专利名称：左氧氟沙星的新缩哌合成方法
技术领域：
本发明涉及氟喹诺酮类抗菌药物的合成方法，尤其涉及左氧氟沙星的新缩哌合成方法；属于药物合成技术领域。
背景技术：
左氧氟沙星(Levofloxacin)化学名为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸，CAS登录号100986-85-4，第四代氟喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广、毒性低的特点，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及部分厌氧菌均具有抗菌作用，其抗菌强度是普通氧氟沙星的2倍，是右氟沙星的8-128倍，毒性比氧氟沙星低，在临床上广泛用于呼吸道感染、尿道感染、妇科感染、肝道感染、眼科感染及肠道感染的治疗。其中左氧氟沙星的化学结构式如下所示
左氧氟沙星及其中间体的制备工艺已经基本成熟，而且报道文献很多，但最后一步的缩哌反应仍有很大改进空间，目前缩哌反应主要有以下两种方法 方法一如美国专利(公开号US5539110)，国际专利(公开号WO2006048889)，中国专利(公开号CN1687074)和中国专利(公开号CN 1594320)公开以左氧氟羧酸为原料，在极性溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、环丁砜、乙二醇单乙醚、异丁醇、正丁醇，异戊醇，二氧六环和二甲苯；和碱如三乙胺，吡啶，碳酸钾和碳酸钠等与N-甲基哌嗪反应制备左氧氟沙星，其中反应通式如下所示
方法二国际专利(公开号WO2002070726)；国际专利(公开号WO2001018005)和欧洲专利(公开号EP0368410A2)公开的方法先将左氧氟羧酸(2)用三氟化硼溶液转化成中间体(4)，再在与N-甲基哌嗪(3)反应制备左氧氟沙星，其中反应通式如下所示
其中方法二中原料三氟化硼成本较高且难于回收，所以现有工业化生产主要采用的是方法一；但是方法一的不足在于均需要高沸点的溶剂做反应溶剂，导致回收难度大，而像DMSO，三乙胺，吡啶等极性溶剂气味较大，刺激性较强，对环境和人们的健康具有较大的危害。
发明内容
本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种左氧氟沙星的新缩哌合成方法，该方法不需要高沸点的溶剂做反应溶剂，反应成本较低，刺激性较小，对环境和人们的健康危害性大大降低。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现的一种左氧氟沙星的新缩哌合成方法，该方法包括以下步骤 A、在左氧氟羧酸中加入N-甲基哌嗪进行反应，反应后浓缩回收N-甲基哌嗪得到残留物； B、残留物加水，然后用碱调至中性过滤后得到左氧氟沙星粗品。
本发明反应的液相是N-甲基哌嗪，本发明人通过长期研究和实验发现，N-甲基哌嗪既可以做为反应试剂，又可以做为缚酸剂和溶剂，从而克服了现有左氧氟沙星的缩哌合成过程中需要另外加入高沸点的溶剂做为反应溶剂技术偏见，大大降低了反应成本和对环境和人们的健康危害性。
在上述的左氧氟沙星的新缩哌合成方法中，步骤A中左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶2.5-6。作为优选，所述的左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶3-4。左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比对反应的速度和搅拌有影响，N-甲基哌嗪太少反应搅拌不充分，反应时间延长N-甲基哌嗪太多，成本加大，回收难度加大。
在上述的左氧氟沙星的新缩哌合成方法中，步骤A中反应时的温度为75-110℃，反应时间为8-15小时。作为优选，步骤A中反应时的温度为85-95℃，反应时间为10-12小时。反应温度过高会导致副产物较多，反应温度过低反应就会不完全；同样，反应时间过长会导致副产物较多，反应时间过少反应就会不完全。
在上述的左氧氟沙星的新缩哌合成方法中，步骤A中浓缩时的温度低于110℃。作为优选，步骤A中浓缩时的温度低于95℃。
在上述的左氧氟沙星的新缩哌合成方法中，步骤B中残留物与水的体积比为1∶2-6。作为优选，步骤B中残留物与水的体积比为1∶3-4。水的体积多少直接影响最终产品左氧氟沙星的重量含量和收率，加水太少导致产品中无机盐残留过多而不合格，水量太多，则产品损失较大收率降低。
在上述的左氧氟沙星的新缩哌合成方法中，步骤B中所述的碱为氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。作为优选，所述的碱为氨水。氨水与其它碱相比，母液残留较少，产品收率较高。
本发明的左氧氟沙星的新缩哌合成方法的反应通式如下所示
综上所述，本发明具有以下优点 本发明的左氧氟沙星的新缩哌合成方法不使用反应溶剂，不用有机碱做缚酸剂，原料成本降低，无需较为复杂的回收工艺，工艺流程简单。
本发明的左氧氟沙星的新缩哌合成方法大大减小了反应物体积，相比以前的工艺大大提高了产能，运营成本也随之将低。
本发明的左氧氟沙星的新缩哌合成方法不用像DMSO之类的高沸点溶剂和三乙胺或吡啶之类的有机碱，生产期间气味减小，刺激性较低，对环境污染和人体健康的危害大大减小。
具体实施例方式 下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1 将左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)30克(其中左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶3)，90-95℃反应12小时，小于90℃将反应物浓缩至干得到残留物，残留物加水84mL(其中残留物与水的体积比为1∶3)，用浓度为25-28％氨水调至中性，过滤得到淡黄色固体左氧氟沙星(1)粗品30.3g，收率84.0％。检测结果如下所示 MS(ESI)(M++H+)362 1H-NMR(CDCl3)8.65(s，1H)，7.47(d，J＝12.2Hz，1H)，4.66(d，1H)，4.42(m，2H)，3.31-3.41(m，4H)，2.51(s，4H)，2.32(s，3H)，1.56(d，3H) [α]D20＝-96.7°(c＝0.027，CH3OH)。
实施例2 将左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)40克(其中左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶4)，85-90℃反应10小时，小于90℃将反应物浓缩至干得到残留物，残留物加水112mL(其中残留物与水的体积比为1∶4)，用浓度为25-28％氨水调至中性，过滤得到淡黄色固体左氧氟沙星(1)粗品29.6g，收率82.0％。
实施例3 将左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)50克(其中左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶5)，80-85℃反应12小时，小于90℃将反应物浓缩至干得到残留物，残留物加水141mL(其中残留物与水的体积比为1∶5)，用浓度为10％氢氧化钠调至中性，过滤得到淡黄色固体左氧氟沙星(1)粗品28.5g，收率79.0％。
实施例4 将左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)60克(其中左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶6)，75-80℃反应12小时，小于90℃将反应物浓缩至干得到残留物，残留物加水169mL(其中残留物与水的体积比为1∶6)，用浓度为10％碳酸钠调至中性，过滤得到淡黄色固体左氧氟沙星(1)粗品27.1g，收率75.0％。
实施例5 将左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)50克(其中左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶5)，95-100℃反应10小时，小于100℃将反应物浓缩至干得到残留物，残留物加水112mL(其中残留物与水的体积比为1∶4)，用浓度为10％碳酸氢钠调至中性，过滤得到淡黄色固体左氧氟沙星(1)粗品28.9g，收率80.0％。
实施例6 将左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)40克(其中左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶4)，100-105℃反应10小时，小于100℃将反应物浓缩至干得到残留物，残留物加水84mL(其中残留物与水的体积比为1∶3)，用浓度为10％碳酸钾调至中性，过滤得到淡黄色固体左氧氟沙星(1)粗品29.2g，收率81.0％。
实施例7 将左氧氟羧酸(2)28.1克加入N-甲基哌嗪(3)30克(其中左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶3)，105-110℃反应12小时，小于100℃将反应物浓缩至干得到残留物，残留物加水56mL(其中残留物与水的体积比为1∶2)，用浓度为25-28％氨水调至中性，过滤得到淡黄色固体左氧氟沙星(1)粗品29.2g，收率81.0％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
权利要求
1.一种左氧氟沙星的新缩哌合成方法，该方法包括以下步骤
A、在左氧氟羧酸中加入N-甲基哌嗪进行反应，反应后浓缩回收N-甲基哌嗪得到残留物；
B、残留物加水，然后用碱调至中性过滤后得到左氧氟沙星粗品。
2.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的新缩哌合成方法，其特征在于步骤A中左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶2.5-6。
3.根据权利要求1或2所述的左氧氟沙星的新缩哌合成方法，其特征在于步骤A中反应时的温度为75-110℃，反应时间为8-15小时。
4.根据权利要求1或2所述的左氧氟沙星的新缩哌合成方法，其特征在于步骤A中浓缩时的温度低于110℃。
5.根据权利要求3所述的左氧氟沙星的新缩哌合成方法，其特征在于步骤A中浓缩时的温度低于110℃。
6.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的新缩哌合成方法，其特征在于步骤B中残留物与水的体积比为1∶2-6。
7.根据权利要求1或6所述的左氧氟沙星的新缩哌合成方法，其特征在于步骤B中所述的碱为氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
全文摘要
本发明提供了一种左氧氟沙星的新缩哌合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有的左氧氟沙星缩哌反应需要高沸点的溶剂做反应溶剂，且极性溶剂如DMSO，三乙胺，吡啶等气味较大，刺激性较强，对环境和人们的健康具有较大危害的问题。本左氧氟沙星的新缩哌合成方法包括以下步骤A、在左氧氟羧酸中加入N-甲基哌嗪进行反应，反应后浓缩回收N-甲基哌嗪得到残留物；B、残留物加水，然后用碱调至中性过滤后得到左氧氟沙星粗品。本发明的左氧氟沙星的新缩哌合成方法不用像DMSO之类的高沸点溶剂和三乙胺或吡啶之类的有机碱，生产期间气味减小，刺激性较低，对环境污染和人体健康的危害大大减小。
文档编号C07D498/06GK101768167SQ20101004006
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月15日 优先权日2010年1月15日
发明者周盛峰, 高艳, 何小鹏, 丁磊, 朱文魁, 章组红, 顾虹, 池正明 申请人:浙江东亚药业有限公司, 上海右手医药科技开发有限公司