专利名称：哌嗪环的新合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及哌嗪环类的合成方法，特别是用于制备在哌嗪并氮杂类化合物如抗抑郁药米氮平的合成中用作中间体的杂环化合物的方法。
背景技术：
米氮平，也称作1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪[2，1-a]吡啶并[2，3-c]苯并氮杂，是适合口服给药的抗抑郁药。它具有四环化学结构，与其它类型的抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI类)、三环类或单胺氧化酶抑制剂无关。米氮平属于哌嗪并氮杂类的化合物，并且具有下面的结构式 制备哌嗪环衍生物的已知方法收率低(9-30％)，试剂昂贵并且反应步骤多(Roderick，W.R.等，J.Med.Chem 9，1966，181-185)。人们需要步骤较少、收率高且原料低廉的哌嗪环衍生物的制备方法。
发明概述本发明涉及新的制备式I化合物的方法 其中R1表示取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷氧基、甲苯磺酰基、甲酰基、苯甲酰基、乙酰基或胺；R2表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；和R3表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；该方法通过下式的化合物 其中R2和R3如上定义并且R4和R5独立地选自氟、氯、溴和碘，与式H2N-R1的化合物反应，其中R1如上定义。
优选该反应在溶剂的存在下进行。优选极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
发明详述本发明提供制备适用于抗抑郁药米氮平和其它四环类化合物的合成中的哌嗪环的新方法，所述其它四环类化合物例如是那些公开在vander Burg的美国专利号4,062,848中的化合物，其内容在此引入作为参考。
本发明的方法包括步骤式II的化合物 其中R4和R5独立地是选自氟、氯、溴和碘的任何基团；和R2和R3定义如上；与式H2N-R1的化合物反应，其中R1定义如上。优选R1表示芳基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、胺或甲苯磺酰基。最优选R1是甲苯磺酰基。为了排除任何质疑，甲苯磺酰基被定义为式VI的基团 其中Me代表甲基。优选R2表示甲基，R3表示苯基，R4表示氯，和R5表示氯。
更可取地，式I和II的化合物相应地为式IV和V的化合物 在一个优选实施方案中，本发明涉及式XI的化合物的制备方法 其中Ph表示苯基，该方法包括式XII的化合物 与式XIII的化合物反应 优选该反应在强碱的存在下进行，所述的强碱例如是氢氧化钠(NaOH)、氢化钠(NaH)、氢氧化钾(KOH)、氢化钾(KH)、甲醇钠(NaOMe)和氨基钠(NaNH2)。优选氢氧化钠和氢化钠。
上述反应的优选溶剂是任何一种或多种选自下列的溶剂二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲苯、苯、乙苯、乙腈、甲苯和具有高沸点的醚，如乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚和丙二醇二甲醚。
式XI的化合物可以进一步水解得到式XIV的化合物 式XIV的化合物被称作4-甲基-2-苯基哌嗪。式XI的化合物通过与酸反应可以水解得到式XIV的化合物。该反应优选的酸是强酸，例如硫酸(H2SO4)、盐酸(HCl)、磷酸(H3PO4)和对甲苯磺酸。更优选的酸是浓度约98％的硫酸。
优选该反应在水溶液中进行。
式XIV的化合物可以应用在米氮平(1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂)的制备中，如下面的合成路线1和2所示。
合成路线1 如合成路线1所示，化合物3-氰基-2-(4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基)吡啶可以由2-氯-3-氰基-吡啶和4-甲基-2-苯基-哌嗪开始制备。
由3-氰基-2-(4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基)吡啶开始，米氮平可以通过两条途径制备，其进一步如合成路线2所示合成路线2 按照本发明，通过本发明方法制备的米氮平可以制成特别适合抑郁症治疗的药物组合物。所述的组合物含有米氮平和所属领域技术人员已知的可药用载体和/或赋形剂。
实施例下列实施用于说明本发明而不对本发明的范围和实质构成限定。实施例1 制备氢化钠(60％，1.1g)在DMF(20mL)中的混悬液。将对甲苯磺酰胺(2.2g)溶于DMF(10mL)并连续加到所述的氢化钠混悬液中。室温下混合之后，将该混悬液加热至60-70℃。
随后，滴加β-氯-N-甲基-N-氯乙基苯乙基胺(3g)在DMF(10mL)中的溶液并混合过夜。将该反应混合物倾入水(21g)和冰(40g)的混合物中。
4小时后，过滤沉淀，用水(2×30mL)洗涤并且在烘箱内干燥，得到3.3g的产物。
实施例24-甲基-2-苯基哌嗪的制备 将甲苯磺酰基哌嗪(1.2g)溶于水(1g)和H2SO4(98％，3mL)并且加热至110℃。在110-120℃下，20分钟后，将该反应混合物倒入水(10mL)和冰(20g)中。
该溶液用NaOH(47％)碱化至pH13并将产物萃取到乙醚中。相分离后，把有机相蒸发至干，得到4-甲基-2-苯基哌嗪，收率为75％。
虽然本文已经描述了本发明的一些目前优选的实施方案，但对所属领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围下可以对本发明所述的实施方案进行改变和改进。所以，本发明只由所附的权利要求书所请求的范围和所适用的法条限定。
权利要求
1. 一种下式的化合物的制备方法 其中R1表示取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷氧基、甲苯磺酰基、苯甲酰基、甲酰基、乙酰基或胺；R2表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；和R3表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；该方法包括步骤下式的化合物 其中R2和R3定义如上且R4和R5独立地选自氟、氯、溴和碘，与式H2N-R1的化合物反应，其中R1定义如上。
2.权利要求1的方法，其中R1选自芳基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、胺和甲苯磺酰基。
3.权利要求2的方法，其中R1是甲苯磺酰基。
4.权利要求1的方法，其中R2是甲基。
5.权利要求1的方法，其中R3是苯基。
6.权利要求1的方法，其中R4是氯。
7.权利要求1的方法，其中R5是氯。
8.权利要求1的方法，其中该反应是在选自下组的溶剂中进行DMF、DMAC、醚类、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙二醇二甲醚、DMSO、二甲苯、苯、乙苯、乙腈和甲苯。
9.权利要求8的方法，其中所述的溶剂是DMF。
10.权利要求1的方法，其进一步包括加入强碱的步骤。
11.权利要求10的方法，其中所述的强碱选自氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、氢化钾、甲醇钠和氨基钠。
12.权利要求11的方法，其中所述的碱是氢氧化钠。
13.权利要求11的方法，其中所述的碱是氢化钠。
14.权利要求1的方法，其还包括通过水解脱去R1的步骤。
15.权利要求14的方法，其中通过用强酸水解除去R1。
16.权利要求15的方法，其中所述的酸选自硫酸、盐酸、磷酸和对甲苯磺酸。
17.权利要求16的方法，其中所述的酸是硫酸。
18.权利要求17的方法，其中所述的硫酸具有约98％的浓度。
19.一种制备下式的化合物的方法 其中R1表示取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷氧基、甲苯磺酰基、甲酰基、苯甲酰基、乙酰基或胺；R2表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；和R3表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基，该方法包括步骤下式V的化合物 其中R2和R3定义如上且R4和R5独立地选自氟、氯、溴和碘，与式H2N-R1的化合物反应，其中R1定义如上。
20.权利要求19的方法，其中R1选自芳基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、胺和甲苯磺酰基。
21.权利要求20的方法，其中R1是甲苯磺酰基。
22.权利要求19的方法，其中R2是甲基。
23.权利要求19的方法，其中R3是苯基。
24.权利要求19的方法，其中R4是氯。
25.权利要求19的方法，其中R5是氯。
26.权利要求19的方法，其中该反应是在选自下组的溶剂中进行的DMF、DMAC、醚类、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙二醇二甲醚、DMSO、二甲苯、苯、乙苯、乙腈和甲苯。
27.权利要求26的方法，其中所述的溶剂是DMF。
28.权利要求19的方法，其还包括加入强碱的步骤。
29.权利要求28的方法，其中所述的强碱选自氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、氢化钾、甲醇钠和氨基钠。
30.权利要求29的方法，其中所述的碱是氢化钠。
31.权利要求29的方法，其中所述的强碱是氢氧化钠。
32.权利要求19的方法，其进一步包括通过水解脱去R1的步骤。
33.权利要求32的方法，其中通过用强酸水解除去R1。
34.权利要求33的方法，其中所述的酸选自硫酸、盐酸、磷酸和对甲苯磺酸。
35.权利要求34的方法，其中所述的酸是硫酸。
36.权利要求35的方法，其中所述的硫酸具有约98％的浓度。
37.一种制备下式的化合物的方法 其包括下式XII的化合物 与具有下式XIII的化合物反应的步骤
38.权利要求37的方法，其中该反应是在选自下组的溶剂中进行的DMF、DMAC、醚类、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙二醇二甲醚、DMSO、二甲苯、苯、乙苯、乙腈和甲苯。
39.权利要求38的方法，其中所述的溶剂是DMF。
40.权利要求37的方法，其进一步包括加入强碱的步骤。
41.权利要求40的方法，其中所述的强碱选自氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、氢化钾、甲醇钠和氨基钠。
42.权利要求41的方法，其中所述的碱是氢氧化钠。
43.权利要求41的方法，其中所述的强碱是氢氧化钠。
44.权利要求37的方法，其进一步包括通过水解脱去R1的步骤。
45.权利要求44的方法，其中通过用强酸水解除去甲苯磺酰基。
46.权利要求45的方法，其中所述的酸选自硫酸、盐酸、磷酸和对甲苯磺酸。
47.权利要求46的方法，其中所述的酸是硫酸。
48.权利要求47的方法，其中所述的硫酸具有约98％的浓度。
49.下式IV的化合物 其中R1表示取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷氧基、甲苯磺酰基、甲酰基、苯甲酰基、乙酰基或胺；R2表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；和R3表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；
50.一种下式XI的化合物
全文摘要
本发明公开了一种制备式(I)的化合物的新方法,其中R
文档编号C07D241/04GK1355793SQ00809049
公开日2002年6月26日 申请日期2000年4月7日 优先权日1999年4月19日
发明者B·Z·多利茨基 申请人:特瓦制药工业有限公司