它盐也是有用的。式1化合物的盐例如可以通过让式1化合物与一定量(例如1当量)的酸或碱在介质例如盐在其中沉淀的介质或在水性介质中反应，随后冷冻干燥来形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，磷酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐(亦称tosylates)等等。另外，通常被认为适合于由碱性药物化合物形成药物学上有用的盐的酸例如在下列文献中有论述P.Stahl等人，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.Of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.，在它们的网址上)。这些公开内容在这里引入供参考。
示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐比如钠，锂和钾盐，碱土金属盐比如钙和镁盐，有机碱(例如，有机胺)的盐比如二环己基胺盐、叔丁基胺盐，以及氨基酸盐比如精氨酸盐、赖氨酸盐等等。碱性含氮基团可以用试剂比如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等季铵化。
所有这种酸性盐和碱盐被确定为在本发明范围内的药物学上可接受的盐，并且对于本发明来说，所有酸和碱盐被认为等同于相应化合物的游离态。
本发明化合物的药物学上可接受的酯包括下列各组(1)通过羟基的酯化获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基结构部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基，正丙基，叔丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，苯基，任选被例如卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯类，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯类。该磷酸酯可以进一步用例如C1-20醇类或它们的反应性衍生物酯化，或用2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式1的化合物及其盐、酯、溶剂化物和前药可以它们的互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚氨醚)。所有这种互变异构形式在这里被认为是本发明的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和前药的溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体，旋光异构体等等)，例如，可以由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构体形成(它甚至在缺乏不对称碳的情况下也可以存在)，旋转异构形式，阻转异构体和非对映形式，被考虑在本发明的范围内，位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也是如此。本发明的化合物的各立体异构体例如可以基本上不含其它异构体，或者可以混合，例如作为外消旋物，或者与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“前药”等的使用同样地适用于本发明化合物的对映异构体，立体异构体，旋转异构体，互变异构体，位置异构体，外消旋物或前药的盐，溶剂化物和前药。
式1的化合物能够是可用于治疗肥胖的高选择性、高亲合性的黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂。
本发明的一个方面是治疗患有MCH介导的疾病或病变的哺乳动物(例如人)的方法，包括将治疗有效量的至少一种式1的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物给药于该哺乳动物。
“有效量”或“治疗有效量”用来描述有效治疗患有MCH介导的疾病或病变的哺乳动物(例如人)和固此产生所需治疗效果，例如体重减轻、糖尿病控制的本发明化合物的量。
优选的剂量是大约0.001到1000mg/kg体重/天的式1的化合物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物。尤其优选的剂量是大约0.01到30mg/kg体重/天的式1的化合物或所述化合物药物学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的又一个方面是治疗肥胖的方法，包括将治疗有效量的至少一种式1的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物给药于需要这种治疗的哺乳动物。
本发明的进一步的方面是治疗进食障碍和代谢紊乱例如食欲过盛和厌食的方法，包括将治疗有效量的至少一种式1的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物给药于哺乳动物。
本发明的另一个方面是治疗高脂血症的方法，包括将治疗有效量的至少一种式1的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物给药于哺乳动物。
本发明的另一个方面是治疗脂肪团(cellulite)和脂肪积聚的方法，包括将治疗有效量的至少一种式1的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物给药于哺乳动物。
本发明的另一个方面涉及治疗II型糖尿病的方法，包括将治疗有效量的至少一种式1的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物给药于哺乳动物。
除本发明的化合物对MCH亚型的“直接”效应之外，还有一些疾病和病变能够从体重减轻中受益，例如，抗胰岛素性，葡糖耐量减低，II型糖尿病，高血压，高脂血症，心血管病，胆石，某些癌症和睡眠呼吸暂停。
本发明还涉及药物组合物，它包括至少一种式1的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药物学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗肥胖的药物组合物，它包括肥胖治疗量的至少一种式1的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药物学上可接受的载体。
本发明的其它方面是式1化合物或该化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物和如下所述的其它化合物的组合。
相应地，本发明包括治疗肥胖的方法，包括将下列化合物给药于哺乳动物(例如女性或男性)A.一定量的第一化合物，该第一化合物是式1化合物或该化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物；和B.一定量的第二化合物，该第二化合物是抗肥胖药和/或食欲抑制药，比如β3激动剂，拟甲状腺素剂(thyromimetic agent)，食欲抑制药或NPY拮抗剂和/或任选的药物载体、媒介物或稀释剂，其中第一和第二化合物的量是导致治疗效果(治疗肥胖)的量。
本发明的另一个方面是试剂盒，包括A.第一单位剂型中的一定量的式1化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物和药物学上可接受的载体、媒介物或稀释剂；B.第二单位剂型中的一定量的抗肥胖药和/或食欲抑制药比如β3激动剂、拟甲状腺素剂(thyromimetic agent)、食欲抑制药或NPY拮抗剂和药物学上可接受的载体，媒介物或稀释剂；和C.含有该第一和第二剂型的装置，其中第一和第二化合物的量是产生治疗效果的量。
在以上联用方法、联用组合物和联用试剂盒中的优选抗肥胖药和/或食欲抑制药(单独或以任何组合使用)是苯丙醇胺，麻黄碱，伪麻黄碱，芬特明，缩胆囊素-A(以下简称CCK-A)激动剂，单胺再摄取抑制剂(比如西布曲明)，拟交感神经药，5-羟色胺能剂(比如右芬氟拉明或芬氟拉明)，多巴胺激动剂(比如溴隐亭)，促黑素细胞激素受体激动剂或模拟物，促黑素细胞激素类似物，大麻素类受体拮抗剂，黑色素浓集激素拮抗剂，OB蛋白(以下称为“瘦蛋白”)，瘦蛋白类似物，瘦蛋白受体激动剂，甘丙肽拮抗剂或GI脂肪酶抑制剂或减低剂(比如奥利斯他)。其他有用的食欲抑制药包括铃蟾素激动剂，脱氢表雄甾酮或它的类似物，糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂，食欲肽受体拮抗剂，尿皮质素(urocortin)结合蛋白拮抗剂，胰高血糖素样肽-1受体激动剂比如Exendin和睫状神经营养因子例如Axokine。
本发明的另一个方面是治疗糖尿病的方法，包括将下列化合物给药于哺乳动物(例如女性或男性)A.一定量的第一化合物，该第一化合物生物是式1化合物或该化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物；和B.一定量的第二化合物，该第二化合物是醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服生物可利用的胰岛素制剂)，胰岛素模拟物，二甲双胍，阿卡波糖，PPAR-γ配体例如γ配体比如曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲类，格列吡嗪(glipazide)，格列本脲或氯磺丙脲，其中第一和第二化合物的量是产生治疗效果的量。
本发明还涉及药物联用组合物，包括含有下列成分的治疗有效量的组分第一化合物，该第一化合物是式1化合物或该化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物；第二化合物，该第二化合物是醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)，胰岛素模拟物，二甲双胍，阿卡波糖，PPAR-γ配体比如曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲类，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲；和任选的药物载体，媒介物或稀释剂。
本发明的另一个方面是试剂盒，包括A.第一单位剂型中的一定量的式1化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐或溶剂化物和药物学上可接受的载体、媒介物或稀释剂；B.在第二单位剂型中的一定量的醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)，胰岛素模拟物，二甲双胍，阿卡波糖，PPAR-γ配体比如曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲类，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲以及药物学上可接受的载体，媒介物或稀释剂；和C.含有该第一和第二剂型的装置，其中第一和第二化合物的量是产生治疗效果的量。
优选地，该药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，该制剂被细分为适合大小的含有适量活性成分(例如获得所需目的的有效量)的单位剂量。
制剂的单位剂量中的活性化合物的量可以在约1mg到约1000mg，优选约1mg到约50mg，更优选约1mg到约25mg的范围内改变或调节，根据特定应用。
所使用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗的病变的严重程度来改变。特定场合下的适当给药方案的确定属于本领域的常规技术。为了方便起见，每日的总剂量可以是分开的和根据需要在一天中按份给药。
本发明的化合物和/或其药物学上可接受的盐的给药的量和频率根据主治临床医生考虑诸如患者的年龄、病情和体重以及所要治疗的症状的严重程度之类的因素之后做出的判断来调节。对于口服给药，推荐的典型的每日给药方案可以为约1mg/日到约300mg/日，优选1mg/日到50mg/日，按二到四个分剂量。
为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性、药物学上可接受的载体能够是固体或液体。固态制剂包括粉末、片剂、可分散的颗粒、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。该粉末和片剂可以包括约5到约70％活性成分。适合的固体载体在本领域中是已知的，例如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊剂可以作为适合口服的固体剂型使用。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡比如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，通过搅拌将活性成分均匀分散在其中。然后将该熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具内，使之冷却和从而固化。
液态制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。作为实施例，可以提到用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液。
液态制剂还可以包括用于鼻内给药的溶液。
适合于吸入的气溶胶制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，它可以与药物学上可接受的载体例如惰性压缩气体结合使用。
还包括计划在使用之前才转化为口服或肠胃外投药用的液态制剂的固态制剂。这种液态制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。
本发明的化合物还可以透皮输送。该透皮组合物能够为霜剂、洗液、气溶胶和/或乳剂的形式，并且可以包括在基质或贮罐型的透皮贴片中，如本领域通常用于此目的的那样。
优选地，该化合物口服给药。
优选地，该药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，该制剂被细分为含有适量活性成分(例如获得所需目的的有效量)的单位剂量。
式1化合物可以通过本领域技术人员已知的方法使用如在以下反应路线、制备方法和实施例中所示的溶液相或固相合成来制备。
合成在这里公开的发明通过下列制备方法和实施例来说明，但它们不应被视为限制本发明的范围，本发明的范围在所附权利要求书中限定。可供选择的机理途径和同功结构是本领域技术人员所显而易见的。
在提供NMR数据的情况下，1H谱用Varian VXR-200(200mhz，1H)，Varian Gemini-300(300mhz)或XL-400(400mhz)获得，并且作为相对于Me4Si的ppm低磁场与质子数、峰裂数和耦合常数(Hz)(在括号内表示)来报告。在提供LC/MS数据的情况下，使用AppliedBiosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱子Altechplatinum C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流0min-10％ CH3CN，5min-95％ CH3CN，7min-95％ CH3CN，7.5min-10％ CH3CN，9min-停止来进行分析。给出了使用电喷雾离子化所观察到的母体离子。
在下述实验程序中使用下列缩写Ar表示芳基；Bn表示苄基；Boc表示叔丁氧基羰基；BSA表示牛血清清蛋白DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM表示二氯甲烷；DIEA表示二异丙基乙胺；DMF表示二甲基甲酰胺；DPPA表示叠氮化磷酸二苯酯；ESI表示电喷射离子化；EtOAc表示乙酸乙酯；HPLC表示高效液相色谱法；Ki＝底物/受体复合物的离解常数；Me表示甲基或CH3；MS表示质谱分析法；NEN表示New England Nuclear，放射性标记试剂的供应商；NMR表示核磁共振谱法；OTf表示三氟甲烷磺酸盐；Ph3P表示三苯膦；Rf表示保持系数；室温或rt(环境)表示约25℃；SEM表示2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；TBAF表示四丁基氟化铵；TBDPSCl表示叔丁基二苯基甲硅烷基氯；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氢呋喃；
Ti(OiPr)4表示异丙醇钛；在本发明范围内的可供选择的机理途径和同功结构是本领域技术人员所显而易见的。
实验实施例下列反应路线和制备实施例举例说明本发明的一些化合物的制备，并且不被视为对这里公开的发明的范围的限制。
通用反应路线反应路线1到4举例说明了本发明的化合物的一般合成途径。
反应路线1 在反应路线1中，二环酮1用伯胺和Ti(Oi-Pr)4处理，随后与NaBH4反应，提供了仲胺2。仲胺2与异氰酸酯偶联，产生了本发明的脲3。
反应路线2 在反应路线2中，硝基化合物4使用阮内镍还原，获得中间体5。中间体5用各种衍生化试剂处理，获得本发明的化合物6。另外，化合物5可以经由重氮化和随后与NaCN和CuCN反应而转化为腈7。
反应路线3 在反应路线3中，伯胺8用烷基卤在微波条件下处理，获得仲胺9。仲胺9与异氰酸酯偶联，提供本发明的化合物10。
反应路线4
如反应路线4所示，伯胺8与用1N SEM保护的2-氯苯并咪唑处理，获得仲胺11。仲胺11用烷基卤烷基化，随后用TFA进行SEM去保护，产生本发明的化合物12。
制备实施例1 向6-溴-2-四氢萘酮(5.36g，23.8mmol)在苯(5mL)中的溶液添加乙二醇(1.46mL，26.1mmol，1.1eq)和对甲苯磺酸(1.5mg，催化剂)。将混合物在回流下加热，使用迪安-斯达克榻分水器来收集所产生的水。在6小时后，TLC(25％ EtOAc/己烷)显示没有6-溴-2-四氢萘酮(Rf～0.5)留下，形成了新斑点(Rf～0.6)。将该反应混合物冷却到室温，用10％NaOH水溶液(2mL)和H2O(5×2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)以及在真空中浓缩。粗残留物用硅胶层析，用10％ EtOAc/己烷洗脱，获得5.0g(78％)的棕色油状的6′-溴-3′，4′-二氢-1′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，4.02(s，4H)，2.96(t，2H，J＝6.9Hz)，2.92(s，2H)，1.93(t，2H，J＝6.9Hz)。
在-78℃下，经1小时向6′-溴-3′，4′-二氢-1′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘(1.53g，5.68mmol)在无水THF(12mL)中的溶液滴加叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，7mL，11.9mmol，2.1eq)。在-78℃下搅拌另外1.5h后，经20min滴加DMF(0.95mL，12.2mmol，2.15eq)在无水THF(1.28mL)中的溶液。将该混合物在-78℃下搅拌另外30分钟。TLC(25EtOAc/己烷)显示没有起始原料(Rf～0.6)留下，形成了新斑点(Rf～0.3)。将该反应混合物加热到室温，用EtOAc(～10mL)和饱和NH4Cl(～10mL)猝灭。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，再浓缩，获得0.84g(68％)的无色油状的粗3′，4′-二氢-1′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-6′-甲醛。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.62(m，2H)，7.20(d，1H)，4.05(s，4H)，3.02(m，4H)，1.95(t，2H)。
该材料是充分纯的，它不用进一步提纯而直接在下一步中使用。
按照Lai，G.等人(Synlett，2001，230-231)的文献操作程序，向3′，4′-二氢-1′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-6′-甲醛(440mg，2.0mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液添加NH3(2M异丙醇溶液，15mL，30mmol，15eq)和无水MgSO4(3.64g，30mmol，15eq)。在1小时后，按少量多次添加MnO2(Aldrich，85％，3.1g，30mmol，15eq)，再将所得混合物在室温下搅拌20小时。该反应混合物用CH2Cl2(40mL)稀释，再用塞力特硅藻土过滤。将该滤液在真空中浓缩，获得0.42g(100％)的棕色油状的3′，4′-二氢-1′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-6′-腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.0Hz)，7.12(d，1H，J＝8.0Hz)，4.03(s，4H)，3.02(s，2H)，3.00(t，2H，J＝6.9Hz)，1.96(t，2H，J＝6.9Hz)。
该材料是充分纯的，它不用进一步提纯而在下一步中使用。
将3′，4′-二氢-1′H-螺[[1，3]二氧戊环-2，2′-萘]-6′-腈(230mg，1.1mmol)，20％ TFA/CH2Cl2(4mL)和H2O(～0.1mL)的混合物在室温下搅拌16小时。TLC(50％ EtOAc/己烷)显示没有起始原料(Rf～0.95)留下，并且形成了新斑点(Rf～0.90)。该混合物用甲苯(50mL)稀释，然后在真空中浓缩。该残留物用甲苯(50mL)稀释，再次浓缩，获得0.23g(100％)的橙色固体状6-氰基-2-四氢萘酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.53(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，3.64(s，2H)，3.11(t，2H，J＝6.6Hz)，2.58(t，2H，J＝6.6Hz)。
如1H NMR所示，产物纯度＞95％，因此它在不进一步提纯的情况下使用。
制备实施例2 经45分钟，向在冰浴中冷却到0℃的氯磺酸(4.5mL，68mmol)滴加2-四氢萘酮(1.8mL，14mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将该混合物缓慢倒入碎冰(～50mL)中。在搅拌1小时后，该混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的EtOAc萃取物用H2O(2×20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，再在真空中浓缩，获得0.67g(20％)的黄色油状7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰氯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.82(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，3.70(s，2H)，3.20(t，2H，J＝6.6Hz)，2.61(t，2H，J＝6.6Hz)。
该粗产物具有充分的纯度，它不用进一步提纯而在下一步直接使用。
按照L.Field和R.D.Clark(Org.Syn.，C.V.4,674)的文献操作程序，将Na2SO3(1.19g，9.4mmol)和NaHCO3(0.84g，10mmol)在H2O(4.8mL)中的混合物在75-80℃下加热10min。将该热混合物与7-甲磺酰基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(1.24g，5.0mmol)在100mL圆底烧瓶内混合。在75-80℃下加热1.5小时后，将该混合物冷却到室温，然后在室温下静置16小时。添加NaHCO3(0.42g，5.0mmol)和Me2SO4(2.4mL，25mmol)，再将该混合物在回流下加热1.5小时。在冷却到室温后，该混合物用EtOAc(20mL)稀释，有机层分离。含水层用EtOAc(3×20mL)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。使用50％EtOAc/己烷上硅石柱层析，获得0.23g(20％)的黄色固体状7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰氯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，3.67(s，2H)，3.16(t，2H，J＝6.9Hz)，3.05(s，3H)，2.58(t，2H，J＝6.9Hz)。
制备实施例3 在15℃(使用水浴)下，向7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰氯(参见制备实施例3，1.14g，4.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加MeNH2(2M THF溶液，7mL，14mmol，3eq)。在室温下搅拌30分钟后，该混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，用H2O(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，再浓缩。残留物用硅石层析，用20％ EtOAc/己烷洗脱，获得0.45g(40％)的黄色油状7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.63(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.1Hz)，4.66(q，1H，J＝5.4Hz)，3.64(s，2H)，3.14(t，2H，J＝6.6Hz)，3.65(d，3H，J＝5.4Hz)，2.57(t，2H，J＝6.6Hz)。
制备实施例4 在15℃(使用水浴)下，向7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰氯(参见制备实施例3，1.0g，4.1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加Me2NH(2M THF溶液，8mL，16mmol，4eq)。在室温下搅拌30分钟后，该混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，用H2O(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，再浓缩。该残留物使用20％ EtOAc/己烷上硅石柱层析，获得0.46g(45％)的黄色油状7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸二甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H，J＝8.1Hz)，7.53(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8.1Hz)，3.65(s，2H)，3.14(t，2H，J＝6.6Hz)，2.71(s，6H)，2.58(t，2H，J＝6.6Hz)。
制备实施例5 按照Andersson，B.R.等人WO9012795所述的文献操作程序制备6-溴-色满-3-基胺。照此，在氮气氛围下，用狄安-斯达克装置，将5-溴水杨醛(9.5g，47mmol)，二正丁基氯化铵(3.8g，23mmol)和2-硝基乙醇(6.8g，75mmol)在乙酸戊酯(60mL)中的混合物在回流下加热3小时。在真空中脱除溶剂，将该产物溶于CH2Cl2(280mL)中，随后添加NaCNBH3(9.6g，150mmol)。将该混合物搅拌30分钟，添加水(100mL)以猝灭该反应。分离有机层，含水层用CH2Cl2(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)以及在真空中浓缩。粗产物上硅胶柱层析，用1∶1己烷/CH2Cl2洗脱，获得4.4g(40％)的浅黄色固体状的纯6-溴-3-硝基-色满。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(m，2H)，6.68(d，J ＝8.4Hz，1H)，4.88(m，1H)，4.62(m，1H)，4.32(m，1H)，4.47(m，1H)，3.28(dd，J ＝17.4，6.0Hz，1H)。
向6-溴-3-硝基-色满(2.18g，8.4mmol)在冰醋酸(150mL)中的溶液添加锌粉(11g，170mmol)。将该混合物加热到100℃并保持20分钟。过滤出锌粉，用CH2Cl2洗涤。将该溶剂在真空中蒸发，所得残留物在1N HCl水溶液(40mL)和CH2Cl2(40mL)之间分配。分离水相，用2NNaOH将它的pH调至11，然后用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得1.2g(63％)的作为棕色固体的6-溴-色满-3-基胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(m，2H)，6.63(d，J ＝7.8Hz，1H)，4.05(d，J＝10.2Hz，1H)，3.74(dd，J ＝1.5，6.6Hz，1H)，3.31(br.s，1H)，2.94(dd，J＝16.2，6.9Hz，1H)，1.35(br.s，2H)。
制备实施例6 将根据Janetka，J.W.等人，J.Org.Chem.，2003，68，3976-3980)所述的文献操作程序制备的(+)-(2S，5R)-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(10.6g，68.7mmol)，1-氯-3-碘-丙烷(16.9g，82.8mmol，1.2eq)和K2CO3(24.6g，178mmol，2.6eq)在丙酮(230mL)中的混合物在50℃下加热持续16小时。将该混合物冷却到室温，用塞力特硅藻土过滤，再将滤液在真空中浓缩。使用2M NH3/MeOH在CH2Cl2中的梯度(0-2％)，上硅胶柱层析，获得14.05g(89％)的浅黄色油状的(2S，5R)-1-烯丙基-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪。
在氩气氛围下，向(2S，5R)-1-烯丙基-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪(14.05g，61mmol)在无水THF(78mL)中的溶液添加硫代水杨酸(10.33g，67mmol，1.1eq)，随后添加三(二苄叉基丙酮)-二钯(Pd2(dba)3，2.8g，3.1mmol，5mol％)和1，4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB，1.33g，3.1mmol，5mol％)在无水THF(26mL，预混15分钟)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将该混合物用塞力特硅藻土过滤。将该滤液在真空中浓缩，所得残留物在1N HCl水溶液(70mL)和Et2O(70mL)之间分配。分离含水层，用Et2O(50mL×2)萃取，再用NaOH(固体)处理，将其pH调至13。水相用CHCl3(50mL×4)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，获得11.6g(100％)的浅黄色油状的(2S，5R)-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪。
在0℃下，向(2S，5R)-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪(11.6g，61mmol)在CH2Cl2(240mL)中的溶液添加Boc2O(14.9g，67mmol，1.1eq)，再将所得混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物上硅胶柱层析，用30％ EtOAc/己烷洗脱，获得12.8g(72％)的呈浅黄色油状的(2S，5R)-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.22(m，1H)，3.64(m，3H)，3.23(dd，J＝11.4，3.9Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.42(m，1H)，2.22(d，J＝11.4Hz，1H)，1.87(t，J＝6.3Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J ＝6.6Hz，3H)。
制备实施例7 按照在制备实施例6中所使用的相同操作程序，将(-)-(2R，5S)-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(根据Janetka，J.W.等人，J.Org.Chem.，2003，68，3976-3980的文献操作程序制备)转化为浅黄色油状的(2R，5S)-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.22(m，1H)，3.64(m，3H)，3.23(dd，J＝11.4，3.9Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.42(m，1H)，2.22(d，J＝11.4Hz，1H)，1.87(t，J＝6.3Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)。
制备实施例8 向2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.10g，0.50mmol)在丙酮(2mL)中的溶液添加1-氯-3-碘-丙烷(0.10g，0.50mmol，1eq)和K2CO3(0.084g，0.60mmol，1.2eq)。将该混合物在50℃下加热3小时，然后冷却到室温。用塞力特硅藻土过滤该混合物，滤液真空浓缩。上硅胶柱层析，用5％ MeOH/CH2Cl2洗脱，获得0.095g(69％)的浅黄色油状5-(3-氯-丙基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.20(m，1H)，3.58(m，2H)，3.46(m，2H)，3.12(m，1H)，2.86(m，1H)，2.62(m，3H)，1.82(m，3H)，1.66(m，1H)，1.41(s，9H)。
按照与制备实施例8类似的方法，可以用吡咯烷和哌啶分别制备取代和/或未取代的1-(3-氯-丙基)-吡咯烷和1-(3-氯-丙基)-哌啶基团。
制备实施例9(表1的化合物XVII) 将2-四氢萘酮(0.552g，3.78mmol)，1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(0.713g，4.54mmol，1.2eq)和异丙醇钛(IV)(1.44g，5.67mmol，1.5eq)的净混合物在80℃下加热3小时。将该混合物冷却到0℃，用5mL的MeOH稀释，然后用NaBH4(0.143g，3.78mmol，1eq，分批添加)处理。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌12小时。将该反应混合物在真空中浓缩，先后用水(3mL)和MeOH(30mL)处理，用塞力特硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，将残留物再溶于水中(25mL)，再用CHCl3(3×25mL)萃取。将合并的CHCl3萃取物干燥(MgSO4)，浓缩，获得深棕色油状[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-胺(0.721g，67％)。该粗中间体在后续步骤中使用，不用进一步提纯。
向[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-胺(0.144g，0.50mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液添加3-氯-4-氟-苯基异氰酸酯(0.086g，0.50mmol，1eq)。将该混合物在室温下搅拌16小时。添加异氰酸酯树脂(NovaBiochem，1.3mmol/g加料量，0.358g，0.5mmol)，再将该混合物搅拌3小时。将该混合物过滤，树脂用CH2Cl2(5×1mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，残留物用反相HPLC提纯，获得0.110g(48％)的白色固体状的3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(dd，1H)，7.21(m，1H)，7.08(d，1H)，7.02(s，4H)，4.25(m，1H)，3.60-3.35(m，10H)，3.10(t，2H)，2.90(m，4H)，2.85(s，3H)，1.98(m，4H).MS-ESI459.2(M+H+)。
在本制备实施例和以下制备实施例中，市购3-吡咯烷-1-基-丙胺和3-哌啶-1-基-丙胺基团可以与3-哌嗪-1-基-丙胺基团类似地使用。
制备实施例10(表1的化合物XIX) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用2-茚满酮代替2-四氢萘酮，获得了0.013g的元色树胶状的3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-茚满-2-基-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(dd，1H)，7.39(m，3H)，7.30(m，3H)，5.00(m，1H)，3.65-3.35(m，10H)，3.25-3.05(m，4H)，3.01(s，3H)，2.05(m，2H).MS-ESI445.1(M+H+)。
制备实施例11(表1的化合物X) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用6-溴-2-四氢萘酮代替2-四氢萘酮，获得了0.033g的白色固体状1-(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(dd，1H)，7.40(m，3H)，7.25(t，1H)，7.15(d，1H)，4.40(m，1H)，3.70-3.50(m，10H)，3.30(t，2H)，3.10(m，4H)，3.01(s，3H)，2.18(m，4H).MS-ESI537.1(M+H+)。
制备实施例12(表1的化合物XII) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用6-溴-2-四氢萘酮代替2-四氢萘酮，获得了0.120g的白色固体状3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.22(t，1H)，7.13(d，1H)，6.80(m，2H)，4.39(m，1H)，3.85(s，3H)，3.70(m，8H)，3.58(m，2H)，3.33(t，2H)，3.10(m，7H)，2.17(m，4H).MS-ESI489.2(M+H+)。
制备实施例13(表1的化合物VII) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用7-甲氧基-2-四氢萘酮代替2-四氢萘酮，获得了0.114g的白色固体状3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3δ9.21(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.05(t，1H)，6.98(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.59(d，1H)，4.32(m，1H)，3，75(s，3H)，3.37(t，2H)，3.05(t，1H)，2.85(m，3H)，2.60-2.30(m，10H)，2.25(s，3H)，2.00(m，2H，1.80(m，2H).MS-ESI489.1(M+H+)。
制备实施例14(表1的化合物XXVIII) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用6，7-二甲氧基-2-四氢萘酮代替2-四氢萘酮，获得了0.045g的白色固体状3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝6.6，2.7Hz)，7.35(m，1H)，7.04(t，1H，J＝9.0Hz)，6.56(s，1H)，6.52(s，1H)，4.32(m，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.38(t，2H，J＝6.0Hz)，3.05-2.75(m，4H)，2.60-2.30(m，10H)，2.25(s，3H)，2.00(m，2H)，1.80(m，2H).MS-ESI519.0(M+H+)。
制备实施例15(表1的化合物XX) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用6，7-二甲氧基-2-四氢萘酮代替2-四氢萘酮和用2，6-二氯-4-异氰酸基-吡啶代替3-氯-4-氟-苯基异氰酸酯，获得了0.036g的白色固体状3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H).7.59(s，2H)，6.59(s，1H)，6.52(s，1H)，4.20(m，1H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.40(t，2H，J＝6.0Hz)，3.20(t，1H)，2.85(m，3H)，2.65-2.45(m，10H)，2.38(s，3H)，1.85(m，2H)，1.62(m，2H).MS-ESI536.0(M+H+)。
制备实施例16(表1的化合物XVI) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用6-氰基-2-四氢萘酮代替2-四氢萘酮，获得了0.048g的白色固体状3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(dd，1H，J＝6.6，2.7Hz)，7.51(s，1H，7.47(dd，1H，J＝7.8，1.8Hz)，7.30(m，2H)，7.16(t，1H，J＝9.0Hz)，4.32(m，1H)，3.55-3.35(m，10H)，3.15-3.00(m，6H)，2.93(s，3H)，2.08(m，4H).MS-ESI484.1(M+H+)。
制备实施例17(表1的化合物VI)
按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用6-氰基-2-四氢萘酮代替2-四氢萘酮和用2，6-二氯-4-异氰酸基-吡啶代替3-氯-4-氟-苯基异氰酸酯，获得了0.037g的白色固体状3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(s，2H)，7.51(s，1H)，7.46(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，4.33(m，1H)，3.60-3.35(m，10H)，3.20-3.00(m，6H)，2.95(s，3H)，2.08(m，4H)。MS-ESI501.0(M+H+)。
制备实施例18(表1的化合物XIV) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用7-甲磺酰基-2-四氢萘酮代替2-四氢萘酮，获得了0.044g的白色固体状3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(7-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，7.66(d，1H)，7.63(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝6.6，1.8Hz)，7.35(m，1H)，7.28(d，1H)，7.07(t，1H，J＝8.7Hz)，4.28(m，1H)，3.40(t，2H，J＝6.0Hz)，3.18(m，1H)，3.02(m，7H)，2.65-2.45(m，6H)，2.33(s，3H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H).MS-ESI537.1(M+H+)。
制备实施例19(表1的化合物XIII)
按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用7-甲磺酰基-2-四氢萘酮代替2-四氢萘酮和用2，6-二氯-4-异氰酸基-吡啶代替3-氯-4-氟-苯基异氰酸酯，获得了0.020g的白色固体状3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-(7-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(m，2H)，7.59(s，2H)，7.40(d，1H，J＝8.1Hz)，4.36(m，1H)，3.50-3.45(m，6H)，3.25(m，2H)，3.20-3.05(m，6H)，2.98(t，2H，J＝7.5Hz)，2.91(s，3H)，2.12(m，2H)，2.02(m，2H).MS-ESI554.0(M+H+)。
制备实施例20(表1的化合物XXIX) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸甲基酰胺代替2-四氢萘酮，获得了0.045g的白色固体状的7-{3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，7.52(m，3H)，7.33(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.7Hz)，7.05(t，1H，J＝8.7Hz)，4.66(m，1H)，4.27(m，1H)，3.38(t，2H，J＝5.7Hz)，3.14(m，1H)，2.98(m，3H)，2.59(d，3H，J＝4.5Hz)，2.55-2.30(m，10H)，2.25(s，3H)，2.05(m，2H)，1.81(m，2H).MS-ESI552.3(M+H+)。
制备实施例21(表1的化合物XXVII) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸甲基酰胺代替2-四氢萘酮和用3-三氟甲基-4-氟-苯基异氰酸酯代替3-氯-4-氟-苯基异氰酸酯，获得了0.040g的白色固体状的7-{3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H)，7.74(m，1H)，7.61-7.50(m，3H)，7.22(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(t，1H，J＝9.3Hz)，4.34(m，1H)，4.28(m，1H)，3.41(t，2H，J＝5.7Hz)，3.17(m，1H)，3.00(m，3H)，2.63(d，3H，J＝5.1Hz)，2.60-2.30(m，10H)，2.24(s，3H)，2.08(m，2H)，1.83(m，2H).MS-ESI586.0(M+H+)。
制备实施例22(表1的化合物XXII) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸甲基酰胺代替2-四氢萘酮和用2，6-二氯-4-异氰酸基-吡啶代替3-氯-4-氟-苯基异氰酸酯，获得了0.050g的白色固体状的7-{3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.54(m，4H)，7.33(d，1H)，4.30(m，1H)，3.45(t，2H)，3.20(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.60-2.40(m，13H)，2.31(s，3H)，2.09(m，2H)，1.88(m，2H).MS-ESI569.0(M+H+)。
制备实施例23(表1的化合物XXX) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸二甲基酰胺代替2-四氢萘酮，获得了0.036g的白色固体状的7-{3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸二甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝6.6，2.4Hz)，7.49(s，1H)，7.46(s，1H)，7.34(m，1H)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝8.7Hz)，4.27(m，1H)，3.40(t，2H，J＝5.4Hz)，3.19(m，1H)，3.01(m，3H)，2.67(s，6H)，2.65-2.35(m，10H)，2.26(s，3H)，2.07(m，2H)，1.81(m，2H).MS-ESI566.1(M+H+)。
制备实施例24(表1的化合物XXXI) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸二甲基酰胺代替2-四氢萘酮和用3-三氟甲基-4-氟-苯基异氰酸酯代替3-氯-4-氟-苯基异氰酸酯，获得了0.050g的白色固体状的7-{3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸二甲基酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，7.74(m，1H)，7.60(dd，1H，J＝6.3，2.7Hz)，7.48(m，2H)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13(t，1H，J＝9.6Hz)，4.34(m，1H)，4.28(m，1H)，3.42(t，2H，J＝5.4Hz)，3.19(m，1H)，3.01(m，3H)，2.67(s，3H)，2.66(s，3H)，2.65-2.30(m，10H)，2.23(s，3H)，2.10(m，2H)，1.83(m，2H).MS-ESI600.1(M+H+)。
制备实施例25(表1的化合物XXXII) 按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酸二甲基酰胺代替2-四氢萘酮和用2，6-二氯-4-异氰酸基-吡啶代替3-氯-4-氟-苯基异氰酸酯，获得了0.050g的7-{3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(s，2H)，7.53(s，1H)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，4.30(m，1H)，3.44(t，2H，J＝7.5Hz)，3.22(m，1H)，3.04(m，3H)，2.66(s，6H)，2.65-2.40(m，10H)，2.31(s，3H)，2.09(m，2H)，1.88(m，2H).MS-ESI583.2(M+H+)。
制备实施例26(表1的化合物II)
按照与制备实施例9类似的操作程序，只是用7-硝基-2-四氢萘酮代替2-四氢萘酮(根据J.B.Nevy，等人，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，12722-6的操作程序制备)，获得了0.61g的黄色固体状的3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-脲。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，8.02(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.42(m，1H)，7.39(d，1H)，7.25(t，1H)，4.42(m，1H)，3.52(t，2H)，3.28(m，1H)，3.15(m，3H)，2.75-2.45(m，10H)，2.36(s，3H)，2.18(m，2H)，1.96(m，2H).MS-ESI504.1(M+H+)。
制备实施例27(表1的化合物XIV) 向3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-脲(由制备实施例26获得，0.286g，0.57mmol)在无水EtOH(10mL)中的溶液添加阮内镍(～50mg)。该混合物使用Parr氢化器在50psi下氢化2小时，然后用塞力特硅藻土过滤，以及将滤液进行真空浓缩。残留物通过硅胶层析法提纯，用5％ MeOH/CH2Cl2洗脱，获得0.200g(75％)的浅棕色固体状的1-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57(dd，1H)，7.31(m，1H)，7.15(t，1H)，6.84(d，1H)，6.53(dd，1H)，6.48(d，1H)，4.30(m，1H)，3.38(t，2H)，2.95(m，1H)，2.82(m，3H)，2.60-2.35(m，10H)，2.26(s，3H)，1.96(m，2H)，1.85(m，2H).MS-ESI474.1(M+H+)。
制备实施例28(表1的化合物I)
在0℃下，向1-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲(由制备实施例27获得，0.033g，0.070mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液添加Ac2O(0.0066mL，0.070mmol)和DIEA(0.036mL，0.21mmol)。将该混合物搅拌16小时，从0℃到室温。将该混合物在真空中浓缩，残留物通过制备HPLC提纯，获得0.030g(83％)的浅黄色树胶状的N-(7-{3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰胺。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(dd，1H，J＝6.9，2.4Hz)，7.38(d，1H，J＝2.1Hz)，7.30(ddd，1H，J＝9.0，4.2，2.4Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.15(t，1H，J＝9.0Hz)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，4.31(m，1H)，3.60(m，8H)，3.47(m，2H)，3.24(t，2H，J＝7.2Hz)，2.97(m，7H)，2.14-2.00(m，7H).MS-ESI516.1(M+H+)。
制备实施例29(表1的化合物IV) 在0℃下，向1-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲(由制备实施例27获得，0.020g，0.042mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液添加异丁酰氯(0.0054mL，0.052mmol)和DIEA(0.026mL，0.15mmol)。在搅拌16小时从0℃到室温之后，将该混合物进行真空浓缩，残留物通过制备HPLC提纯，获得0.020g(88％)的浅黄色树胶状的N-(7-{3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-异丁酰胺。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(dd，1H，J ＝6.9，2.4Hz)，7.40(d，1H，J＝2.1Hz)，7.30(ddd，1H，J＝9.0，4.2，2.4Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.15(t，1H，J＝9.0Hz)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，4.31(m，1H)，3.62(m，8H)，3.49(m，2H)，3.27(t，2H，J＝6.9Hz)，2.98(m，7H)，2.10(m，4H)，1，38(dd，1H，J＝6.6，2.7Hz)，1.19(d，6H，J＝6.6Hz).MS-ESI544.1(M+H+)。
制备实施例30(表1的化合物IX) 在0℃下，向1-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲(由制备实施例27获得，0.018g，0.038mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液添加异氰酸乙酯(0.0030mL，0.038mmol)。将该混合物搅拌16小时从0℃到室温，然后真空浓缩，残留物通过制备HPLC提纯，获得0.019g(92％)的浅黄色树胶状的1-(7-{3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-乙基-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(dd，1H，J＝6.6，2.4Hz)，7.30(ddd，1H，J＝9.0，4.2，2.7Hz)，7.18(s，1H)，7.15(t，1H，J＝9.0Hz)，7.06-6.97(m，2H)，4.30(m，1H)，3.60-3.40(m，10H)，3.20(m，4H)，3.05-2.85(m，7H)，2.07(m，4H)，1.15(t，3H，J＝7.5Hz).MS-ESI545.0(M+H+)。
制备实施例31(表1的化合物VIII)
在0℃下，向1-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲(由制备实施例27获得，0.035g，0.074mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.0058mL，0.074mmol)和DIEA(0.039mL，0.22mmol)。将该混合物搅拌3小时从0℃到室温，然后真空浓缩，残留物通过制备HPLC提纯，获得0.035g(88％)的浅黄色树胶状的N-(7-{3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲磺酰胺。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(dd，1H，J＝6.6，2.7Hz)，7.30(ddd，1H，J＝9.0，4.2，2.7Hz)，7.14(t，1H，J＝9.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04-6.98(m，2H)，4.30(m，1H)，3.66(m，8H)，3.46(m，2H)，2.99(m，6H)，2.90(s，3H)，2.11(m，4H).MS-ESI552.0(M+H+)。
制备实施例32(表1的化合物III) 在0℃下，经30分钟，向1-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲(由制备实施例27获得，0.061g，0.13mmol)在18％HCl水溶液(0.077mL)中的溶液缓慢添加NaNO2(9.4mg，0.14mmol)在H2O(0.091mL)中的溶液。该混合物用Na2CO3(粉末)中和，随后添加CuCN(0.012g，0.13mmol)和NaCN(14mg，0.28mmol)在H2O(0.091mL)中的溶液。该混合物然后在50℃下加热30分钟。反应物进行真空浓缩，粗残留物用反相HPLC提纯，获得0.015g(24％)的白色固体状的3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(7-氰基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)□7.59(dd，1H，J＝6.6，2.7Hz)，7.50(s，1H)，7.46(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，7.34-7.26(m，2H)，7.16(t，1H，J＝9.0Hz)，4.31(m，1H)，3.55-3.35(m，10H)，3.15-3.00(m，6H)，2.92(s，3H)，2.05(m，4H).MS-ESI484.1(M+H+)。
制备实施例33(表1的化合物XXV) 将6-溴-色满-3-基胺(0.105g，0.46mmol，1eq)，(2S，5R)-4-(3-氯-丙基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.133g，0.46mmol，1eq)，K2CO3(0.127g，0.92mmol，2eq)和KI(0.017g，0.10mmol，0.2eq)在DMF(0.5mL)中的混合物在微波反应器中在150℃下加热25分钟。该反应混合物在EtOAc(3mL)和10％ NaHCO3水溶液(3mL)之间分配。分离有机层，含水层用EtOAc(2mL×3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得0.22g(100％)的呈黄色油状的(2S，5R)-4-[3-(6-溴-色满-3-基氨基)-丙基]-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。该材料不用进一步提纯而直接进入下一步。
向(2S，5R)-4-[3-(6-溴-色满-3-基氨基)-丙基]-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.12g，0.25mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液添加3-氯-4-氟-苯基异氰酸酯(0.043g，0.25mmol)。在室温下搅拌16小时后，将该混合物在真空中浓缩，残留物用反相HPLC提纯，获得0.047g(29％)的呈白色固体状的(2S，5R)-4-{3-[1-(6-溴-色满-3-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-丙基}-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝17.4Hz，1H)，7.62(d，J＝6.3Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.02(t，J ＝9.0Hz，1H)6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，6.14(br.s，1H)，4.55(m，2H)，4.26(m，2H)，3.92(m，1H)，3.60-2.70(m，10H)，2.05(m，2H)，1.46(s，9H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，1.20(m，3H).MS-ESI653.1(M+H+)。
制备实施例34(表1的化合物XVIII) (2S，5R)-4-{3-[1-(6-溴-色满-3-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-丙基}-2，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.053g，0.081mmol)用20％TFA/CH2Cl2(0.4mL)在室温下处理2小时。该反应混合物用甲苯(4mL)稀释，再进行真空浓缩。用反相HPLC提纯，获得0.043g(96％)的呈白色固体状的(2R，5S)-1-(6-溴-色满-3-基)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-(2，5-二-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
1H NMR(300MHz，CD3OD)□7.83(dd，J＝6.6，2.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.45(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.36(t，J＝9.0Hz，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.46(m，2H)，4.07(m，1H)，4.00-3.20(m，10H)，2.26(m，2H)，1.66(d，J＝6.2Hz，3H)，1.63(d，J＝6.6Hz，3H).MS-ESI553.0(M+H+)。
用类似于制备实施例33和34的操作程序，制备表1的实施例5、11、15、18、21、23、25和26。
在本发明的另一个实施方案中，一种化合物选自以下表1中的下列结构(或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物)，这些结构与它们的Ki评级一起示出。
Ki值大于约2μM的化合物在以下表1中被标明为C类化合物。
Ki值约1-2μM的化合物在以下表1中被标明为B类化合物。
Ki值小于约1μM的化合物在以下表1中被标明为A类化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，发现表1的化合物I具有0.006μM的Ki值。化合物II-X的Ki值如下所述
MCH受体结合试验用5mM HEPES在4℃下溶解细胞15分钟，从而由表达MCH受体的CHO细胞制备膜。将细胞溶解产物离心(12.5000x g，15分钟)，粒状沉淀再悬浮于5mM HEPES中。对于每一96孔板(Microlite，Dynex Technologies)来说，1mg的细胞膜与10mg麦胚凝集素SPA珠粒(Amersham)在4℃下孵育5分钟，结合缓冲液体积为10ml(25mMHEPES，10mM MGCl2，10mM NaCl，5mM MnCl2，0.1％ BSA)。将该膜/珠粒混合物离心(1500x g，3.5分钟)，吸出上清液，粒状沉淀再悬浮于10ml结合缓冲液中。然后重复离心、吸出和再悬浮。然后将该膜/珠粒混合物(100μl)加入到含有50μl的500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml的适当浓度的化合物(4X所需终浓度)的96-孔板内。通过在该结合反应中引入1μM MCH测定非特异性结合。该结合反应在室温下孵育2小时。然后在TOPCOUNT微量培养板闪烁计数器(Packard)中分析各个板。分析数据，使用GraphPad Prism求出Ki值。
虽然结合上述特定实施方案说明了本发明，但它的许多替代、改进和其它变化是本领域普通技术人员所显而易见的。所有这些替代、改进和变化均意欲涵盖在本发明的主旨和范围内。
表1
表1续
表1续
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表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
权利要求
1.一种化合物，具有用结构式1表示的通用结构 式1或它的药物学上可接受的盐，其中V是-C(R5R6)-；W是-C(R7R8)-；Y在每种情况下独立地选择，并且是-CH2，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R20)-；Z是-C(R9R10)-；R1是 R2是 Ar是(R19)q-取代的芳基或(R19)q-取代的杂芳基；R3在每种情况下独立地选自H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，酮基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳基硫基，芳烷基硫基，杂芳烷基硫基，环烷基，杂环基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，-烷基-NR17R18，-C(＝O)NR17R18，-NR17R18，-NHC(＝O)R17，-NHC(＝O)OR17，-NHC(＝O)NR17R18，-NHS(O2)R17R18，-NHS(O2)R17，-NHS(O2)NR17R18，-S(O)R17，-S(O2)R17和-S(O2)NR17R18；或在相邻碳原子上的两个R3结构部分能够连接在一起，形成4-6元环烷基或4-6元杂环基，前提条件是没有相邻的氧或硫原子存在于该杂环基中，其中该环烷基和杂环基稠合于连接R3的环碳原子；R4是-H，烷基，烯基，炔基，环烷基或环烷基烷基；R5，R6，R7，R8，R9和R10在每种情况下各自独立地选择，并且各自独立地是-H或烷基；R11在每种情况下独立地选自H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳基硫基，芳烷基硫基，杂芳烷基硫基，环烷基，杂环基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，-烷基-NR17R18，-C(＝O)NR17R18，-NR17R18，-NHC(＝O)R17，-NHC(＝O)OR17，-NHC(＝O)NR17R18，-NHS(O2)R17R18，-NHS(O2)R17，-NHS(O2)NR17R18，-S(O2)NR17R18和-S(O2)NR17R18；或相邻碳原子上的两个R11结构部分能够一起连接成 R12在每种情况下独立地选自H，烷基，环烷基，烷氧基烷基，羟烷基和环烷氧基烷基；R13是H，烷基，芳基，杂芳基，烷氧基烷基，羟烷基，酰基，烷氧基羰基，环烷氧基烷基，氨基甲酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰基或-CN；R14是H，烷基，芳基，杂芳基，酰基，烷氧基烷基，羟烷基，烷氧基羰基，环烷氧基烷基，氨基甲酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰基或-CN；R15在每种情况下独立地选自H，-OH，卤素，烷基，烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基烷基，羟烷基，芳氧基，环烷氧基烷基和杂芳氧基；R16在每种情况下独立地选自H，-OH，卤素，烷基，烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基烷基，羟烷基，芳氧基，环烷氧基烷基和杂芳氧基；R17和R18在每种情况下各自独立地选择，并且各自独立地是H，烷基，环烷基，芳基，杂烷基和杂芳基烷基；R19在每种情况下独立地选自H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳基硫基，芳烷基硫基，杂芳烷基硫基，环烷基，杂环基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，-NR17R18，-烷基-NR17R18，-C(＝O)NR17R18，-NHC(＝O)R17，-NHC(＝O)OR17，-NHC(＝O)NR17R18，-NHS(O2)R17R18，-NHS(O2)R17，-NHS(O2)NR17R18，-S(O2)NR17R18和-S(O2)NR17R18；R20各自独立地选择，是H，烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂芳烷基；R21是-H或烷基；d是0，1或2；m，q和u各自独立地是1，2或3，前提条件是m，n和d的总和不大于4；n是0或1；p是2，3或4；r，s和v各自独立地是1，2，3或4；和t是1或2。
2.根据权利要求书1的化合物，其中R1是
3.根据权利要求书1的化合物，其中R2是
4.根据权利要求书1的化合物，其中R3独立地选自H，卤素，烷基，烷氧基，-NH2-CN，-NO2，-NHS(O2)R17，-NHC(＝O)NR17R18，-S(O2)R17和-NHC(＝O)R17；或在相邻碳原子上的两个R3结构部分一起连接成
5.根据权利要求书1的化合物，其中R3独立地选自H，卤素，烷基，烷氧基，-NHC(＝O)烷基，-NO2，NH2，-CN，-NHS(O2)烷基，-NHC(＝O)NH烷基和-S(O2)烷基。
6.根据权利要求书1的化合物，其中R4是H。
7.根据权利要求书1的化合物，其中R5是H。
8.根据权利要求书1的化合物，其中R6是H。
9.根据权利要求书1的化合物，其中R7是H。
10.根据权利要求书1的化合物，其中R8是H。
11.根据权利要求书1的化合物，其中R9各自是H。
12.根据权利要求书1的化合物，其中R10各自是H。
13.根据权利要求书1的化合物，其中R11各自独立地选自H，卤素和-CF3。
14.根据权利要求书1的化合物，其中R21是H。
15.根据权利要求书1的化合物，其中R12在每种情况下独立地选择，并且是H或烷基。
16.根据权利要求书1的化合物，其中R13是H，烷基，酰基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，芳基磺酰基或-CN。
17.根据权利要求书1的化合物，其中R13是H，烷基或烷氧基羰基。
18.根据权利要求书1的化合物，其中R14是H，烷基，烷氧基烷基或羟烷基。
19.根据权利要求书1的化合物，其中R15在每种情况下独立地选自H，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羟烷基。
20.根据权利要求书1的化合物，其中R16在每种情况下独立地选自H，-OH，烷基，烷氧基，烷氧基烷基和羟烷基。
21.根据权利要求书1的化合物，其中R17在每种情况下独立地选自H，-CH3，-CH(CH3)2或CH2CH3。
22.根据权利要求书1的化合物，其中R18在每种情况下独立地选自H，-CH3，-CH(CH3)2或-CH2CH3。
23.根据权利要求1的化合物，其中Ar是(R19)q-取代的芳基或(R19)q-取代的杂芳基，其中该芳基和杂芳基是六元环。
24.根据权利要求书1的化合物，其中R19备自独立地选自H，卤素，-CF3和-CN。
25.根据权利要求书1的化合物，其中d是1。
26.根据权利要求书1的化合物，其中m是1或2。
27.根据权利要求书1的化合物，其中n是1。
28.根据权利要求书1的化合物，其中p是2或3。
29.根据权利要求书1的化合物，其中q是2。
30.根据权利要求书1的化合物，其中r是1或2。
31.根据权利要求书1的化合物，其中s是1或2。
32.根据权利要求书1的化合物，其中t是2。
33.根据权利要求书1的化合物，其中u是1或2。
34.根据权利要求书1的化合物，其中v是1或2。
35.根据权利要求书1的化合物，其中Y是CH2或O。
36.根据权利要求书1的化合物，具有用结构式2表示的通用结构 式2或它的药物学上可接受的盐。
37.根据权利要求36的化合物，其中R1是 R2是 R3各自独立地选自卤素，-CN，-NO2和-NHC(＝O)R17；R11各自独立地选自H，卤素和-CF3；R12各自独立地选自H或烷基；R13是H，烷基，酰基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，芳基磺酰基或-CN；R14是H，烷基，烷氧基烷基或羟烷基；R15在每种情况下独立地选自H，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羟烷基；R16在每种情况下独立地选自H，-OH，烷基，烷氧基，烷氧基烷基和羟烷基；R17在每种情况下独立地选择，并且是H或烷基；Ar是(R19)q-取代的芳基或(R19)q-取代的杂芳基，其中该芳基和杂芳基是六元环；R19在每种情况下独立地选自H，卤素，-CF3和-CN；Y是CH2或O；d是0或1；m是1或2；n是0或1；p是2或3；q是2；和r，s，t，u和v各自独立地是1或2。
38.根据权利要求书1的化合物，具有用结构式3表示的通用结构 式3或其药物学上可接受的盐，其中X是CH，CF或N。
39.根据权利要求38的化合物，其中R3各自独立地选自H，卤素，烷基，烷氧基，-NH2-CN，-NO2，-NHS(O2)R17，-NHC(＝O)NR17R18，-S(O2)R17和-NHCOR17；R12在每种情况下独立地选自H和烷基；R13是H，烷基或-C(＝O)O烷基；R19在每种情况下独立地选择，并且是-H，-CF3或卤素；X是CF或N；和r和t是2。
40.根据权利要求书1的化合物，具有用结构式4表示的通用结构 式4或其药物学上可接受的盐，其中X是CH，CF或N。
41.根据权利要求40的化合物，其中R12在每种情况下独立地选自H和烷基；R13是H，烷基或-C(＝O)O烷基；R19在每种情况下独立地选择，并且是H，-CF3或卤素；和X是CF或N。
42.根据权利要求书1的化合物，具有用结构式5表示的通用结构 式5或其药物学上可接受的盐，其中X是CH，CF或N。
43.根据权利要求42的化合物，其中R3独立地选自H，卤素，烷基，烷氧基，-NH2-CN，-NO2，-NHS(O2)R17，-NHC(＝O)NR17R18，-S(O2)R17和-NHC(＝O)R17；R12在每种情况下独立地选自H和烷基；R13是H，烷基或-C(＝O)O烷基；R19在每种情况下独立地选择，并且是-H，-CF3或卤素；X是CF或N；和r和t是2。
44.式1的化合物，其选自 或它们的药物学上可接受的盐。
45.式1的化合物，其选自 或它们的药物学上可接受的盐。
46.具有以下结构式的化合物 或它的药物学上可接受的盐。
47.治疗代谢紊乱、进食障碍或糖尿病的方法，包括将治疗有效量的至少一种权利要求书1的化合物给药于需要这种治疗的患者。
48.治疗代谢紊乱、进食障碍或糖尿病的方法，包括将治疗有效量的至少一种权利要求书44的化合物给药于需要这种治疗的患者。
49.治疗代谢紊乱、进食障碍或糖尿病的方法，包括将治疗有效量的至少一种权利要求书45的化合物给药于需要这种治疗的患者。
50.权利要求书44的方法，其中所述进食障碍是食欲过盛。
51.权利要求书44的方法，其中所述代谢紊乱是肥胖。
52.权利要求书45的方法，其中所述进食障碍是食欲过盛。
53.权利要求书45的方法，其中所述代谢紊乱是肥胖。
54.权利要求书46的方法，其中所述进食障碍是食欲过盛。
55.权利要求书46的方法，其中所述代谢紊乱是肥胖。
56.一种治疗肥胖相关性病症的方法，包括将治疗有效量的至少一种权利要求书1的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐给药于需要这种治疗的哺乳动物。
57.一种治疗肥胖相关性病症的方法，包括将治疗有效量的至少一种权利要求书44的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐给药于需要这种治疗的哺乳动物。
58.一种治疗肥胖相关性病症的方法，包括将治疗有效量的至少一种权利要求书45的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐给药于需要这种治疗的哺乳动物。
59.权利要求书56的方法，其中所述肥胖相关性病症是II型糖尿病，抗胰岛素性，高脂血症或高血压中的至少一种。
60.权利要求书57的方法，其中所述肥胖相关性病症是II型糖尿病，抗胰岛素性，高脂血症或高血压中的至少一种。
61.权利要求书58的方法，其中所述肥胖相关性病症是II型糖尿病，抗胰岛素性，高脂血症或高血压中的至少一种。
62.一种治疗进食障碍的方法，该方法包括将一定量的第一化合物和第二化合物给药于需要这种治疗的哺乳动物；所述第一化合物是根据权利要求1的化合物，或所述化合物的药物学上可接受的盐，所述第二化合物选自β3激动剂，拟甲状腺素剂，食欲抑制剂和NPY拮抗剂中的抗肥胖药和/或食欲抑制药；其中所述第一和第二化合物的量是产生治疗效果的量。
63.一种治疗进食障碍的方法，该方法包括将一定量的第一化合物和第二化合物给药于需要这种治疗的哺乳动物；所述第一化合物是根据权利要求44的化合物，或所述化合物的药物学上可接受的盐，所述第二化合物选自β3激动剂，拟甲状腺素剂，食欲抑制剂和NPY拮抗剂中的抗肥胖药和/或食欲抑制药；其中所述第一和第二化合物的量是产生治疗效果的量。
64.一种治疗进食障碍的方法，该方法包括将一定量的第一化合物和第二化合物给药于需要这种治疗的哺乳动物；所述第一化合物是根据权利要求45的化合物，或所述化合物的药物学上可接受的盐，所述第二化合物选自β3激动剂，拟甲状腺素剂，食欲抑制剂和NPY拮抗剂中的抗肥胖药和/或食欲抑制药；其中所述第一和第二化合物的量是产生治疗效果的量。
65.一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的第一化合物、第二化合物和药物学上可接受的载体；所述第一化合物是根据权利要求1的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐，所述第二化合物选自β3激动剂，拟甲状腺素剂，食欲抑制剂和NPY拮抗剂中的抗肥胖药和/或食欲抑制药。
66.一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的第一化合物、第二化合物和药物学上可接受的载体；所述第一化合物是根据权利要求44的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐，所述第二化合物选自β3激动剂，拟甲状腺素剂，食欲抑制剂和NPY拮抗剂中的抗肥胖药和/或食欲抑制药。
67.一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的第一化合物、第二化合物和药物学上可接受的载体；所述第一化合物是根据权利要求45的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐，所述第二化合物选自β3激动剂，拟甲状腺素剂，食欲抑制剂和NPY拮抗剂中的抗肥胖药和/或食欲抑制药。
68.一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的第一化合物、第二化合物和药物学上可接受的载体；所述第一化合物是根据权利要求1的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐，所述第二化合物选自醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽蛋白酶抑制剂，胰岛素，胰岛素模拟物，二甲双胍，阿卡波糖，曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮，GW-1929，磺酰脲类，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲。
69.一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的第一化合物、第二化合物和药物学上可接受的载体；所述第一化合物是根据权利要求44的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐，所述第二化合物选自醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽蛋白酶抑制剂，胰岛素，胰岛素模拟物，二甲双胍，阿卡波糖，曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮，GW-1929，磺酰脲类，格列吡嗪，格列本脲或氯磺丙脲。
70.一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的第一化合物、第二化合物和药物学上可接受的载体；所述第一化合物是根据权利要求45的化合物或所述化合物的药物学上可接受的盐，所述第二化合物选自β3激动剂，拟甲状腺素剂，食欲抑制剂和NPY拮抗剂中的抗肥胖药和/或食欲抑制药。
71.一种药物组合物，包括治疗有效量的至少一种权利要求书1的化合物与至少一种药物学上可接受的载体。
72.一种药物组合物，包括治疗有效量的至少一种权利要求书44的化合物与至少一种药物学上可接受的载体。
73.一种药物组合物，包括治疗有效量的至少一种权利要求书45的化合物与至少一种药物学上可接受的载体。
74.一种制备药物组合物的方法，包括将至少一种权利要求书1的化合物与至少一种药物学上可接受的载体结合。
75.一种制备药物组合物的方法，包括将至少一种权利要求书44的化合物与至少一种药物学上可接受的载体结合。
76.一种药物组合物，包括治疗有效量的至少一种权利要求书45的化合物与至少一种药物学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了式1的化合物，其中V，W，Y，Z，R
文档编号A61P3/00GK101076524SQ200580042587
公开日2007年11月21日 申请日期2005年10月11日 优先权日2004年10月12日
发明者T·郭, H·古, D·W·霍布斯 申请人:法马科皮亚药物研发公司