用于对治疗感染提供总解决方案的抗生素组合的制作方法

专利名称：用于对治疗感染提供总解决方案的抗生素组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于释放至少两种不同抗生素的抗生素组合产品，其中，产品由肠道外剂型组成，以及这两种不同抗生素包括至少一种蛋白质合成抑制抗生素和至少一种非蛋白质合成抑制抗生素/细菌细胞壁合成抑制抗生素，在其中，在第一种抗生素中，作为硫酸盐存在的氨基羟丁基卡那霉素可与作为氯化氢存在的头孢吡肟协同作用以便提供对于抗多种抗生素的绿脓杆菌的总解决方案，或者不动杆菌属某些种和/或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌可用于肌肉或静脉给药作为患有急性或严重感染的住院患者的抗生素。本文所述的药物成分通常具有最小中毒性肾损害，并且具有氨基羟丁基卡那霉素加上头孢吡肟组合的更好的功效及安全性。
背景技术：
头孢菌素是抗生素疗法的主要依靠之一，以及第三代头孢菌素是用于治疗包括医院发源的许多类型的严重感染的首要药剂。诸如头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松和头孢噻甲羧肟之类的当前可用第三代头孢菌素的活性中的差距以及对这些药剂的一部分的革兰阴性杆菌抗性、特别是肺炎克雷伯氏菌、绿浓杆菌和肠杆菌属某些种的不断增加的报告，使得需要研究新的化合物。头孢噻甲羧肟是用于根据经验治疗诸如肺炎、尿路感染和皮肤及皮肤结构感染的严重感染的常见开处方的第三代头孢菌素，但是被发现单独使用不太有效，并且易于产生抗性。包括肠杆菌科的抗多种抗生素品系在内的、具有对于革兰阳性和阴性杆菌的大范围活性的第四代头孢菌素的头孢吡肟是选择的药物，但是由于抗多种抗生素绿脓杆菌或不动杆菌属supp和/或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌而具有有限使用。因此，需要第四代头孢菌素以及胺基糖甙的组合，它具有较少毒性和最大相容性，如同本发明中一样。
胺基糖甙(具体为庆大霉素和托普霉素)的对肾脏有害处的影响可能通过同时使用头孢菌素(具体为头孢噻吩[或头孢菌素])而增加。但是，某些头孢菌素(头孢呋新、头孢噻肟、头孢噻甲羧肟和头孢吡肟)没有表现为有害相互影响。(PlagerJE.，Cancer 1976；371937-43)。在本发明中，氨基羟丁基卡那霉素结合与其它组合相比具有较少中毒性肾损害的头孢吡肟结合使用。(Barbhaiya RH等人，Antimicrob Agents in Chemother1992；361382-6)发热嗜中性白血球减少症是具有少于500个细胞/立方毫米的嗜中性白细胞数量的抗癌化学疗法的共同结果(Hughes等人，1997，level 2)。接受骨髓化学疗法的癌症患者产生严重的嗜中性白血球减少症，并且具有产生威胁生命的感染的高风险(Chamas、Luthi和Ruch，1997，level 1；Cometta等人，1996)。细菌感染是中性球缺乏性癌症患者的发病率和死亡率的共同原因(Freifeld和Pizzo，1997，level 9)，其中以大约40％的病例证明发热期的微生物原因(Charnas、Luthi和Ruch，1997，level 1)。这些患者具有肠杆菌科、肺炎克雷伯氏菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和绿色链球菌感染的风险(Chamas、Luthi和Ruch，1997，level 1；Patrick，1997)。由于发热中性球缺乏性患者无法开始完全炎症反应，并且当前诊断试验对于识别或排除发热期的微生物原因不足够快、敏感或具体，因此必须根据经验对他们进行治疗。作为发热中性球缺乏性患者的适当抗生素疗法而无需等待24至48小时以便获得血液培养的本发明的快速体系显著减少经受化学疗法的癌症群体中的感染相关发病率和死亡率。
院内获得性肺炎(HAP)仍然是加护病房(ICU)中最严重院内感染。已经识别影响死亡率的某些因素。作为病原体的菌血症和绿浓杆菌或不动杆菌属某些种增加死亡率。当绿脓杆菌和/或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌表示病原或共病原时，β-内酰胺单独使用始终被认为是不够的。
在知道病因和抗微生物敏感度之前开始治疗是根据经验进行的。因此，本发明提供用于控制HAP患者中的这些细菌感染的预期经验疗法。
感染并发症是发病率和死亡率的重要原因原因，特别是在血液恶性肿瘤的强烈化学疗法之后患有深远和长期中性球缺乏性的癌症的患者中。因此，在患有癌症的中性球缺乏性患者的发烧发作时根据经验的广谱抗生素的快速给药一直是自1971年以来由Schimpff等人报导的标准护理(NewEngland Journal of Medicine 284，1061-5)，说明死亡率的减小。通常推荐采用胺基糖甙加抗假单胞菌β-内酰胺的组合疗法，因为这种方法提供广谱覆盖、杀菌活性和可能的增效作用，以及使治疗期间的抗性的产生为最小。哌拉西林-他佐巴坦和头孢噻甲羧肟与诸如庆大霉素和托普霉素之类的胺基糖甙结合使用，在某些情况中具有中毒性肾损害和较小功效。本发明提供优于传统疗法的有效因素。(Cometta，A，Zinner，S.，De Bock，R.，Calandra，T.，Gaya，H.，Klastersky，J.等人，(1995)AntimicrobialAgents and Chemotherapy 39，445-52)。
Beaucaire G等人于1999年在Ann Fr Anesth Reanim；Feb；18(2)186-95中研究了遭受院内肺炎经过机械通风的患者中的头孢吡肟(2g×2/每日)+氨基羟丁基卡那霉素(7.5mg.kg-1×2/每日)(＝cefe-ami)和头孢噻甲羧肟(2g×3/每日)+氨基羟丁基卡那霉素(7.5mg.kg-1×2/每日)(＝cefta-ami)的比较。Cefe-ami和cefta-ami组合的功效率与患有院内肺炎经过机械通风的ICU患者中相似。但是，cefe-ami关联在患有细菌学证明肺炎的群体中明显地更为有效。Chudanova TV等人，A1 2003；Antibiot Khimioter.；48(7)29-32研究了在治疗患有不同形式的骨髓组织增殖的80名患者中使用与氨基羟丁基卡那霉素的头孢吡肟(马斯平)组合相对与氨基羟丁基卡那霉素的头孢曲松组合比较的结果。他们发现，采用头孢吡肟和氨基羟丁基卡那霉素的治疗的平均周期等于13天(8至16)。采用头孢吡肟+氨基羟丁基卡那霉素在40名患者之间的38名患者中是成功的(95％)。采用头孢曲松和氨基羟丁基卡那霉素的治疗的平均周期等于14天(7至18)。采用头孢曲松+氨基羟丁基卡那霉素进行治疗的功效为60％(40名患者之间的24名)。
Miguel A.Sanz等人，for Spanish PETHEMA Group 2002.J AntimicrobChemother.Jul；50(1)79-88。在这种预期的涉及多个中心的试验中，具有984发热中性球缺乏性期的969名患者经过随机分组以接收iv氨基羟丁基卡那霉素(每24小时20mg/kg)与头孢吡肟(每8小时2g)或哌拉西林-他佐巴坦(每6小时4g/500mg)。临床反应在72小时以及在完成治疗时确定。在10％的头孢吡肟加氨基羟丁基卡那霉素中相对于11％的哌拉西林-他佐巴坦加氨基羟丁基卡那霉素的患者中报告了药物相关的不利事件。因感染引起的死亡率在总共10名患者中发生(两名头孢吡肟，八名哌拉西林-他佐巴坦)。
类似地，Rarbhaiya RH等人在其论文“人体中缺少头孢吡肟与氨基羟丁基卡那霉素之间的药物动力学相互作用”(Antimicrobial Agents andChemotherapy，1992年7月，第1382-6页)以及Sanz、Miguel A等人在其论文“头孢吡肟加氨基羟丁基卡那霉素与哌拉西林-他佐巴坦加氨基羟丁基卡那霉素…”(antimicrobial agents and Chemotherapy，2002年，第79-88页)中提到头孢吡肟和加氨基羟丁基卡那霉素共同给药。
先有技术中所述的共同给药具有多个缺点，例如A)描述为组合的药物相继给药。
B)这些药物在预先混合组合中不可用。此外，药物成分之一可用作液体(现成使用)而另一种则可用作干粉以便注射。
C)给予药物还涉及复杂度，因为需要更多次数的刺痛，并且给药时间也很长。
D)在过度给予胺基糖甙的情况下，中毒性肾损害的可能性增加。
如先有技术中进行的分别给药或者氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟的共同给药的其它一些缺点是a)治疗时间在这些药物分别给药的情况下延长到大约20天，在共同给药的情况下延长到大约13天。
b)患者的费用因增加的住院时间而增加。
c)失效率因剂量的不一致而更高。例如Beaucaire G等人1999年采用头孢吡肟(2g×2/每日)+氨基羟丁基卡那霉素(7.5mg.kg-1×2/每日)，而与头孢吡肟(第8小时2g)结合的氨基羟丁基卡那霉素(每24小时20mg/kg)由Miguel A.Sanz等人在2002年使用。
先有技术中所述的药物的氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟成分的分别给药由于以下原因而无法令人满意地解决治疗问题
a)成分相继地并且分别以不同剂量给予。
b)成分以不明确且不固定的相等比例或比率来给予。
c)这种治疗的成功率不是按照预期等级。
另外，足够的剂量不可用于患者，并且在先有技术的情况中增加产生抗性的可能性。
因此我们认为，先有技术没有针对本发明提供的解决方案的典型问题。
先有技术的氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟的各次剂量对于其定义的治疗时间比本发明的组合费用更高。提供关于费用比较的工作供参考。
因此，需要通过提供可用于患有急性或严重细菌感染的住院患者的肌肉和/或静脉给药的抗生素成分的药物成分、特别是对于抗多种抗生素的绿脓杆菌或不动杆菌属supp和/或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌，来提供一种总解决方案。
发明的目的和优点因此，下面描述本发明的目的和优点本发明的一个目的是提供一种对于急性/严重细菌感染是有效的抗生素组合产品。
本发明的另一个目的是提供具有更好功效和安全性的药物成分。
本发明的又一个目的是提供具有最小中毒性肾损害的药物成分。
本发明的另一个目的是提供用于患有急性或严重感染的住院患者的肌肉和/或静脉给药的药物有效剂量。
本发明的另一个目的是减少住院时间。
本发明的又一个目的是减少患者的治疗费用。
通过以下对本发明的详细描述，本发明的各种其它目的和优点将会十分明显。

发明内容
本发明涉及新的药物成分、治疗感染的方法以及制备该成分的过程。感染并发是发病率和死亡率的重要原因。院内获得性肺炎(HAP)仍然是加护病房中最严重院内感染。当绿脓杆菌和/或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌表示病原或共病原时，β-内酰胺单独使用始终被认为是不够的。本发明提供用于控制所有细菌感染的预期经验疗法。本发明通过肠胃外剂型提供用于释放至少两种不同抗生素的抗生素组合，其中包括作为氨基羟丁基卡那霉素或者其硫酸盐的蛋白质合成抑制抗生素以及作为头孢吡肟或者其氯化氢盐的非蛋白质合成抑制抗生素。本发明提供对于抗多种抗生素绿脓杆菌或不动杆菌属某些种和/或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌的总解决方案，并且可用于作为抗生素对患有急性或严重感染的住院患者肌肉或静脉给药。本文所述的药物成分通常具有最小中毒性肾损害，并且具有头孢吡肟加氨基羟丁基卡那霉素组合的更好的功效及安全性。
发明说明本发明涉及抗生素成分及其使用。更具体来说，本发明涉及用于肠胃外释放两种不同抗生素的成分及其组合的使用。
在许多情况中，希望在治疗细菌感染中采用两种不同的抗生素，因为这类抗生素可能具有帮助广谱覆盖、杀菌活性和可能的增益作用的临时作用机理，并且使治疗严重或急性细菌感染期间的抗性的产生为最小。
术语“蛋白质合成抑制抗生素”表示破坏通常通过其中实现多肽链开始和延长的细菌核蛋白体循环的药剂。在可能发生这种情况的核蛋白体循环中存在多个点。
术语“非蛋白质合成抑制抗生素”表示与蛋白质合成抑制抗生素不同的抗生素。
作为“蛋白质合成抑制抗生素”的非限制性典型实例，可能包括诸如链霉素、氨基羟丁基卡那霉素、乙基西梭霉素、托普霉素之类的胺基糖甙；诸如红霉素和林肯霉素之类的大环内酯；诸如四环素、强力霉素、氯四环素和二甲胺四环素之类的四环素；诸如利奈唑胺之类的oxalidinones；梭链孢酸；以及氯霉素。
作为“非蛋白质合成抑制抗生素”的非限制性典型实例，可能包括青霉素、双氯青霉素和安匹西林之类的β-内酰胺青霉素；诸如头孢吡肟、头孢噻甲羧肟、头孢噻肟、头孢呋新、头孢氯和头孢曲松之类的β-内酰胺cephalsporins；诸如亚胺培南和美诺配南之类的β-内酰胺碳青霉烯类；诸如环丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星之类的喹诺酮；诸如磺胺和磺胺甲恶唑之类的磺胺类药；灭滴灵；利福平；万古霉素；以及硝基呋喃妥英。
抗生素可采取药物可接受盐的形式。药物可接受盐表示一般可用作药物工业中的抗生素的盐，包括例如钠、钾、钙等的盐；普鲁卡因、二苄基胺、乙二胺、乙醇胺、甲葡糖胺、牛磺酸等的胺盐；以及诸如氯化氢和碱性氨基酸等的酸性添加盐。
下面详细描述本发明的不同实施例。
本发明基本上提供用于对治疗感染提供总解决方案的抗生素组合，其中所述组合是药物可接受的，包括a)第一抗生素和第二抗生素，其中，所述第一抗生素是蛋白质合成抑制抗生素，以及所述抗生素是非蛋白质合成抑制抗生素；b)所述组合还包括稳定剂。
在这种抗生素组合中，所述第一抗生素从由下列各项组成的分组中选取诸如庆大霉素、卡那霉素、乙基西梭霉素、链霉素、氨基羟丁基卡那霉素和托普霉素之类的胺基糖甙；诸如红霉素和林肯霉素之类的大环内酯；诸如四环素、强力霉素、氯四环素和二甲胺四环素之类的四环素；诸如利奈唑胺之类的oxalidinones；梭链孢酸；以及氯霉素。
在这种抗生素组合中，所述第一抗生素优选地为胺基糖甙，它从由庆大霉素、氨基羟丁基卡那霉素、托普霉素、卡那霉素乙基西梭霉素或者它们任一个的药物可接受盐组成的分组中选取，更优选地为氨基羟丁基卡那霉素或者其药物可接受盐。
在这种抗生素组合中，氨基羟丁基卡那霉素的所述药物可接受盐是作为氨基羟丁基卡那霉素硫酸盐的硫酸盐。氨基羟丁基卡那霉素硫酸盐是从卡那霉素衍生的半合成胺基糖甙抗生素，其中具有化学名称阿米卡星碱，O-3-氨基-3-脱氧-α-d-葡萄吡喃糖基)1→6)-O-[6-氨基-6-脱氧-α-D-葡萄吡喃糖基(1→4)]-N1-(4-氨基-2-羟基-1-氧代丁基)-2-脱氧，(S)-，硫酸盐(1∶2)(盐)，并且具有分子式C22H43N5O13·2H2SO4，其中的分子量为781.76。
在这种抗生素组合中，所述第二抗生素从由下列各项组成的分组中选取青霉素、双氯青霉素和安匹西林之类的β-内酰胺青霉素；诸如头孢吡肟、头孢噻甲羧肟、头孢噻肟、头孢呋新、头孢氯和头孢曲松之类的β-内酰胺cephalsporins；诸如亚胺培南和美诺配南之类的β-内酰胺碳青霉烯类；诸如环丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星之类的喹诺酮；诸如磺胺和磺胺甲恶唑之类的磺胺类药；灭滴灵；利福平；万古霉素；以及硝基呋喃妥英。
在这种抗生素组合中，所述β-内酰胺头孢菌素优选地为头孢吡肟、更优选地为头孢吡肟的药物可接受盐，例如作为头孢吡肟氯化氢的头孢吡肟的氯化氢盐。头孢吡肟氯化氢是用于肠胃外给药的半合成广谱头孢菌素抗生素，具有化学名称1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-thia-1-氮杂双环[4.2.0]oct-2-en-3-某基]甲基]-1-甲基-吡咯烷氯化物，72-(Z)-(O-甲基肟)，一氢氯化物，一水化合物，以及它是分子式为C19H25CIN6O5S2·HCl·H2O且分子量为571.5的白色到浅黄色粉末，并且在水中极易溶解。
在这种抗生素组合中，所述第一抗生素与所述第二抗生素的重量比在从大约1∶5至大约5∶1、优选地从大约1∶4至4∶1、更优选地从大约1∶3至3∶1的范围之内。
本发明的抗生素组合还包括诸如1-精氨酸之类的稳定剂，其中，1-精氨酸的重量在所述第一抗生素和第二抗生素的组合重量的大约35％至大约75％的范围之内。
在这种所述抗生素组合中，剂型为肠胃外剂型。总的所述剂量优选地对患者一天给药两次，延续一天的12小时的周期，取决于患者的感染状况和严重性。
在这种抗生素组合中，所述第一抗生素和所述第二抗生素在从所述肠胃外剂型释放时与释放差不多同时达到最大血清浓度。
或者在这种抗生素组合中，所述第一抗生素和所述第二抗生素在从所述肠胃外剂型释放时在范围从大约30分钟至大约180分钟、优选地从大约30分钟至大约90分钟的时间达到最大血清浓度。
本发明的一个实施例包括抗生素组合，其中a)所述第一抗生素是氨基羟丁基卡那霉素或者其药物可接受盐，它以范围从作为氨基羟丁基卡那霉素游离酸计算的大约50mg至大约75mg的数量存在；b)所述第二抗生素是头孢吡肟或者其药物可接受盐，它以范围从作为头孢吡肟游离酸计算的大约250mg至大约500mg的数量存在；以及c)所述成分还包括1-精氨酸作为稳定剂，它以范围从大约75mg至大约150mg的数量存在；以及所述抗生素组合采用3ml的水来复原以便进行注射。
本发明的另一个实施例包括抗生素组合，其中(a)所述第一抗生素是氨基羟丁基卡那霉素或者其药物可接受盐，它以范围从作为氨基羟丁基卡那霉素游离酸计算的大约100mg至大约150mg的数量存在；(b)所述第二抗生素是头孢吡肟或者其药物可接受盐，它以范围从作为头孢吡肟游离酸计算的大约500mg至大约1g的数量存在；以及(c)所述成分还包括1-精氨酸作为稳定剂，它以范围从大约150mg至大约300mg的数量存在；以及所述抗生素组合采用5ml的水来复原以便进行注射。
本发明的又一个实施例包括抗生素组合，其中a)所述第一抗生素是氨基羟丁基卡那霉素或者其药物可接受盐，它以范围从作为氨基羟丁基卡那霉素游离酸计算的大约200mg至大约300mg的数量存在；b)所述第二抗生素是头孢吡肟或者其药物可接受盐，它以范围从作为头孢吡肟游离酸计算的大约1g至大约2g的数量存在；以及c)所述成分还包括1-精氨酸作为稳定剂，它以范围从大约300mg至大约600mg的数量存在；以及所述抗生素组合采用10ml的水来复原以便进行注射。
本发明的又一个实施例包括抗生素组合，其中a)所述第一抗生素是氨基羟丁基卡那霉素或者其药物可接受盐，它以作为氨基羟丁基卡那霉素游离酸计算的大约400mg至600mg的数量存在；b)所述第二抗生素是头孢吡肟或者其药物可接受盐，它以作为头孢吡肟游离酸计算的大约2g至4g的数量存在；以及c)所述成分还包括1-精氨酸作为稳定剂，它以大约600mg至1.2g的数量存在；以及所述抗生素组合采用大约20ml的水来复原以便进行注射。
在本发明中，采取所述剂量的浓缩形式的所述抗生素组合的药物有效单位剂量在从由小瓶、单口瓶、安瓿、注射器、包装、小袋和自我注射器组成的分组中选取的密封容器中提供，其中，所述容器具有足以加入足以形成采取所述抗生素组合的适当复原溶液形式的单位/多剂量的水溶液的适当容积的顶部空间容积。
在本发明中，所述抗生素组合以无菌干粉末的形式在密封容器中提供，以便形成在治疗急性或严重细菌感染的肌肉或静脉给药之前用于复原的药物可接受的所需固定剂量组合。复原之后的组合剂型是无菌、无色到淡黄色溶液，其中的复原溶液的pH在大约3.5至大约6.5的范围之内。
在本发明中，抗生素组合或者在例如采用适当卤代塞子和密封覆盖的透明玻璃小瓶之类的密封容器中提供，并且用于复原以便为治疗急性或严重细菌感染进行肌肉或静脉给药。
对于密封容器的填充容积，本发明的抗生素组合以复原形式在从由小瓶、单口瓶、安瓿、注射器、包装、小袋和自我注射器的分组中选取的密封容器中提供，其中，所述容器的内部空间包括由复原形式的所述成分占据的填充容积以及由惰性气体限制微气氛无菌地占据的顶部空间容积，所述微气氛主要包括从惰性气体和氮、优选地为氮的分组中选取的一种或多种惰性气体，所述氮气的容积不超过所述顶部空间容积的5％，以及所述填充容积与所述顶部空间容积的比率不小于1∶1。
在抗生素组合的本发明中，所述氨基羟丁基卡那霉素或者其所述药物可接受盐以及所述头孢吡肟或者其所述药物可接受盐以对应于单个单位/多次剂量的药物有效总数在所述密封容器中存在，在惰性气体层下无菌地填充。
一种治疗具有需要采用氨基羟丁基卡那霉素或者其药物可接受盐和头孢吡肟或者其药物可接受盐进行治疗的疾病或障碍的对象的方法，该方法包括对哺乳动物肠胃外给予这两种抗生素的组合的治疗有效数量。
本发明的一个实施例包括一种制备用于对治疗急性或严重细菌感染的总解决方案的抗生素组合的过程，包括以下步骤(a)无菌填充/混合第一和第二活性成分，其中，所述第一活性成分包括作为氨基羟丁基卡那霉素或者其药物可接受盐、优选地为硫酸盐的第一抗生素；以及所述第二成分是作为头孢吡肟或者其药物可接受盐、优选地为头孢吡肟氯化氢的第二抗生素，(b)无菌添加/混合诸如1-精氨酸之类的稳定剂，其中，所述1-精氨酸的重量在所述第一抗生素和所述第二抗生素的组合重量的大约35％至大约75％的范围之内，(c)所述无菌混合继续进行范围从大约1小时至4小时的时间段；(d)使步骤(a)的无菌填充/混合成比例，以便以从大约1∶5至大约5∶1、优选地从大约1∶4至4∶1、更优选地从大约1∶3至3∶1的范围的所述第一活性成分与所述第二活性成分的重量比获得预期药物有效剂量，以及(e)采用前-后惰性气体处理进行无菌覆盖。
根据本发明的一个优选实施例，采用氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟的治疗的平均周期等于9天(8至10)。采用氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟在95％以上的患者中是成功的。
一般来说，本发明可用作在注射之前采用适当溶剂来复原的两种或两种以上干粉末的无菌填充/混合。
在一个优选实施例中，抗生素产品优选地为一天两次的产品，其中，抗生素产品的给药是在给药之前在适当注射液中稀释的浓缩品；例如0.9％氯化钠、5％右旋糖注射剂、0.5％或1.0％利多卡因氯化氢或者无菌抑菌水，以便采用苯甲酸酯类或苄醇进行注射。优选方案在于，产品给药两次，延续十二小时周期，取决于感染的患者状况和严重性。
本发明的关键特征之一在于，头孢吡肟和氨基羟丁基卡那霉素以干粉末形式以及稳定剂共同存在。与已经说明两种不同注射剂的共同给药的先有技术相比，组合为单一产品，头孢吡肟可用作干粉末注射以及氨基羟丁基卡那霉素可用作现成使用注射剂的液体。
本发明的一个新颖特征是首次以预定比率使用的氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟的组合。稳定性得到解决。附上独立的加速稳定性报告供参考。
本发明的另一个新颖特征在于，通过使用氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟的组合，患者治疗的持续时间由此减少，从而减少患者的住院时间。此外还提高医院中的病床的周转量，因为在相同持续时间中可治疗更多数量的患者。
本发明人还观察到，本发明的氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟的组合比分别进行的组合的成分的给药具有更高成功率。提供对比感受性研究的结果。
本发明人还观察到，在本发明的剂量的给药之后没有报道器官畸形或毒性。提供参考数据。
提供产品开发数据的一部分以便支持对于细菌范围的一部分的更好功效。在表1至12中结合本发明给出实验研究细节。
细菌感受性试验细菌感受性试验对于批号RTA02的氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟执行。对不同微生物的氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟的组合用于分析与药物的各个成分进行比较的组合的效率。不同的浓度被选择，在数据中表示为最高、高、低和最低。区域大小以毫米来确定。在大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、假单胞菌auriginosa、金黄色葡萄球菌中最好地看到氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟的活性。我们发现，该组合比单独成分更有效地起作用。
比率确定试验比率确定试验对于批号RTA02的氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟执行。对微生物的氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟的不同比率被采用。不同比率的细菌溶胞区域以毫米确定。氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟的数量为20mcg。细菌溶胞区域在1∶4比率的氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟的组合中最好地确定。
稳定性试验加速稳定性试验对氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟组合执行六个月的持续时间。发现组合是稳定的。
毒性试验动物行为、急性和亚急性毒性试验对啮齿动物执行。向实验动物提供比所建议的人体剂量高30倍的组合剂量。发现建议剂量的组合是无毒的。
表1对于大肠杆菌的细菌感受性数据、氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟、批号RTA02氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟组合

表2对于肺炎克雷伯氏菌的细菌感受性数据、氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟、批号RTA02氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟组合


表3对于肺炎链球菌的细菌感受性数据、氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟、批号RTA02氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟组合

表4对于粪肠球菌的细菌感受性数据、氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟、批号RTA02氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟组合

表5对于假单胞菌auriginosa的细菌感受性数据、氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟、批号RTA02氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟组合


表6对于金黄色葡萄球菌的细菌感受性数据、氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟、批号RTA02氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟组合

表7存活数据、氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟批号RTA02 Swiss Albino鼠

表8表示细菌溶胞区域的比率确定研究

表9急性毒性数据氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟，批号RTA02动物行为数据


表10急性毒性数据氨基羟丁基卡那霉素头孢吡肟，批号RTA02Swiss Albino鼠的体重(g)概述

表11先有技术与本发明的平均费用比较

表12稳定性数据产品的一般名称用于注射的头孢吡肟和氨基羟丁基卡那霉素批号RTA02制造日期2004年10月到期日期2006年9月开始日期29.10.2004包装玻璃瓶

备注1.所有程序按STP执行。
2.产品在40°/75％RH稳定6月虽然以上描述包含许多具体细节，但它们不应当被理解为本发明的范围的限制，而只是作为其实施例的阐述。其它许多变更是可行的。因此，本发明的范围应当不是由所述实施例来确定，而是由所附权利要求书及其合法等效物来确定。
权利要求
1.一种用于对治疗急性或严重感染提供总解决方案的抗生素组合，其中所述组合是药物可接受的，包括a.第一抗生素和第二抗生素，其中，所述第一抗生素是蛋白质合成抑制抗生素，以及所述第二抗生素是非蛋白质合成抑制抗生素；b.稳定剂。
2.如权利要求1所述的抗生素组合，其特征在于，所述第一抗生素从由下列各项组成的分组中选取诸如乙基西梭霉素、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、氨基羟丁基卡那霉素和托普霉素之类的胺基糖甙；诸如红霉素和林肯霉素之类的大环内酯；诸如四环素、强力霉素、氯四环素和二甲胺四环素之类的四环素；诸如利奈唑胺之类的oxalidinones；梭链孢酸；以及氯霉素。
3.如权利要求1或2所述的抗生素组合，其特征在于，所述第二抗生素从由下列各项组成的分组中选取青霉素、双氯青霉素和安匹西林之类的β-内酰胺青霉素；诸如头孢吡肟、头孢噻甲羧肟、头孢噻肟、头孢呋新、头孢氯和头孢曲松之类的β-内酰胺cephalsporins；诸如亚胺培南和美诺配南之类的β-内酰胺碳青霉烯类；诸如环丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星之类的喹诺酮；诸如磺胺和磺胺甲恶唑之类的磺胺类药；灭滴灵；利福平；万古霉素；以及硝基呋喃妥英。
4.如权利要求2所述的抗生素组合，其特征在于，所述第一抗生素优选地为从由链霉素、庆大霉素、氨基羟丁基卡那霉素、托普霉素、卡那霉素和乙基西梭霉素或者它们任一种的药物可接受盐、更优选地为氨基羟丁基卡那霉素或者作为氨基羟丁基卡那霉素硫酸盐的其药物可接受盐组成的分组中选择的所述胺基糖甙，所述氨基羟丁基卡那霉素硫酸盐是从卡那霉素衍生的半合成胺基糖甙抗生素，其中具有化学名称阿米卡星碱，O-3-氨基-3-脱氧-α-d-葡萄吡喃糖基)1→6)-O-[6-氨基-6-脱氧-α-D-葡萄吡喃糖基(1→4)]-N1-(4-氨基-2-羟基-1-氧代丁基)-2-脱氧，(S)-，硫酸盐(1∶2)(盐)，并且具有分子式C22H43N5O13·2H2SO4，其中的分子量为781.76。
5.如权利要求3所述的抗生素组合，其特征在于，所述β-内酰胺头孢菌素优选地为头孢吡肟、更优选地是作为头孢吡肟氯化氢的头孢吡肟的药物可接受盐，所述头孢吡肟氯化氢是用于肠胃外给药的半合成广谱头孢菌素抗生素，具有化学名称1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-thia-1-氮杂双环[4.2.0]oct-2-en-3-某基]甲基]-1-甲基-吡咯烷氯化物，72-(Z)-(O-甲基肟)，一氢氯化物，一水化合物，以及它是分子式为C19H25CIN6O5S2·HCl·H2O且分子量为571.5的白色到浅黄色粉末，并且在水中极易溶解。
6.如权利要求1至5中的任一项所述的抗生素组合，其特征在于，所述第一抗生素与所述第二抗生素的重量比在从大约1∶5至大约5∶1、优选地从大约1∶4至4∶1、更优选地从大约1∶3至3∶1的范围之内。
7.如权利要求1至6中的任一项所述的抗生素组合，其特征在于，所述稳定剂为1-精氨酸，其中，1-精氨酸的重量在所述第一抗生素和所述第二抗生素的组合重量的大约35％至大约75％的范围之内。
8.如权利要求1至7中的任一项所述的抗生素组合，其特征在于，所述抗生素组合的剂型为肠胃外剂型，总的所述剂量优选地对患者一天给药两次，延续一天的12小时的周期，取决于患者的感染状况和严重性。
9.如权利要求8所述的抗生素组合，其特征在于，所述第一抗生素和所述第二抗生素在从所述肠胃外剂型释放时在范围从大约30分钟至大约180分钟、优选地从大约30分钟至大约90分钟的时间差不多同时达到最大血清浓度。
10.如权利要求1至9中的任一项所述的抗生素组合，其特征在于(a)所述第一抗生素是氨基羟丁基卡那霉素或者其药物可接受盐，它以范围从作为氨基羟丁基卡那霉素游离酸计算的大约50mg至大约75mg的数量存在；(b)所述第二抗生素是头孢吡肟或者其药物可接受盐，它以范围从作为头孢吡肟游离酸计算的大约250mg至大约500mg的数量存在；以及(c)所述成分还包括1-精氨酸作为稳定剂，它以范围从大约75mg至大约150mg的数量存在；以及所述抗生素组合采用3ml的水来复原以便进行注射。
11.如权利要求1至9中的任一项所述的抗生素组合，其特征在于(a)所述第一抗生素是氨基羟丁基卡那霉素或者其药物可接受盐，它以范围从作为氨基羟丁基卡那霉素游离酸计算的大约100mg至大约150mg的数量存在；(b)所述第二抗生素是头孢吡肟或者其药物可接受盐，它以范围从作为头孢吡肟游离酸计算的大约500mg至大约1g的数量存在；以及(c)所述成分还包括1-精氨酸作为稳定剂，它以范围从大约150mg至大约300mg的数量存在；以及所述抗生素组合采用5ml的水来复原以便进行注射。
12.如权利要求1至9中的任一项所述的抗生素组合，其特征在于(a)所述第一抗生素是氨基羟丁基卡那霉素或者其药物可接受盐，它以范围从作为氨基羟丁基卡那霉素游离酸计算的大约200mg至大约300mg的数量存在；(b)所述第二抗生素是头孢吡肟或者其药物可接受盐，它以范围从作为头孢吡肟游离酸计算的大约1g至大约2g的数量存在；以及(c)所述成分还包括1-精氨酸作为稳定剂，它以范围从大约300mg至大约600mg的数量存在；以及所述抗生素组合采用10ml的水来复原以便进行注射。
13.如权利要求1至9中的任一项所述的抗生素组合，其特征在于(a)所述第一抗生素是氨基羟丁基卡那霉素或者其药物可接受盐，它以作为氨基羟丁基卡那霉素游离酸计算的大约400mg至600mg的数量存在；(b)所述第二抗生素是头孢吡肟或者其药物可接受盐，它以作为头孢吡肟游离酸计算的大约2g至4g的数量存在；以及(c)所述成分还包括1-精氨酸作为稳定剂，它以大约600mg至1.2g的数量存在；以及所述抗生素组合采用大约20ml的水来复原以便进行注射。
14.如权利要求1至13中的任一项所述的抗生素组合，其特征在于，采取所述剂量的浓缩形式的所述组合的药物有效单位/多剂量，所述剂量在从由小瓶、单口瓶、安瓿、注射器、包装、小袋和自我注射器组成的分组中选取的密封容器中提供，所述容器具有足以加入足以形成采取所述组合的适当复原溶液形式的单位剂量的水溶剂的适当容积的顶部空间容积。
15.如权利要求1至14中的任一项所述的抗生素组合，其特征在于，所述组合以无菌干粉末的形式在所述密封容器中提供，以便形成在用于治疗急性或严重细菌感染的肌肉或静脉给药之前进行复原的药物可接受所需固定剂量组合，在复原之后的所述组合剂型为无菌、无色到浅黄色溶液，所述复原溶液的pH在从大约3.5至大约6.5的范围之内。
16.如权利要求1至15中的任一项所述的抗生素组合，其特征在于，所述组合在所述密封容器中提供，其中，所述小瓶由透明玻璃制作并采用适当卤代塞子和密封覆盖，并且用于复原以便为治疗哺乳动物中的急性或严重细菌感染进行肌肉或静脉给药。
17.如权利要求1至16中的任一项所述的抗生素组合，其特征在于，所述组合以复原形式在从由所述小瓶、所述单口瓶、所述安瓿、所述注射器、所述包装、所述小袋和所述自我注射器的所述分组中选取的所述密封容器中提供，所述容器的内部空间包括由复原形式的所述成分占据的填充容积以及由惰性气体限制微气氛无菌地占据的顶部空间容积，所述微气氛主要包括从惰性气体和氮、优选地为氮组成的分组中选取的一种或多种惰性气体，所述氮气的容积不超过所述顶部空间容积的5％，以及所述填充容积与所述顶部空间容积的比率不小于1∶1。
18.如权利要求1至17中的任一项所述的抗生素组合，所述氨基羟丁基卡那霉素或者其所述药物可接受盐以及所述头孢吡肟或者其所述药物可接受盐以对应于单个单位或多次剂量的药物有效总数在所述密封容器中存在，在惰性气体层下无菌地填充。
19.一种用于对治疗感染提供总解决方案的抗生素组合，包括以下步骤a)无菌填充/混合第一和第二活性成分，其中，所述第一活性成分包括作为氨基羟丁基卡那霉素或者其药物可接受盐、优选地为硫酸盐的第一抗生素；以及所述第二活性成分是作为头孢吡肟或者其药物可接受盐、优选地为头孢吡肟氯化氢的第二抗生素，以及b)无菌添加/混合诸如1-精氨酸之类的稳定剂，其中，所述1-精氨酸的重量在所述第一抗生素和所述第二抗生素的组合重量的大约35％至大约75％的范围之内，c)所述无菌混合继续进行范围从大约1小时至4小时的时间段；d)使步骤(a)的无菌填充/混合成比例，以便以从大约1∶5至大约5∶1、优选地从大约1∶4至4∶1、更优选地从大约1∶3至3∶1的范围的所述第一活性成分与所述第二活性成分的重量比获得预期药物有效剂量，以及e)采用前-后惰性气体处理进行无菌覆盖。
20.一种用于对治疗急性或严重感染提供总解决方案的抗生素组合，实质上如本文所述和所示。
21.一种用于对治疗感染提供总解决方案的抗生素组合，实质上如本文所述和所示。
22.一种治疗具有需要采用氨基羟丁基卡那霉素和头孢吡肟进行治疗的疾病或障碍的对象的方法，实质上如本文所述及所示。
全文摘要
本发明涉及新的药物成分、治疗感染的方法以及制备该成分的过程。感染并发是发病率和死亡率的重要原因。院内获得性肺炎(HAP)仍然是加护病房中最严重院内感染。当绿脓杆菌和/或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌表示病原或共病原时，β－内酰胺单独使用始终被认为是不够的。本发明提供用于控制所有细菌感染的预期经验疗法。本发明通过肠胃外剂型提供用于释放至少两种不同抗生素的抗生素组合，其中包括作为氨基羟丁基卡那霉素或者其硫酸盐的蛋白质合成抑制抗生素以及作为头孢吡肟或者其氯化氢盐的非蛋白质合成抑制抗生素。本发明提供对于抗多种抗生素绿脓杆菌或不动杆菌属某些种和/或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌的总解决方案，并且可用于作为抗生素对患有急性或严重感染的住院患者肌肉或静脉给药。本文所述的药物成分通常具有最小中毒性肾损害，并且具有头孢吡肟加氨基羟丁基卡那霉素组合的更好的功效及安全性。
文档编号A61K31/57GK101076342SQ200580042611
公开日2007年11月21日 申请日期2005年12月16日 优先权日2004年12月17日
发明者M·乔杜里 申请人:维纳斯药业有限公司