专利名称：：哌嗪化合物的药用盐制备的制作方法哌溱化合物的药用盐制备发明领域本专利申请充分公开了制备药用盐的新方法。它尤其公开了合成哌嗪化合物例如哌嗪，4-[4-[(R)-[l-[(环丙基磺酰基)-4-哌啶基](3-氟苯基)曱基]-3(S)-甲基-l-哌嗪基]-l-[(4,6-二曱基-5-嘧啶基)羰基]-4-曱基哌啶(式l)的药用盐的新方法。还公开了制备富含期望的特定旋转异构体构型的药用盐的方法。发明背景在Miller的美国专利号6,720,325中公开了4-[4-[(R)-[l-[(环丙基磺酰基)-4-哌啶基](3-氟苯基)甲基]-3(S》曱基-1-哌嗪基]-1-[(4,6-二甲基-5-嘧啶基)羰基]-4-甲基哌啶(式1)，该专利通过引用结合到本文中。美国专利号6,720,325公开了包括式I化合物的几种新的CCR5受体拮抗剂，它们可用于治疗AIDS和有关的HIV感染。据报道，CCR5受体还介导例如以下炎性疾病中的细胞转移关节炎、类风湿性关节炎、异位性皮炎、银屑病、嗜喘和过敏，预期此类受体抑制剂可用于治疗此类疾病和治疗其它炎性疾病或病症，例如炎性肠病、多发性》更化、实体器官移植排斥和移植物抗宿主疾病。通常，使用药用化合物的药学上可接受的盐。对CCR5受体拮抗剂例如式I化合物而言也是如此，这使得制备此类化合物的药学上可接受的盐尤为重要。式I化合物有两个手性中心，且这些手性中心的绝对构型由化学合成控制。但是，式I化合物以一种或多种旋转异构体的混合物形式存在。由关于图1和流程1中标记为"a"的酰胺键被阻旋转得到两种旋转异构体(两者之间为非对映异构-关系)。对于本发明的目的而言，旋转异构体1的对映体仅视为旋转异构体1，旋转异构体2的对映体仅视为旋转异构体2,通过以下实例这将显而易见。这两种旋转异构体可表示为旋转异构体1和2,按照它们在HPLC柱中洗脱顺序，旋转异构体1为第一个洗脱组分，旋转异构体2为第二个洗脱组分。图1流程1说明两个实例旋转异构体围绕酰胺键的旋转。流程1虽然盐的通用合成方法通常得到1:1的旋转异构体1和2,但优选寻找优先得到富含某些旋转异构体的旋转异构体混合物的合成方法。2002年11月26日提交的待审美国专利申请序号10/305,100描述了联哌啶化合物药用盐的制备，其中该方法导致形成富含某种旋转异构体的旋转异构体混合物。优选寻找合成哌溱化合物的方法，该方法优先得到富含某些旋转异构体的旋转异构体混合物。鉴于酰胺中旋转阻力相当小，因而旋转期短并发生快速相互转化的情况(参见例如"Cowpre/^ra/veOrga"/cC72ew&^y',Vol.2,ed.I.0.Sutherland,PergamonPress,NewYork,1979，笫987-988页)，需要得到优先富含期望旋转异构体的旋转异构体混合物的新方法。发明概述在一个实施方案中，本发明公开了制备碱性化合物，例如取代的哌嗪化合物的盐的旋转异构体混合物的方法，其中所述混合物包含盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比高(即优先富含)于该盐的其它相应一种或多种的旋转异构体，该方法包括使所述碱性化合物与酸反应，该酸和溶剂混合。本发明还教授了制备药用盐的方法。另外，还教授了高收率形成式I化合物的盐或药用盐的方法。它还教授了直接制备式I化合物的盐的特定旋转异构体的方法，该异构体的收率高，且摩尔百分比比盐的其它相应的旋转异构体高。如此制备过程中，可保持式I化合物的立体化学不受影响。另外，它还确保形成碱性化合物的盐的旋转异构体混合物，其中所述混合物包含盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该盐的其它相应的旋转异构述酸与溶剂混合。术语"高收率，，是指期望富含的产物的收率高于约50%。因此,与先前已知得到1:1的旋转异构体1和2的盐的方法不同，本发明方法提供得到直接选择形成不等比例的期望旋转异构体的盐的方法。术语"较高摩尔百分比"是指与其它相应的一种或多种旋转异构体(或非对映体)相比，以至少约55:45的摩尔百分比选择性优选形成一种或多种某种旋转异构体(或非对映体)。在本发明方法中，直接形成这种不同比例的旋转异构体(或非对映体)受具体酸和碱性化合物之间反应中独特选择的溶剂介质影响。术语'直接'表示'无需另外的步骤即可分离得到50:50的旋转异构体，，例如在常规方法中。因此，例如如果旋转异构体2是期望的一种具有高药物活性的异构体，则本发明方法可直接得到该旋转异构体，无需通过先前已知方法制备等摩尔的旋转异构体1和2的混合物，然后繁瑣地分离该混合物；这种分离可能或可能不得到理想收率的期望盐，且该方法还可能耗费昂贵。因为药用组合物的活性可因它们包含的盐的种类不同而不同，因此本发明提供独特的方法，该方法以富含旋转异构体的高含量得到期望的具有优良药物活性的特定盐。在式I化合物的情况中，通过创造性选择酸(用于形成盐)和用于盐形成反应的溶剂介质，本发明方法实现了优先形成这些异构体。制备不同比例的式I化合物的盐的旋转异构体的本发明方法具有几个优点经济、易于规模化生产、以高收率获得所期望优先富含旋转异构体比例的异构体，且具有实用性。发明详述在一个实施方案中，本发明公开了新的易于操作的方法，该方法高收率制备式I化合物的药用盐。它还教授了以高收率优先制备式I化合物的盐的特定旋转异构体的方法。本发明方法包括为了得到盐的不同比例的旋转异构体，使式I化合物(或相似的碱)与酸进行普通反应，所述酸和选择的溶剂介质混合。术语"混合"是指本领域技术人员已知的成分间的物理4^触，例如溶液、悬浮液、乳液通过基质接触，例如过柱运行等。在以下实施例之一所示说明中，当在丙酮中制备时，式I化合物的固体苯磺酸盐中l:2异构体对的比率分别是l:99。但是，当在EtOH/MTBE中制备时，该比率变为7:93。可通过换成以下所示酸和溶剂，类似地制备其它盐。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中的方法，其中所述盐的一种或多种旋转异构体与所述盐的其它相应一种或多种旋转异构体的所述摩尔百分比为45:55。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述盐的一种或多种旋转异构体与所述盐的其它相应一种或多种旋转异构体的所述摩尔百分比为25:75。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述盐的一种或多种旋转异构体与所述盐的其它相应一种或多种旋转异构体的所述摩尔百分比为至少约10:90。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述盐的一种或多种旋转异构体与所述盐的其它相应一种或多种旋转异构体的所述摩尔百分比为5:95。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中一种旋转异构体存在的量占盐存在的总量大于约55%摩尔。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中一种旋转异构体存在的量占盐存在的总量大于约75%摩尔。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中一种旋转异构体存在的量占盐存在的总量大于约90%摩尔。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中一种旋转异构体存在的量占盐存在的总量大于约95%摩尔。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述取代的哌溱基化合物是药用化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述酸是药用酸。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述酸按相对于所述取代的哌溱基化合物约1:1至约3:1的比例使用。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述溶剂按相对于所迷取代的哌噪基化合物约5:1至约20:1的比例使用。在另一方面，本发明涉及其中所述取代的哌,基化合物具有式I结构的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式I在还另一方面，本发明涉及以下方法其中所述较高摩尔百分比是指与所述式I化合物的盐的旋转异构体2相比，所述式I化合物的盐的旋转异构体1的浓度。在还另一方面，本发明涉及以下方法其中所述较高摩尔百分比是指与所述式I化合物的盐的旋转异构体1相比，所述式I化合物的盐的旋转异构体2的浓度。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述盐选自苯磺酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、盐酸盐、戊二酸盐、D-10-樟脑磺酸盐和2-酮基戊二酸盐。在还另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述盐是苯磺酸盐。在又另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中通过使式I化合物与苯磺酸在溶剂中反应，制备所述苯磺酸盐。在再又另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中在约0-80°C下形成所述苯磺酸盐。在再又另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述盐是D-10-樟脑磺酸盐。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中通过使式I化合物与D-10-樟脑磺酸在酯溶剂中反应，制备所述D-10-樟脑磺酸盐。在又另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中通过使式I化合物与D-10-樟脑磺酸在乙酸乙酯中反应，制备所述D-10-樟脑磺酸盐。在还另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述盐是戊二酸盐。在再又另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中通过使所述式I化合物与戊二酸在腈溶剂中反应，制备所述戊二酸盐。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述腈是乙腈。在还另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述盐是2-酮基戊二酸盐。在又另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中通过使所述式I化合物与2-酮基戊二酸在腈溶剂中反应，制备所述2-酮基戊二酸盐。在再又另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述腈是乙腈。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述盐是烟酸盐。在还另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中通过使所述式I化合物与烟酸在水中反应，制备所述烟酸盐。在又另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述盐是苯曱酸盐。在再又另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中通过使所述式I化合物与苯甲酸在水和丙酮溶剂的混合物中反应，制备所述苯曱酸盐。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述溶剂是水、酮、醚、酉旨、醇、腈、烃或其混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯及其混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及本文中方法，其中所述醇溶剂选自曱醇、乙醇、异丙醇及其混合物，所述腈是乙腈，且所述醚是四氢呋喃('THF')，和所述烃是甲苯。在另一方面，本发明涉及制备式I化合物的苯磺酸盐的旋转异构体混合物的方法，其中所述混合物包含苯磺酸盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该苯磺酸盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高，所述方法包括(a)在溶剂中，制备所述式I化合物的第一充分混合物；(b)将所述第一充分混合物保持在约0-10。C;(c)在与步骤(a)中所述相同或不同的溶剂中，制备苯磺酸的第二充分混合物；(d)使所述第一充分混合物与所述第二充分混合物在0-10。C下合并，制备合并的混合物，并将该合并的混合物加热，诱导苯磺酸盐结晶；和(e)将该苯磺酸盐分离。在另一方面，本发明涉及这样的方法其中所述苯磺酸盐的一种旋转异构体与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体的所述摩尔百分比为45:55。在还另一方面，本发明涉及这样的方法其中所述苯磺酸盐的一种旋转异构体与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体的所述摩尔百分比为25:75。在又另一方面，本发明涉及这样的方法其中所述苯磺酸盐的一种旋转异构体与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体的所述摩尔百分比为10:90。在再又另一方面，本发明涉及这样的方法其中所述苯磺酸盐的一种旋转异构体与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体的所述摩尔百分比为5:95。在另一方面，本发明涉及这样的方法其中所述溶剂是水、酮、醚、酯、醇、腈、烃或其混合物。在另一方面，本发明涉及这样的方法其中所述酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯及其混合物。在还另一方面，本发明涉及这样的方法其中所述酯溶剂是乙酸异丙酯。在又另一方面，本发明涉及这样的方法其中所述酮溶剂是丙酮。在又还另一方面，本发明涉及这样的方法'.其中所述醚溶剂是THF。在另一个实施方案中，本发明涉及这样的方法其中所述腈溶剂是乙腈。在还另一个实施方案中，本发明涉及这样的方法其中所述烃溶剂是甲苯。在又另一个实施方案中，本发明涉及这样的方法其中所述醇溶剂选自曱醇、乙醇、异丙醇及其混合物。在再又另一个实施方案中，本发明涉及这样的方法其中所述醇溶剂是乙醇。在另一个实施方案中，本发明涉及这样的方法其中所述溶剂包括乙酸异丙酯和乙醇。在另一方面，本发明涉及取代的哌。秦基化合物的盐的旋转异构体混合物，其中所述混合物包含所述盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高。可通过包括使所述取代的哌。秦基化合物与酸反应的方法制备所述盐，该酸与溶剂混合。这里，溶剂又可以是水、酮、醚、酯、醇、腈、烃或其混合物。在还另一方面，本发明涉及混合物，其中所述取代的哌溱基化合物是式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式I所述酸是苯磺酸，所述盐是苯磺酸盐，且苯磺酸盐的一种旋转异构体与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体的所述摩尔百分比为45:55。溶剂可同上所述。混合物中的盐可选自乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/二盐酸盐、柠檬酸盐、N,N-二(脱氢松香基)乙二胺、依地酸盐、1，2-乙二磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、2-酮基戊二酸盐，对乙醇酰氨基苯基胂酸盐、己基间苯二酚盐、海克酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟萘曱酸盐、碘化物、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、曱基溴化物、曱基硝酸盐、曱基硫酸盐、粘酸盐、头孢孟多酯钠(nafate)、萘磺酸盐、硝酸盐、朴姆酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、琥珀酸钠、硬脂酸盐、^4式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、曱苯磺酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐/酒石酸氢盐、8-氯茶碱盐、三乙基碘化物(triethiodide)、己二酸盐、藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚曱基柠檬酸盐、槟榔碱、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、丁基溴化物、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、二氢溴酸盐、丁二酸氢盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、亚甲基双(水杨酸盐(salicyclate))、萘二磺酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯巴比妥酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、乙酰氨基乙酸盐、N-乙酰基-L-天冬酰胺盐、N-乙酰基胱氨酸盐、金刚烷酸盐(adamantoate)、己二酸盐(adipoate)、N-烷基氨基磺酸盐、蒽醌-1,5-二磺酸盐、阿拉伯糖酸内酰胺硫酸盐(arabolactansulfate)、精氨酸盐、天冬氨酸盐、甜茱碱、肉碱、4-氯-间曱苯磺酸盐、癸酸盐、二乙酰基硫酸盐、二千基乙二胺、二甲胺、二愈创木基磷酸盐、琥珀酸二辛酯磺酸盐、朴酸盐、果糖-l,6-二磷酸盐、葡萄糖磷酸盐、L-谷氨酰胺盐、羟萘曱酸盐、十二烷基硫酸盐、赖氨酸、2-萘磺酸盐、辛酸盐、单宁酸盐和可可碱乙酸盐。在特定的实施方案中，本发明涉及取代的哌嗪基化合物的苯磺酸盐，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式OCH3在另一个特定的实施方案中，本发明涉及取代的哌。秦基化合物的D-10-樟脑磺酸盐，其中所述取代的哌溱基化合物具有下式在还另一个特定的实施方案中，本发明涉及取代的哌嗪基化合物的戊二酸盐，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在又另一个特定的实施方案中，本发明涉及取代的哌嗪基化合物的2-酮基戊二酸盐，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在再又另一个特定的实施方案中，本发明包括取代的哌溱基化合物的烟酸盐，其中所述取代的哌溱基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在又还另一个特定的实施方案中，本发明涉及取代的哌嗪基化合物的苯曱酸盐，其中所述取代的哌。秦基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>另外，本发明包括取代的哌嗪基化合物的盐酸盐，其中所述取代的哌口泰基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>此外，本发明涉及使式1化合物的盐的旋转异构体选择性结的方法所述方法包括使所述式1化合物与酸反应，该酸与溶剂混合。虽然，在本文中作为式I化合物的具体期望旋转异构体的制备进行了描述和说明，但这些方法一般可适用于由碱性药物成分制备药用盐。通过适当选择溶剂介质，碱性化合物与酸(盐由其衍生)反应，形成盐，以富集的摩尔百分比选择性得到期望的旋转异构体成分。因此，在另一个实施方案中，本发明提供以不等比例的旋转异构体或旋转异构体对，直接制备期望的碱性化合物的盐的新、简单方法。在又另一个实施方案中，本发明教授了以高收率形成药用盐和旋转异构体混合物的选择性。以下所列非限定性阴离子包含代表合适的酸的阴离子，此类酸可用于形成本发明的盐。有用盐的所列阴离子包括例如乙酸根、苯磺酸根、苯曱酸根、碳酸氢根、溴离子、依地酸钙、樟脑磺酸根、碳酸根、氯离子/二氬氯酸根、柠檬酸根、N,N-二(脱氢松香基)乙二胺、依地酸根、1,2-乙二磺酸根、乙磺酸根、富马酸根、葡庚酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、对乙醇酰氨基苯基胂酸根、己基间苯二酚阴离子、海克酸根、氢溴酸根、氢氯酸根、2-羟基乙磺酸根、羟萘曱酸根、碘离子、乳酸根、乳糖酸根、十二烷基磺酸根、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根、曱磺酸根、甲基溴离子、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、头孢孟多酯钠、萘磺酸根、硝酸根、朴姆酸根、泛酸根、磷酸根/二磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、琥珀酸钠、硬脂酸根、碱式乙酸根、琥珀酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、单宁酸根、酒石酸根/酒石酸氢根、8-氯茶碱阴离子、三乙基碘离子、己二酸根、藻酸根、氨基水杨酸根、脱水亚曱基柠檬酸根、槟榔碱、天冬氨酸根、硫酸氢根、丁基溴离子、樟脑酸根、二葡糖酸根、二氢溴酸根、丁二酸氢根、甘油磷酸根、半硫酸根、氢氟酸根、氢碘酸根、亚甲基双(水杨酸根)、萘二磺酸根、草酸根、果胶酸根、过硫酸根、苯巴比妥酸根、苦味酸根、丙酸根、硫氰酸根、十一烷酸根、乙酰氨基乙酸根、N-乙酰基-L-天冬酰胺阴离子、N-乙酰基胱氨酸根、金刚烷酸根、己二酸根、N-烷基氨基磺酸根、蒽醌-l,5-二磺酸根、阿拉伯糖酸内酰胺硫酸根、精氨酸根、天冬氨酸根、甜菜碱、肉碱、4-氯-间甲苯磺酸根、癸酸根、二乙酰基硫酸根、二苄基乙二胺、二曱胺、二愈创木基磷酸根、琥珀酸二辛酯磺酸根、朴酸根、果糖-1,6-二磷酸根、葡萄糖磷酸根、L-谷氨酰胺阴离子、羟萘曱酸根、十二烷基硫酸根、赖氨酸、2-萘磺酸根、辛酸根、单宁酸根和可可^成乙酸根。另外，在例如以下文献中论述了通常认为适用于由石威性药物化合物开j成药用盐的酸S.Berge等，Jbwmct/o/P/wrmcrcewf/c"/Sc7'e"ces(1977)66(1),1-19;P.Gould,她鹿"',/J.。/尸/2,騰M"as(1986)33201-217;Anderson等，"T/iePracfz'ceo/Me^c&a/C/2em&^y'(1996),AcademicPress,NewYork;Stahl等，"/f朋必oo/:P/wr脂cew"ca/Sa/":Se/ec"o"awd7化"(2002)，Wiley-VCH,Zurich;和T1/^Soo/c(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其网？占上)。这些公开文献通过引用结合到本文中。一般而言，通过碱性化合物与酸反应形成盐的已知方法得到等比例的旋转异构体或旋转异构体对，它们需要在另一个后续步骤中分离。通过在盐形成反应自身期间，优先富集某些旋转异构体混合物，本发明方法避免了这种分离，因此效果较优。可通过形成式I化合物的苯磺酸盐举例说明本发明方法。可将为碱性的式I化合物溶于或悬浮于合适的溶剂介质中或者在其中充分混合。合适的溶剂介质的非限定性实例是例如水、酮、醚、酯、醇、腈、烃或其混合物。合适的酮的非限定性实例包括例如丙酮、曱乙酮、曱基正戊基酮等及其混合物，优选丙酮。合适的醚的非限定性实例是例如四氢呋喃、二甘醇二甲醚、曱基乙基醚及其混合物，优选四氢呋喃。合适的酯的非限定性实例是例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯及其混合物。合适的醇的非限定性实例是例如曱醇、乙醇、异丙醇及其混合物。合适的腈的非限定性实例是例如乙腈、丙腈及其混合物。合适的烃的非限定性实例是例如曱苯、二曱苯、氯苯、己烷、庚烷及其混合物，优选曱苯。可以固体或溶于相同溶剂的溶液(或充分混合物或悬浮液)将苯磺酸加入该溶剂。酸通常按相对于式I化合物3:1摩尔比，优选按1.5:1摩尔比，典型地按1:1摩尔比使用。相对于式I化合物，溶剂总量可为约20:1比率，优选约18:1比率，典型地为约15:1比率。通常在约0-S0。C下，优选在约04(TC下，典型地在约0-10。C下，将混合物搅拌或混合约1-15小时，然后保持在0-8(TC下，优选在40-8(TC下，典型地在约80'C下，使盐完全形成结晶。冷却后，可通过过滤或此类类似的方法分离盐。当在实施例中用乙酸异丙酯作溶剂时，在如此形成的苯磺酸盐中发现旋转异构体比率为l:99(指l:2异构体对)。如果将式I化合物溶于醚溶剂例如四氢呋喃，并纟姿上述方法，用作为固体或溶解(或混合或悬浮)在四氢呋喃的苯磺酸处理，得到上述异构体对的2:98的旋转异构体比率。又另一个实例是式I化合物的樟脑磺酸盐的制备。如果在醇/酯溶剂中，由式I化合物和樟脑磺酸制备樟脑磺酸盐，那么例如对于1:2的异构体对，得到的旋转异构体比率为98:2。但是，如果将溶剂变为酯，例如在得到的盐中同样的比率变为96:4。通过本发明制备的盐具有适合药用的理想物理和化学特性。此类特性的非限定性实例包括物理稳定性、化学稳定性、热稳定性、期望的吸湿性、溶解性、流动性等。提供以下非限定性实施例和表1,以便进一步说明本发明。实施例在以下实施例和表1中，给出旋转异构体1:旋转异构体2的比例，其中旋转异构体1是从HPLC柱中洗脱出的第一个组分，旋转异构体2是第二个洗脱组分。例如，在以下实施例1中，其中通过HPLC测定，旋转异构体比例是1:99,即存在1份旋转异构体1和99份旋转异构体2。本文中摩尔比等于w/w,因为旋转异构体的分子量相同。除另有说明外，在以下实施例和表1中以下缩写具有所述含义ACN=乙腈CDC13=氖代氯仿D20=氧化氖(重水)DMSO=二曱基亚砜DSC=差示扫描量热法EtOAc=乙酉交乙酯E認二乙醇g=克HPLO高效液相色i普IPA=异丙醇iPrOAc或IPOAc=乙酸异丙酯K2HP04=磷酸氬钾M.p.:熔点MeOH-甲醇MHz=兆赫=毫升MTBE=甲基叔丁基醚NMR=核磁共振波语THF-四氬吹喃实施例1.制备式I化合物的苯磺酸盐(l:99):将式I胺化合物的乙酸异丙酯溶液(350mL，100g活性，159mmol)用乙醇(300mL)稀释。在O-l(TC下，向该溶液中加入苯磺酸(26.5g,1.05当量)的乙酸异丙酯(300mL)溶液。将反应混合物加热回流3小时，緩慢冷却至室温。保持2小时后，将浆状物过滤，将固体用30%乙醇/乙酸异丙酯洗涤，真空干燥。分离产物的收率为85%。通过HPLC测定，旋转异构体比例为1:99。m.p.:257.7。C(分解，DSC开始)。1HNMR(400MHz,CDCI3,旋转异构体混合物)510.66(br,s,1H),8,91(s，1H)，7,53(m,2H),7.29(m,4H)，6.95(t,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J-7.5Hz,1H)，6.82(d,J=9.2Hz,1H),4,93(brd,J=13.2Hz,1H),3.84(d,J-10.5Hz,1H),3.64(m,2.5H),3.53(d,J=10.6Hz,0.5H),3.41(t,J=13,1Hz,1H)'3.32(d,J=11.2Hz'0,5H),3.22(d,J=10.2Hz,0.5H),2.62-3.15(m,8H),2.55(brm,1H),2,41(s,1.5H),2.40(s,1.5H),2,37(m，1,5H〉,2,35(s,3H>,2.20(m,1.5H)'2.21(brm,1H),1,95(brm,2H)'1.75(BrS'1H)1,49(s'3H),1,10-1.48(m,3.5H)'0,95(m,2.5H);13CNMR(MHz,CDCI3,-100C，非对映体混合物)5165.97,165.87,163.85,163.74,163.50,化2.20,162.15,161.54,157,71'144,20,136.85,130.34,130.00，128.21,128.13，125,51,124.51,115.50,115.32,"5,05,"4.88,77.23，65.34,64.74,64.71,51.42,51.35,50.03,46.25,45.71,42.20,37.35,37.31,35.54,35.46,32.45,32.31,31.46,31.26,30,00,29.80，24.95,24,89,22.16,21,97,17.89,15.01,14.89,4.27,4,16;HRMSC33H48FN603S(质子化式I化合物)理论值627.3493,实测值627.3479。实施例2.制备式I化合物的d-10-樟脑磺酸盐(98:2):将d-10-樟脑磺酸(12.4g，53mmol)的乙酸乙酯(68mL)溶液緩慢加入式I化合物(34.0g,1.02当量)的乙酸乙酯(136mL)溶液。将得到的溶液升温至65°C,并在该温度下保持过夜。将该多相混合物緩慢冷却至0°C，过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤，在真空干燥箱中干燥，得到白色固体(38.2g,81%收率)。通过HPLC测定，旋转异构体比例为98:2。m.p,:260.6。C(分解，DSC开始)。1HNMR(400MHz,CDCI3):S8.9(s,1H),7.3(brs,1H),7.0(m，3H),5.0(brd,1H),4.0(brd,1H),3.3-3.7(m,4H),3.3(brd'1H),3.1(m，1H),2.7-3.0(m,7H),2-2,6(m,15H),1.9(m,5H)，1.8(m,2H),1.6(m,4H),1.0-1.5(m,14H),88(s,3H)，实施例3.式I化合物的戊二酸盐(3:97):将式I化合物(2.6g,4.2mmol)和戊二酸(0.51g,1当量)在2.5mL乙腈中混合。将混合物在75-80。C下加热2小时。緩慢冷却至室温后，搅拌过夜。将得到的浆状物过滤，用乙腈洗涂，真空干燥，得到白色固体(2.2g，70%收率)，m.p.:106.8°C(DSC开始)。通过HPLC测定，旋转异构体比例为3:97。1HNMR(400MHz,CDCI3):58.91(s,1H),7.29(dd，山=14.0Hz,J2=7.8Hz,1H),6.97(dt,山=8,4Hz,J2=1.9Hz,1H)，6,88(d'J-7,5Hz，1H),6.80(d,J=10,1Hz，1H),3.94(brd,J=14.1Hz,1H),3.85(brd,J=12.0Hz,1H)'3.68(brd,J=12.3Hz,1H),3.63(d,J=10.4H2'1H),3.50(m,1H),3.23(m'1H),2.79(m,1H)'2,72(m'2H),2.63(d,J-10.5Hz,2H)，2.43(s,3H),2.40(t,J=6.9hk,4H),2.36(s,3H),2.22(m,5H),2.00(m,7H),1.74(brd,J=13,2Hz,1H),1.20-1.48(m，5H),1.12(m,6H)，0.94(m,5H).实施例4.式I化合物的2-酮基戊二酸盐(5:95):将式I化合物(40g,64mmol)和2-酮基戊二酸(8.8g,1当量)在400mL乙腈中混合。将混合物在75-80。C下加热2小时。緩慢冷却至室温后，将得到的浆状物过滤，用乙腈洗涤，真空干燥，得到白色固体(43.5g,89%收率)，通过DSC测定的m.p.为136.3°C(DSC开始)。旋转异构体比例5:95。，HNMR(400MHz,D20,旋转异构体混合物)88.73(s，1H),7,26(dd,山-14.0Hz,J2=7.2Hz,1H),6.96(m,3H),4.45(brd,J-12.3Hz,1H),3.75(d,J=10,5Hz,1H),3.59(d,J=11.1Hz,1H),3.25(m,6H〉，2.91(m,2H),2.75(m,5H),2.48(t,J=6.5Hz,2H)'2.39(m，2H),2.27(m,1H)'2,25(3,3H),2.22(s,3H)，2,00(m,3H),175(d,J=12.5Hz,1H)，1,65(m，1H),1.54(m，1H),1.28(s，3H),1.13(d,J-5,8Hz,3H),1.25<m,2H),0.92(m,5H〉.实施例5.式I化合物的烟酸盐八水合物(99:1):将式I化合物(50g,80mmol)和9.8g烟酸(l当量)在800mL水中混合。将混合物在旋转蒸发仪上浓缩，过滤，除去少量不溶物。将滤液用水稀释至500mL,在60。C下加热5小时。加热期间形成浆状物。緩慢冷却至室温后，过滤，用水洗涤。在室温下真空干燥后，得到白色固体(44.3g,74%收率)。旋转异构体比例为99:1。DSC峰:88°C(失去水合物)，113°C(m.p.)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6,旋转异构体混合物)59.01(d,J=2,0Hz,1H),8,88(s,1H),8.72(dd,山-6,9Hz'J2=2.0Hz,1H),8,20(dt,山=8.0Hz,J2=1.9Hz,1H)'7,48(dd,山=8.0Hz,J2=4,9Hz,1H),7.34(q,J=7.3Hz,1H)'7.01(m,3H),3.70(m,1H),3.65(brs,17H),3,62(m,2H)，3.41(m,2H),3.06(m,1H),2,60-2.90(m,5H)，2.56(d,J=10.1Hz,1H)，2.49(m,1H),2,28(s,3H〉，2.17(s,3H),2,13(m,3H),2.00(m,1H),1.90(m,2H),1,74(brd,J=13.8Hz,化)'161(brd'J=14,1Hz,1H),1.37(m,1H)，1.20(m,2H),1,08(m,1H),1.05(d,J=5.9Hz'3H)，0.90(m,5H),0'86.(s,3H).实施例6.式I化合物的苯甲酸盐六水合物(95:5):将式I化合物(2.0g,3.2mmol)和苯曱酸(0.39g,1.0当量)在水(15mL)和丙酮(1.5mL)中混合。将混合物在50。C下搅拌1小时，然后冷却至25。C。将固体过滤，并在3(TC下真空干燥，得到白色固体(0.9g,38%收率)。通过HPLC测定，旋转异构体比例为95:5。DSC峰72°C(失去水合物)，144°C(m.p.)。，HNMR(400MHz,CDCI3,旋转异构体混合物)S8.91(s,1H),8.04(d,J=7.2H乙，2H)，7.55(d,J=7,0Hz,1H)，7,44(m,2H>,7.24(m,1H),6.87(m,3H)，4.72(brs'1H〉，3,95(brs,1H),3.84(d,J-11.1Hz,1H).3.67(d,J-11.1Hz,1H),3.60(d,J-10,6Hz,1H),3,48(brs,1H),3.21(brs,1H),1.80-3.00[m,31H包括2.43(s,3H)，2.34(s,3H)，和2.50(brs，13H)]，1.74(brs,1H),1.33(m,4H),1.09(m,6H),0.93(s,5H).实施例7.式I化合物的盐酸盐(50:50):向式I化合物(6.0g,9.6mmol)的乙酸异丙酯(30mL)溶液中加入浓盐酸(0.9mL,1.1当量)。将得到的混合物在5(TC下加热30分钟。緩慢冷却至室温后，过滤，真空干燥，得到灰白色固体(4.0g)。然后将该固体在二乙基甲酮(40mL)中浆化，并在9(TC下加热1小时。緩慢冷却至室温后，过滤，用二乙基甲酮洗涤，真空干燥，得到白色固体(3.2g,50%收率)。然后将该固体(200mg)在丙酮(lmL)中浆化，将混合物在室温下搅拌1周。将固体过滤，真空干燥。旋转异构体比例为约50:50。通过DSC测定，m.p.:205.4°C(开始)。用HPLC测定旋转异构体比例通过将溶于冷水/乙腈的盐样品溶液注射到HPLC(248nm检测器；柱PhenomenexLunaC18(2),4.6x150mm,3微米；柱温10。C)柱中，用15:80:5(乙腈)(50mMK2HP04,pH2.0,含25mM(3-环糊精)(THF)作流动相，流速0.7mL/分钟，测定旋转异构体比例。对于典型的苯磺酸盐，发现旋转异构体1和2的保留时间分别为约8.7分钟和9.5分钟。表1用各种溶剂或溶剂混合物结晶<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>)IPA(5:95)THF(5:95)5.盐酸盐ACN(50:50)二乙基甲酮(50:50)虽然在本文中以式I化合物的盐的非对映体对的制备，描述了实施例和表1,但本发明公开的原料、方法和反应条件可进行许多修改、改变和替代，对本领域技术人员而言将是显而易见的。所有此类修改、改变和^,代应在本发明宗旨和范围内。权利要求1.一种直接制备取代的哌嗪基化合物的盐的旋转异构体混合物的方法，其中所述混合物包含所述盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比所述盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高，所述方法包括使所述取代的哌嗪基化合物与酸反应，该酸与溶剂混合。2.权利要求1的方法，其中所述盐的一种或多种旋转异构体与所述盐的其它相应一种或多种旋转异构体的所迷摩尔百分比为45:55。3.权利要求2的方法，其中所述盐的一种或多种旋转异构体与所述盐的其它相应一种或多种旋转异构体的所述摩尔百分比为25:75。4.权利要求3的方法，其中所述盐的一种或多种旋转异构体与所述盐的其它相应一种或多种旋转异构体的所述摩尔百分比为至少约10:卯。5.权利要求4的方法，其中所述盐的一种或多种旋转异构体与所迷盐的其它相应一种或多种旋转异构体的所述摩尔百分比为5:95。6.权利要求1的方法，其中一种旋转异构体存在的量占所述盐存在的总量大于约55%摩尔。7.权利要求1的方法，其中一种旋转异构体存在的量占所述盐存在的总量大于约75%摩尔。8.权利要求1的方法，其中一种旋转异构体存在的量占所述盐存在的总量大于约90%摩尔。9.权利要求1的方法，其中一种旋转异构体存在的量占所述盐存在的总量大于约95%摩尔。10.权利要求l的方法，其中所述取代的哌嗪基化合物是药用化合物。11.权利要求l的方法，其中所迷酸是药用酸。12.权利要求l的方法，其中所述酸按相对于所述取代的哌。秦基化合物约1:1至约3:1的比例使用。13.权利要求l的方法，其中所述溶剂按相对于所述取代的哌溱基化合物约5:1至约20:1的比例使用。14.权利要求1的方法，其中所述取代的哌嗪基化合物具有式I15.权利要求l的方法，其中所述较高的摩尔百分比是指与所述式I化合物的盐的旋转异构体2相比，所述式I化合物的盐的旋转异构体1的浓度。16.权利要求l的方法，其中所述较高的摩尔百分比是指与所述式I化合物的盐的旋转异构体1相比，所述式I化合物的盐的旋转异构体2的浓度。17.权利要求1的方法，其中所述盐选自苯磺酸盐、烟酸盐、苯曱酸盐、盐酸盐、戊二酸盐、D-10-樟脑磺酸盐、2-酮基戊二酸盐。18.权利要求17的方法，其中所述盐是苯磺酸盐。19.权利要求18的方法，其中所述苯磺酸盐通过使式I化合物与苯磺酸在溶剂中反应制备。20.权利要求18的方法，其中所述苯磺酸盐在约0-8(TC下形成。21.权利要求17的方法，其中所述盐是D-10-樟脑磺酸盐。结构:22.权利要求21的方法，其中所述D-10-樟脑磺酸盐通过使式I化合物与D-10-樟脑磺酸在酯溶剂中反应制备。23.权利要求22的方法，其中所迷D-10-樟脑磺酸盐通过使式I化合物与D-10-樟脑磺酸在乙酸乙酯中反应制备。24.权利要求17的方法，其中所述盐为戊二酸盐。25.权利要求24的方法，其中所述戊二酸盐通过使所述式I化合物与戊二酸在腈溶剂中反应制备。26.权利要求25的方法，其中所述腈是乙腈。27.权利要求17的方法，其中所述盐是2-酮基戊二酸盐。28.权利要求27的方法，其中所述2-酮基戊二酸盐通过使所述式I化合物与2-酮基戊二酸在腈溶剂中反应制备。29.权利要求28的方法，其中所述腈是乙腈。30.权利要求17的方法，其中所述盐是烟酸盐。31.权利要求30的方法，其中所述烟酸盐通过使所迷式I化合物与烟酸在水中反应制备。32.权利要求17的方法，其中所述盐是苯曱酸盐。33.权利要求32的方法，其中所述苯曱酸盐通过使所述式I化合物与苯曱酸在水和丙酮溶剂的混合物中反应制备。34.权利要求1的方法，其中所述溶剂是水、酮、醚、酯、醇、腈、烃或其混合物。35.权利要求34的方法，其中所述酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯及其混合物。36.权利要求34的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物，所述腈是乙腈，且所述醚是THF,和所述烃是曱苯。37.—种直接制备式I化合物的苯磺酸盐的旋转异构体混合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式I其中所述混合物包含所述苯磺酸盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该苯磺酸盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高，所述方法包括(a)在溶剂中制备所述式I化合物的第一充分混合物；(b)将所述第一充分混合物保持在约O-l(TC;(c)在与步骤(a)中所述相同或不同的溶剂中，制备苯磺酸的笫二充分混合物；(d)在0-l(TC下，使所述第一充分混合物与所述第二充分混合物合并，制备合并的混合物，并将该合并的混合物加热，诱导苯磺酸盐结晶；和(e)将所述苯磺酸盐分离。38.权利要求37的方法，其中所述苯磺酸盐的一种旋转异构体与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体的所述摩尔百分比为45:55。39.权利要求37的方法，其中所述苯磧酸盐的一种旋转异构体与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体的所述摩尔百分比为25:75。40.权利要求37的方法，其中所述苯磺酸盐的一种旋转异构体与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体的所述摩尔百分比为10:90。41.权利要求37的方法，其中所述苯磺酸盐的一种旋转异构体与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体的所述摩尔百分比为5:95。42.权利要求37的方法，其中所述溶剂是水、酮、醚、酉旨、醇、腈、烃或其混合物。43.权利要求42的方法，其中所述酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯及其混合物。44.权利要求43的方法，其中所述酯是乙酸异丙酯。45.权利要求42的方法，其中所述酮是丙酮。46.权利要求42的方法，其中所述醚是THF。47.权利要求42的方法，其中所述腈是乙腈。48.权利要求42的方法，其中所述烃是曱苯。49.权利要求42的方法，其中所述醇选自曱醇、乙醇、异丙醇及其混合物。50.权利要求49的方法，其中所述醇是乙醇。51.权利要求42的方法，其中所述溶剂包含乙酸异丙酯和乙醇。52.—种取代的派溱基化合物的盐的旋转异构体混合物，其中所述混合物包含所述盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高。53.权利要求52的混合物，其中所述盐通过一种方法制备，该方法包括使所述取代的哌嗪基化合物与酸反应，该酸与溶剂混合。54.权利要求53的混合物，其中所述溶剂是水、酮、醚、酉旨、醇、腈、烃或其混合物。55.权利要求53的混合物，其中所述取代的哌。秦基化合物是式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>所述酸是苯磺酸，所述盐是苯磺酸盐，且所述苯磺酸盐的一种旋转异构体与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体的所述摩尔百分比为45:55。56.权利要求53的混合物，其中所述溶剂是水、S同、醚、酉旨、醇、腈、烃或其混合物。57.—种取代的哌溱基化合物的酸盐的旋转异构体混合物，其中所述混合物包含所述酸盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该酸盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式且其中所述酸盐选自乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、溴化物、依地酸钩、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/二盐酸盐、柠檬酸盐、N，N-二(脱氢松香基)乙二胺、依地酸盐、1,2-乙二磧酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、2-酮基戊二酸盐、对乙醇酰氨基苯基胂酸盐、己基间苯二酚盐、海克酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟萘曱酸盐、碘化物、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、曱基硝酸盐、曱基硫酸盐、粘酸盐、头孢孟多酯钠、萘磺酸盐、硝酸盐、朴姆酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、琥珀酸钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、曱苯磺酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐/酒石酸氢盐、8-氯茶碱盐、三乙基碘化物、己二酸盐、藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐、槟榔碱、天冬氨酸盐、硫酸氬盐、丁基溴化物、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、二氢溴酸盐、丁二酸氢盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、氬氟酸盐、氢碘酸盐、亚甲基双(水杨酸盐)、萘二磺酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯巴比妥酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、乙酰氨基乙酸盐、N-乙酰基-L-天冬酰胺盐、N-乙酰基胱氨酸盐、金刚烷酸盐、己二酸盐、N-烷基氨基磺酸盐、蒽醌-l,5-二磺酸盐、阿拉伯糖酸内酰胺硫酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、甜菜碱、肉碱、4-氯-间甲苯磺酸盐、癸酸盐、二乙酰基硫酸盐、二千基乙二胺、二曱胺、二愈创木基磷酸盐、琥珀酸二辛酯磺酸盐、朴酸盐、果糖-l，6-二磷酸盐、葡萄糖磷酸盐、L-谷氨酰胺盐、羟萘曱酸盐、十二烷基硫酸盐、赖氨酸、2_萘磺酸盐、辛酸盐、单宁酸盐和可可碱乙酸盐。58.—种取代的哌。秦基化合物的苯磺酸盐的旋转异构体混合物，其中所述混合物包含所述苯磺酸盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该苯磺酸盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高，其中所述取代的哌。秦基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>59.—种取代的哌。秦基化合物的D-10-樟脑磺酸盐的旋转异构体混合物，其中所述混合物包含所述D-10-樟脑磺酸盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该D-10-樟脑磺酸盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式60.—种取代的哌。秦基化合物的戊二酸盐的旋转异构体混合物，其中所迷混合物包含所述戊二酸盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该戊二酸盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高，其中所迷取代的哌溱基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>61.—种取代的哌。秦基化合物的2-酮基戊二酸盐的旋转异构体混合物，其中所述混合物包含所述2-酮基戊二酸盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该2-酮基戊二酸盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式62.—种取代的哌嗓基化合物的烟酸盐的旋转异构体混合物，其中所述混合物包含所述烟酸盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该烟酸盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高，其中所述取代的哌溱基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>63.—种取代的派。秦基化合物的苯曱酸盐的旋转异构体混合物，其中所述混合物包含所述苯甲酸盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该苯曱酸盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高，其中所述取代的哌,基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>64.—种使式1化合物的盐的旋转异构体选择性结晶的方法:所述方法包括使所述式1化合物与酸反应，该酸与溶剂混合。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>全文摘要本发明普遍涉及通过创造性选择酸和溶剂介质，直接制备碱性化合物的药学上可接受的盐的方法，所述盐富含选择的旋转异构体盐。该方法尤其可用于按期望的优势旋转异构体制备药用盐的特定旋转异构体。文档编号C07D401/00GK101133048SQ200680007128公开日2008年2月27日申请日期2006年1月5日优先权日2005年1月6日发明者B·德萨,F·梁,H·-C·李,K·克洛普菲,L·T·特兰,V·萨贝森,W·吴,W·梁申请人:先灵公司