专利名称：可用于治疗神经元损伤的无环哌嗪和哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及无环哌嗪和哌啶衍生物，所述衍生物可尤其用于治疗或预防神经元损伤，特别是与神经疾病有关的损伤。这些化合物还可用于刺激神经生长。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物以及使用这些组合物治疗或预防神经元损伤或刺激神经生长的方法。
背景技术：
神经疾病与神经元细胞的死亡或损伤有关。对神经疾病的典型治疗涉及能够抑制神经元细胞死亡的药物。最近的方法涉及通过促进神经元生长来促使神经再生。
神经生长因子(NGF)在体外能刺激对于神经元存活是至关重要的神经元生长。例如，胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)在体外和体内都表现出神经营养活性，并且正在评价其对于帕金森病治疗的作用。已经表明了胰岛素和胰岛素样生长因子能够在大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞与培养的交感和感觉神经元中刺激轴突生长[Recio-Pinto等人，J.Neurosci.，6，pp.1211-1219(1986)]。胰岛素和胰岛素样生长因子还在体内和体外刺激受损伤的运动神经再生[Near等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，pp.89，11716-11720(1992)；和Edbladh等人，Brain Res.，641，pp.76-82(1994)]。类似地，成纤维细胞生长因子(FGF)刺激神经增殖[D.Gospodarowicz等人，CellDiffer.，19，p.1(1986)]和生长[M.A.Walter等人，LymphokineCytokine Res.，12，p.135(1993)]。
然而，对于神经疾病的治疗，使用神经生长因子会带来几个缺点。它们不能迅速越过血脑屏障。它们在血浆中不稳定，并且它们具有较差的药物递送性质。
最近，已表明小分子能够在体内刺激轴突生长。在患有神经疾病的个体中，这种对神经元生长的刺激保护了神经元不发生进一步的变性，并促进了神经细胞的再生。例如，已表明雌激素能够促进轴索和树突生长，其中轴索和树突是由神经细胞放出的神经突，以在发育或损伤的成人脑中彼此传达信息[(C.Dominique Toran-Allerand等人，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，56，pp.169-78(1996)；和B.S.McEwen等人，Brain Res.Dev.Brain.Res.，87，pp.91-95(1995)]。在摄取雌激素的妇女中，阿尔茨海默氏病的进程被减慢了。据假设，雌激素能补充NGF和其它神经营养蛋白，因此可帮助神经元分化和存活。
用于治疗神经变性疾病的其它靶位点是亲免素类蛋白。亲免素是一族可溶性蛋白，其介导免疫抑制药物例如环孢菌素A、FK506和雷帕霉素的作用。引起特别关注的是12kDa亲免素—FK-506结合蛋白(FKBP12)。FKBP12与FK-506和雷帕霉素结合，导致T-细胞激活和增殖被抑制。有趣的是，FK-506与雷帕霉素的作用机制不同。关于综述参见S.H.Solomon等人，Nature Med.，1，pp.32-37(1995)。已有报道，对于抑制该蛋白的旋转酶(rotomase)活性的FKBP12有亲和力的化合物具有神经生长刺激活性[Lyons等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，pp.3191-3195(1994)]。这样的化合物当中有很多还具有免疫抑制活性。
已证实了FK506(Tacrolimus)与NGF协同作用以在PC12细胞以及感觉神经节中刺激神经突分枝[Lyons等人(1994)]。还已表明该化合物在病灶性脑缺血中具有神经保护作用[J.Sharkey和S.P.Butcher，Nature，371，pp.336-339(1994)]，以及在受损伤的坐骨神经中提高轴索再生的速度[B.Gold等人，J.Neurosci.，15，pp.7509-16(1995)]。
然而，使用免疫抑制化合物的缺陷在于，长时间用这些化合物治疗可引起肾中毒[Kopp等人，J.Am.Soc.Nephrol.，1，p.162(1991)]、神经病学上的缺陷[P.C.DeGroen等人，N.Eng.J.Med.，317，p.861(1987)]和血管性高血压[Kahan等人，N.Eng.J.Med.，321，p.1725(1989)]。
已公开了抑制旋转酶活性，但是据称没有免疫抑制作用的一小类FKBP结合化合物可用于刺激神经生长和用于神经保护[参见美国专利5,614,547；WO 96/40633；WO 96/40140；WO 97/16190；WO 98/13343；WO 98/13355；WO 98/29116；WO 98/29117；WO 98/35675；WO 98/37882；WO 98/37885；J.P.Steiner等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，pp.2019-23(1997)；和G.S.Hamilton等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，pp.1785-90(1997)]。
WO 96/41609中描述了哌啶衍生物能刺激神经细胞中的神经轴索。迄今为止已知的哌啶和吡咯烷衍生物在刺激轴索生长方面的临床应用尚没有希望，因为这些化合物在血浆中不稳定，并且不能以充足的量越过血脑屏障。
最近，已描述了不能与FKBP结合，并且没有免疫抑制作用的一些种类化合物可用于刺激神经生长和防止神经变性[参见WO 98/20891；WO 98/20892；WO 98/20893和WO 99/10340]。
虽然已经描述可很多种用于治疗或预防神经变性疾病的化合物，但是目前它们当中只有两种化合物在进行临床试验，并且没有一种化合物被批准上市。虽然美国专利4,115,569和4,374,990中已描述了与本申请所公开的化合物有一些结构相似性的化合物，但是这两篇专利都没有具体指出或提出本发明化合物，并且都没有指出这样的化合物可用于刺激神经生长或防止神经变性。
因此，仍然需要发现和设计能够预防和/或治疗与神经病症有关的神经元损伤的新化合物和组合物。
发明内容
本发明提供了具有式(I)的化合物
其中每个R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C10)-直链或支链烷基、Ar-取代的(C1-C10)-直链或支链烷基、(C2-C10)-直链或支链链烯基或炔基或Ar-取代的-(C2-C10)-直链或支链链烯基或炔基；其中每个R1、R2、R3和R4中所述烷基、链烯基或炔基链的1-2个CH2基团可任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R5)以化学稳定的排列方式替代，其中直接与所述氮原子键合的R1和R2的CH2基团不能被C(O)替代；或者R1和R2一起形成4-7元环；或者R3和R4一起形成3-7元环；其中R1和R2环系或R3和R4环系中的CH2独立且任选地被O、C(O)、N(R5)、S、S(O)、S(O)2以化学稳定的排列方式替代；或者其中R1和R2环系与R3和R4环系当中的任一个环系或两个环系都任选地与苯环稠合；其中所述苯环可任选且独立地被1-3个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、＝O、-SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-直链或支链链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、O-[(C1-C6)-直链或支链链烯基]、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R6)(R7)、羧基、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺、N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺或N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺；Ar选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、甘菊环基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并噁唑基、哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或任何其它化学稳定的单环或二环环系，其中每个环由5-7个环原子构成，并且其中每个环以化学稳定的排列方式包含0-3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中每个Ar可任选且独立地被1-3个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、＝O、-SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-直链或支链链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、O-[(C1-C6)-直链或支链链烯基]、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R6)(R7)、羧基、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺、N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺或N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺；每个R6和R7独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基、氢、苯基或苄基；或者其中R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成5-7元杂环；每个R5独立地选自氢、(C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；n是0或1，且m是0或1；X选自C(R5)2、N(R5)、N、O、S、S(O)或S(O)2，Y选自一个键、(C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；其中所述烷基、链烯基或炔基的1-2个CH2基团可任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R5)以化学稳定的排列方式替代；Z是-C(O)-或-CH2-，p是0、1或2；每个A和B独立地选自氢或Ar；或者A或B当中有一个不存在；并且其中所示含有X和N的环结构中的两个环碳原子可任选经由C1-C4直链烷基或C2-C4直链链烯基彼此连接以产生二环部分。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物的药物组合物。这些组合物可用于在患者中或者在体外神经细胞中促进神经元修复或防止神经元损伤的方法中。更具体来说，本发明方法可用于治疗各种神经疾病。这样的疾病的实例包括由于身体损伤或疾病例如糖尿病引起的周围神经破坏；对中枢神经系统(例如脑或脊髓)的身体损伤；中风；由于神经变性所致的神经失调例如帕金森病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化。
发明详述本发明提供了具有式(I)的化合物 其中每个R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C10)-直链或支链烷基、Ar-取代的(C1-C10)-直链或支链烷基、(C2-C10)-直链或支链链烯基或炔基或Ar-取代的-(C2-C10)-直链或支链链烯基或炔基；其中每个R1、R2、R3和R4中所述烷基、链烯基或炔基链的1-2个CH2基团可任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R5)以化学稳定的排列方式替代，其中直接与所述氮原子键合的R1和R2的CH2基团不能被C(O)替代；或者R1和R2一起形成4-7元环；或者R3和R4一起形成3-7元环；其中R1和R2环系或R3和R4环系中的CH2独立且任选地被O、C(O)、N(R5)、S、S(O)、S(O)2以化学稳定的排列方式替代；或者其中R1和R2环系与R3和R4环系当中的任一个环系或两个环系都任选地与苯环稠合；其中所述苯环可任选且独立地被1-3个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、＝O、-SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-直链或支链链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、O-[(C1-C6)-直链或支链链烯基]、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R6)(R7)、羧基、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺、N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺或N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺；Ar选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、甘菊环基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并噁唑基、哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或任何其它化学稳定的单环或二环环系，其中每个环由5-7个环原子构成，并且其中每个环以化学稳定的排列方式包含0-3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中每个Ar可任选且独立地被1-3个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、＝O、-SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-直链或支链链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、O-[(C1-C6)-直链或支链链烯基]、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R6)(R7)、羧基、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺、N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺或N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺；每个R6和R7独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基、氢、苯基或苄基；或者其中R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成5-7元杂环；每个R5独立地选自氢、(C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；n是0或1，且m是0或1；X选自C(R5)2、N(R5)、N、O、S、S(O)或S(O)2，Y选自一个键、(C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；其中所述烷基、链烯基或炔基的1-2个CH2基团可任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R5)以化学稳定的排列方式替代；Z是-C(O)-或-CH2-，p是0、1或2；每个A和B独立地选自氢或Ar；或者A或B当中有一个不存在；并且其中所示含有X和N的环结构中的两个环碳原子可任选经由C1-C4直链烷基或C2-C4直链链烯基彼此连接以产生二环部分。
本文所用术语“环原子”是指构成环的骨架原子。这样的环原子选自C、N、O和S，并且以化学稳定的排列方式与2或3个其它这样的环原子(3是对于二环环系中的一些环原子这种情况)键合。术语“环原子”不包括氢。
本文所用术语“化学稳定的排列方式”是指这样的化合物结构，其使得化合物足够稳定以能够通过本领域已知方法制备和对哺乳动物给药。一般情况下，这样的化合物在没有水分或其它化学反应条件的情况下于40℃或40℃以下温度稳定至少一周。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，当用于定义Y时，术语“烷基”和“链烯基”代表那些脂族基团，对于它们，充分的化合价是由与Y键合的部分完成的(即在一端是与Y键合的环原子；在另一端是A和B)。因此，例如，对于本发明目的，作为一种实例，对于每一下列结构，Y都视为C2烷基(代表Y的部分以粗体显示) 和 依据优选的实施方案，Z是-C(O)-。
依据另一优选的实施方案，每个R1和R2独立地选自(C1-C6)-直链烷基或(C1-C6)-直链烷基-Ar。甚至更优选的是，R1和/或R2选自甲基、乙基、苄基、氯苄基、二氯苄基、溴苄基、氟苄基或甲氧基苄基。最优选的是，R1和/或R2选自甲基、乙基、3-甲基-丁-2-烯基、苄基、3-甲氧基苄基或3-氟苄基。
在另一优选的实施方案中，p是0或1；且X是C或N。p更优选为1。
在另一优选的式(I)化合物的实施方案中，Y是一个键、-O-或-CH。
依据另一优选的实施方案，A或B当中有一个选自苯基或吡啶基，A或B当中另一个选自氢、苯基或吡啶基。甚至更优选的是，A或B当中有一个选自苯基、氟苯基、氯苯基或二氯苯基，并且另一个选自苯基、氟苯基、氢或不存在。
某些更优选的本发明实施方案是在下表1中列出的化合物以及在实施例中给出的化合物。
表1
式(I)化合物可以是立体异构体、几何异构体或稳定的互变异构体。本发明包括所有可能的异构体例如E和Z异构体、S和R对映体、非对映体、外消旋体和它们的混合物。
本发明化合物可用已知的合成方法容易地制得。例如，式(I)化合物可如任一反应方案1-4所示制得
反应方案1 方法A新戊酰氯，二异丙基乙基胺，CH2Cl2方法BHOBT，EDC(或其它酰胺偶联试剂)，CH2Cl2方法CR1CH2-Br，K2CO3，CH3CN或DMF方法DR1CH2-Br，Et3N，Bu4NI(cat.)，CH2Cl2反应方案2
反应方案3 反应方案4 在如上所示的反应方案中，使用下列缩写Et3N＝三乙胺；DIEA＝二异丙基乙基胺；CH2Cl2＝二氯甲烷；DMF＝二甲基甲酰胺；THF＝四氢呋喃；Bu4NI＝碘化四丁基铵；HOBT＝N-羟基苯并三唑；EDC＝1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。反应方案3是组合化学类型，其中使用的是连接在聚苯乙烯固体载体(“SP”)上的反应物。
在实施例部分中更详细地描述了每一这些反应方案。
本领域技术人员知道用于制备式(I)化合物的类似合成方法。
首先可用本领域已知的几种细胞培养分析法来测定本发明化合物的神经生长刺激活性。例如，可如Lyons等人，PNAS，91，pp.3191-3195(1994)所述，在使用嗜铬细胞瘤PC12细胞神经突分枝测定中测试本发明化合物。可在SH SY5Y人成神经细胞瘤细胞中进行类似测定。或者，可使用在美国专利5,614,547或G.S.Hamilton等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，(1997)中描述的小鸡背根神经节测定，这两个文件引入本文以供参考。
还可以使用帕金森病小鼠模型[J.P.Steiner等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，pp.2019-23(1997)，美国专利5,721,256]或通过手术将坐骨神经压碎的大鼠中测定本发明化合物的神经生长刺激活性。
本发明化合物的神经保护活性可使用培养中的，然后暴露于谷氨酸受体激动剂NMDA的大鼠胚胎前侧中脑细胞来测定。实施例部分中详细描述了该测定。
依据另一个实施方案，本发明提供了包含式(I)化合物和可药用载体的组合物。
可用于这些药物组合物中的可药用载体包括但不限于离子交换剂、矾土、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质例如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐，胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
在另一个实施方案中，本发明药物组合物由式(I)化合物、可药用载体和神经营养因子组成。
本文所用术语“神经营养因子”是指能够刺激神经组织生长或增殖的化合物。本领域已鉴定出了多种神经营养因子，并且任一这些因子都可用于本发明组合物。这些神经营养因子包括但不限于神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子(IGF-1)及其活性截短衍生物例如gIGF-1和Des(1-3)IGF-I、酸性和碱性成纤维细胞神经营养因子(分别是aFGF和bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、脑衍生生长因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质细胞系衍生神经营养因子(GDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白4/5(NT-4/5)。在本发明组合物中，最优选的神经营养因子是NGF。
如本文所述，用于本发明药物组合物和方法中的所描述的化合物被定义为包括其可药用衍生物。“可药用衍生物”是指本发明化合物的任何可药用盐、酯或这类酯的盐，或对患者给药后能提供(直接或间接)本发明化合物的任何其它化合物，或特征是能够促进修复或防止神经元被疾病或身体创伤损害的本发明化合物的代谢物或残余物。
如果使用所述化合物的可药用盐，这些盐优选衍生自无机或有机酸和碱。这样的酸加成盐包括下列盐乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱加成盐包括铵盐，碱金属盐例如钠盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺形成的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。含有氮的碱性基团还可以用季铵化剂季铵化，季铵化剂有例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯，长链卤化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物例如苄基和苯乙基溴化物等。由此可获得水或油可溶性或可分散的产物。
用于本发明组合物和方法中的所述化合物还可以通过加上合适的官能团来进行修饰，以提高选择性生物特征。这样的修饰是本领域已知的，并包括用于提高进入给定的生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物穿透力，提高口服利用度，提高溶解度以容许注射给药，改变代谢和改变排泄速度的修饰。
本发明组合物可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、经鼻给药、颊给药、阴道给药或经由植入的贮药库给药。本文所用术语“非胃肠道给药”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物可口服、腹膜内或静脉内给药。
无菌可注射形式的本发明组合物可以是水或油质悬浮液。这些悬浮液可依据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制而成。无菌注射制剂还可以是在无毒非胃肠道可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。对于此，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，也可以使用天然可药用油例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化变型。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂例如Ph.Helv或类似醇。
本发明药物组合物可以以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液形式口服给药。对于口服使用的片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水悬浮液来口服给药时，将活性组分与乳化剂和悬浮剂合并在一起。如果需要的话，还可以加入一些甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者，本发明药物组合物可以以用于直肠给药的栓剂形式施用。栓剂可通过将活性剂与在室温是固体，但是在直肠温度是液体，并因此将在直肠中熔化而释放出药物的合适的非刺激性赋形剂混和来制得。这样的赋形剂包括椰子油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物还可以局部给药，尤其当治疗目标包括易于通过局部施药来进入的区域或器官，包括眼睛、皮肤或下部肠道疾病时更是如此。对于每一这些区域或器官，合适的局部给药制剂易于制得。
对于下部肠道，局部给药可用直肠栓剂(见上文)或合适的灌肠剂来进行。还可以使用局部透皮贴剂。
对于局部给药，可将药物组合物配制成合适的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体里的活性组分。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制成洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种可药用载体里的活性组分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇一硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼用，可将药物组合物配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，对于这两种情况，都可以使用或不使用防腐剂例如苯扎氯铵。或者，对于眼用，可将药物组合物配制成软膏剂例如用凡士林配制成软膏剂。
本发明药物组合物还可以通过鼻用气雾剂或吸入剂来给药。这样的组合物是依据药物制剂领域众所周知的技术制得的，并且可用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂和/或其它常规助溶剂或分散剂制成在盐水的溶液。
可与载体材料合并以制成单一剂型的所述化合物以及任选使用的神经营养因子的量将取决于所治疗的宿主以及特定的给药方式。优选地，组合物应当这样配制，使得可施用剂量为0.01-100mg/kg体重/天的所述化合物。如果组合物中存在神经营养因子，则可以给接受这些组合物的患者施用剂量为0.01μg-100mg/kg体重/天的神经营养因子。
应当理解，对于任何特定患者，具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物联合以及临床医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。活性组分的量还将取决于组合物中的特定所述化合物和神经营养因子。
依据另一个实施方案，本发明提供了在体内或在离体神经细胞中促进修复或防止神经元损害的方法。这样的方法包括用任何上述化合物处理神经细胞、神经胶质细胞、嗜铬细胞或干细胞的步骤。优选地，该方法在患者中促进修复或防止神经元损害，并且将化合物配制成还包含可药用载体的组合物。化合物在这些方法中的用量为约0.01-100mg/体重/天。
依据另一个实施方案，促进修复或防止神经元损害的方法还包括用神经营养因子例如包含在本发明药物组合物中的神经营养因子处理神经细胞的步骤。该实施方案包括在单一剂型中或者在分隔的多个剂型中施用本发明化合物和神经营养剂。如果使用分隔的剂型，它们可以同时、连续或者在彼此间隔小于约5小时的时间内单独施用。
依据另一个实施方案，本发明方法用于刺激神经细胞中的轴索生长。因此，本发明化合物适于治疗或预防由多种疾病或身体创伤引起的神经元损伤。这些疾病或身体创伤包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森病、ALS、亨廷顿舞蹈病、Tourette’s综合症、多发性硬化、中风以及与中风有关的局部缺血、神经麻痹(paropathy)、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、包括化学神经病在内的周围神经病、坐骨神经损伤、脊柱或脑损伤、面神经损害、与手术或化疗有关的神经损害、视网膜病、黄斑变性、抑郁症或精神分裂症。
用于刺激神经细胞中的轴索生长的本发明方法还可用于增加神经移植物存活和分化，增加干细胞移植物存活和分化，和增加神经胶质细胞移植物存活和分化。
在特别优选的本发明实施方案中，本发明方法可用于治疗患有下列病症的患者三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔(Bell’s)麻痹、重症肌无力、肌肉营养不良、肌肉损伤、进行性肌肉萎缩、进行性延髓性遗传性肌肉萎缩，突出性、破裂性或脱垂性无脊椎板综合症，颈椎关节强硬、丛障碍、胸出口破坏综合症，周围神经病例如由铅、氨苯砜、蜱或卟啉症引起的周围神经病，其它周围髓磷脂病症、阿尔茨海默氏病、吉-巴(Gullain-Barre)综合症、帕金森病和其它帕金森神经功能障碍、ALS、图雷特(Tourette’s)综合症、多发性硬化、其它中枢髓磷脂病症、中风以及与中风有关的局部缺血、神经麻痹(paropathy)、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、坐骨神经损伤、与糖尿病有关的神经病、脊柱损伤、面神经损伤和其它创伤、化疗和其它医疗引起的神经病、亨廷顿舞蹈病，和蛋白纤维性颤动疾病例如扩散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病-雷维小体变型(Diffuse LewyBody disease)、家族性英国(British)痴呆和额颞骨痴呆。
本发明组合物更优选用于治疗帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、中风、神经痛、肌肉萎缩和Guillain-Barre综合症。
对于本发明化合物作为药物的应用，它们以不仅含有活性组分，还含有适于经肠或非胃肠道给药的载体、辅料和/或添加剂的药物制剂形式给药。给药可以作为胶囊或片剂形式的固体，溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或溶液形式的液体口服或舌下给药，或以栓剂形式直肠给药，或以可皮下、肌内或静脉内给予的注射液形式给药，或者可局部或鞘内给药。用于所需医药制剂的辅料包括本领域技术人员已知的惰性有机和无机载体，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚乙二醇等。医药制剂还可以包含防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂或用于改变渗透压或用作缓冲剂的盐。
用于注射的溶液或悬浮液适于非胃肠道给药，尤其是活性化合物在聚羟基乙氧基化蓖麻油中的含水溶液。
表面活性物质例如没食子酸的盐、动物或植物磷脂或它们的混合物和脂质体或其组分可用作载体系统。
本发明式(I)化合物及其生理可接受盐的神经营养作用可通过下列文献中描述的方法来确定W.E.Lyons等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.91，pp.3191-3195(1994)和W.E.Lyons等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.91，pp.3191-3195(1994)，这两篇文献的公开内容引入本文以供参考。
为了更充分地理解本发明，给出下列实施例。这些实施例仅是为了举例说明，而不应当认为是以任何方式对本发明范围的限制。
具体实施例方式
实施例1经由反应方案组合合成化合物向在14mL无水CH2Cl2内的N-乙基哌啶酸(0.157g，1.0mmol)中加入纯净的新戊酰氯(0.121g，1.01mmol)。1小时后，将1mL所得反应溶液加到含有在2mL无水CH2Cl2内的吗啉代甲基聚苯乙烯HL树脂(100mg，0.4mmol)与合适的胺衍生物(0.2mmol)的反应块的14个孔中。振摇12小时后，加入聚苯乙烯异氰酸甲酯(80mg，0.1mmol)，将该反应溶液再振摇12小时。过滤和蒸发，获得了酰胺衍生物的粗产物。通过用甲醇和甲醇/氨进行固相萃取(SPE-C)来进行纯化，获得了所需产物。以该方式合成了化合物1和2。
实施例1经由反应方案3组合合成化合物向在反应块的孔内的N-环己烷碳二亚胺-N’-丙氧基甲基聚苯乙烯树脂(150mg，0.15mmol)中加入纯净的合适的氨基酸衍生物(0.075mmol)。向每个孔中加入3ml在无水CH2Cl2内的合适的胺(0.1mmol)。振摇12小时后，加入聚苯乙烯异氰酸甲酯(80mg，0.05mmol)，将该反应溶液再振摇12小时。过滤和蒸发，获得了酰胺衍生物的粗产物。通过采用H2O/乙腈(0.1％TFA)的反相HPLC进行纯化，获得了所需产物，为三氟乙酸盐。通过该方法制备了表2中的化合物1、5、9、10、12、13和19。
经由反应方案2组合合成化合物2-溴-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)乙酮(22)向在30mL CH2Cl2内的溴乙酸(935mg，6.78mmol)中加入二异丙基碳二亚胺(856mg，6.78mmol)。0.5小时后，通过过滤除去所得白色沉淀，将滤液用1-N-苯基哌嗪(1.10g，6.78mmol)处理，将该溶液搅拌10小时。浓缩并通过色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc)，获得了1.63g本标题化合物(产率为84％)。MS(MH+)m/z 284.911-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-溴-乙酮(23)按照上述制备化合物(22)的方法，由溴乙酸(935mg，6.78mmol)和4-苄基哌啶(1.02g，5.82mmol)和二异丙基碳二亚胺(856mg，6.78mmol)制得了化合物23，1.53g(89％)，(MH+)m/z 297.881-(4-[二-(氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基)-2-溴-乙酮(24)按照上述制备化合物(22)的方法，由溴乙酸(551mg，3.99mmol)和1-二苯甲基-哌嗪(1.0g，3.63mmol)和二异丙基碳二亚胺(554mg，4.39mmol)制得了化合物24，1.10(74％)，(MH+)m/z 410.88。
库合成将上述溴甘氨酸衍生物(22-24)(0.25mmol)加到含有5mL THF的反应块的孔中。向该溶液中加入纯净的合适的胺(0.5mmol)。将该反应块振摇24小时，过滤和浓缩。通过采用H2O/乙腈(0.1％TFA)的反相HPLC进行纯化，获得了所需产物，为三氟乙酸盐。化合物如表2所示。
表2
*HPLC2.1mm×50mm“Lightning”柱，Jones Chromatography。用4分钟从100％H2O(0.1％TFA)到100％MeCN(0.1％TFA)，总运转时间为7分钟。
经由反应方案1合成2-(苄基-甲基氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮(9)向N-苄基-N-甲基丙氨酸(150mg，0.78mmol)在5mL无水DCM内的溶液中滴加N，N-二异丙基-乙胺(700μL，3.8mmol)和新戊酰氯(96μL，0.78mmol)。将该反应搅拌2小时，然后向其中滴加4-(4-氟苯基)哌嗪(177mg，0.699mmol)在2mL无水DCM中的溶液，并在室温搅拌24小时。用20mL DCM将该反应稀释，用20mL NaOH(1N)洗涤。将水层用20mL DCM稀释2次，然后将合并的有机级份用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇(0-5％))，获得了83mg产物。向在乙醚(10mL)内的该产物中加入HCl(气体)，形成了白色沉淀。过滤并真空干燥，获得了100mg(58％)本标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.50-7.25(5H，m)，7.10-6.85(4H，m)，4.0-3.52(6H，m)，3.30-2.95(4H，m)2.35-1.80(3H，s)，1.45-1.25(4H，m).MS(MH+)m/z 356.5.
2-(苄基-甲基氨基)-1-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]-丙-1-酮(11)通过上述方法，用N-苄基-N-甲基丙氨酸(150mg，0.78mmol，)和4-氟苄基哌啶(161mg，0.699mmol)来制备本标题化合物，获得了85mg(产率为30％)作为盐酸盐的产物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.35-7.25(5H，m)，7.10-7.05(2H，m)，6.90-6.85(2H，m)，4.70-4.65(1H，m)，4.45-4.35(1H，m)4.10-4.05(1H，m)3.70-3.55(2H，m)，2.90-2.75(1H，m)，2.55-2.45(2H，m)2.15(3H，s)，1.80-1.60(3H，m)，1.25-1.1(6H，m).Ms(MH+)m/z 369.5.
2-(苄基-甲基氨基)-1-{4-[二-4-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基]-丙-1-酮(19)通过上述方法，用N-苄基-N-甲基丙氨酸(150mg，0.78mmol，)和二-4-(4-氟苯基)-甲基哌嗪(150mg，0.699mmol)来制备本标题化合物，获得了200mg(产率为57％)作为盐酸盐的产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.40-7.35(5H，m)，7.30-7.2(4H，m)，7.05-6.95(4H，m)，4.21(1H，s)，3.80-3.45(6H，m)2.45-2.25(4H，m)，2.15(3H，s)，1.30-20(4H，m). Ms(MH+)m/z 464.5实施例3神经保护测定从发育15天的Sprague-Dawley大鼠胚胎(Harlan)切下前侧中脑区域，通过联合进行胰蛋白酶作用和研磨来分离成单细胞悬浮液(Costantini等人，Neurobiol Dis.，pp.97-106(1998)。将分离的VM细胞以85,000个细胞/孔的密度铺在聚-L-鸟氨酸包被的96-孔平板内的100μL DMEM中，其中所述DMEM中补充有18％热灭活的马血清、0.24％葡萄糖、2mM谷酰胺和50u/ml青霉素/链霉素，并在5％CO2培养器中培养。培养1天(DIV1)后，用100μL含有DMSO或不同浓度本发明化合物的确定的培养基(补充有1 X N2鸡尾酒液(Gibco-BRL)、0.12％葡萄糖、2mM谷酰胺和50单位/ml青霉素/链霉素的DMEM)替换培养基。在DIV5，通过加入不同浓度的谷氨酸受体激动剂NMDA(100-400μM)来诱导神经兴奋毒性。将培养物与神经毒素一起培养20小时，依据Park和Mytilineou出版的方法[Brain Res.，599，pp.83-97(1992)]，使用高亲合力3H-多巴胺摄取来评价神经营养蛋白化合物的作用。
下表3显示了关于各种本发明化合物的该测定结果。
表3 在上表中，“A”代表小于100nM的EC50；“B”代表介于100与500nM之间的EC50；“C”代表大于500nM的EC50。上面所有测试的化合物都具有小于1250nM的EC50值。预计所有本发明化合物在该测定中都表现出可检测到的活性。
虽然我们已经描述了多个本发明实施方案，但是显然，可改变所提供的基本实例以提供使用本发明化合物和方法的其它实施方案。因此，应当理解，本发明范围是由权利要求书限定的，而不是由作为实例的具体实施方案限定。
权利要求
1.具有式(I)的化合物 其中每个R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C10)-直链或支链烷基、Ar-取代的(C1-C10)-直链或支链烷基、(C2-C10)-直链或支链链烯基或炔基或Ar-取代的-(C2-C10)-直链或支链链烯基或炔基；其中每个R1、R2、R3和R4中所述烷基、链烯基或炔基链的1-2个CH2基团可任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R5)以化学稳定的排列方式替代，其中直接与所述氮原子键合的R1和R2的CH2基团不能被C(O)替代；或者R1和R2一起形成4-7元环；或者R3和R4一起形成3-7元环；其中R1和R2环系或R3和R4环系中的CH2独立且任选地被O、C(O)、N(R5)、S、S(O)、S(O)2以化学稳定的排列方式替代；或者其中R1和R2环系与R3和R4环系当中的任一个环系或两个环系都任选地与Ar稠合；Ar选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、甘菊环基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并噁唑基、哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或任何其它化学稳定的单环或二环环系，其中每个环由5-7个环原子构成，并且其中每个环以化学稳定的排列方式包含0-3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中每个Ar可任选且独立地被1-3个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、＝O、-SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-直链或支链链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、O-[(C1-C6)-直链或支链链烯基]、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R6)(R7)、羧基、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺、N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺或N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺；每个R6和R7独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基、氢、苯基或苄基；或者其中R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成5-7元杂环；每个R5独立地选自氢，(C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，Ar，Ar-取代的(C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，或Ar-二取代的(C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；n是0或1，且m是0或1；X选自C(R5)2、N(R5)、N、O、S、S(O)或S(O)2，Y选自一个键、(C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；其中所述烷基、链烯基或炔基的1-2个CH2基团可任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R5)以化学稳定的排列方式替代；Z是-C(O)-或-CH2-，p是0、1或2；每个A和B独立地选自氢或Ar；或者A或B当中有一个不存在；并且其中所示含有X和N的环结构中的两个环碳原子可任选经由C1-C4直链烷基或C2-C4直链链烯基彼此连接以产生二环部分。
2.权利要求1的化合物，其中Ar选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、甘菊环基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、咪唑基、苯并[b]呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基。
3.权利要求2的化合物，其中Ar选自苯基、茚满基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、咪唑基、苯并[b]呋喃基、2-苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基。
4.权利要求1的化合物，其中每个R1或R2独立地选自(C1-C6)-直链烷基或(C1-C6)-直链烷基-Ar。
5.权利要求4的化合物，其中R1选自甲基、乙基、苄基、氯苄基、二氯苄基、溴苄基、氟苄基或甲氧基苄基。
6.权利要求5的化合物，其中R1选自甲基、乙基、3-甲基-丁-2-烯基、苄基、3-甲氧基苄基或3-氟苄基。
7.权利要求1的化合物，其中p是0或1；且X是C或N。
8.权利要求7的化合物，其中p是1。
9.权利要求7的化合物，其中R5是Ar、Ar-取代的(C1-C6)烷基或Ar-二取代的(C1-C6)烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R5是苯基、氟苯基、苄基、二苯基甲基或二(4-氟苯基)甲基。
11.权利要求1的化合物，其中Y是一个键、-O-或-CH。
12.权利要求1的化合物，其中A或B当中有一个选自任选取代的苯基或任选取代的吡啶基，并且A或B当中另一个选自氢、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基或不存在。
13.权利要求12的化合物，其中A或B当中有一个选自苯基、氟苯基、氯苯基或二氯苯基，并且另一个选自苯基、氟苯基、氢或不存在。
14.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表1中的任何化合物。
15.组合物，其中包含足以刺激神经生长或预防神经变性的量的权利要求1-14任一项的化合物和可药用载体。
16.权利要求15的组合物，其中所述组合物还包含神经营养因子。
17.权利要求16的组合物，其中所述神经营养因子选自神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子(IGF-1)及其活性截短衍生物例如gIGF-1和Des(1-3)IGF-I、酸性和碱性成纤维细胞生长因子(分别是aFGF和bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质细胞系衍生神经营养因子(GDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白4/5(NT-4/5)。
18.权利要求15的组合物，其中所述组合物是配制成用于对患者口服给药或非胃肠道给药的形式。
19.权利要求16的组合物，其中所述组合物是配制成用于对患者口服给药或非胃肠道给药的形式。
20.用于在患者中或者在离体神经细胞中促进神经元修复或防止神经元损害的方法，包括给所述患者或所述细胞施用其量足以促进神经元修复或防止神经元损害的化合物，其中所述化合物具有下式 其中每个R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C10)-直链或支链烷基、Ar-取代的(C1-C10)-直链或支链烷基、(C2-C10)-直链或支链链烯基或炔基或Ar-取代的-(C2-C10)-直链或支链链烯基或炔基；其中每个R1、R2、R3和R4中所述烷基、链烯基或炔基链的1-2个CH2基团可任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R5)以化学稳定的排列方式替代，其中直接与所述氮原子键合的RU和R2的CH2基团不能被C(O)替代；或者R1和R2一起形成4-7元环；或者R3和R4一起形成3-7元环；其中R1和R2环系或R3和R4环系中的CH2独立且任选地被O、C(O)、N(R5)、S、S(O)、S(O)2以化学稳定的排列方式替代；或者其中R1和R2环系与R3和R4环系当中的任一个环系或两个环系都任选地与Ar稠合；Ar选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、甘菊环基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并噁唑基、哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或任何其它化学稳定的单环或二环环系，其中每个环由5-7个环原子构成，并且其中每个环以化学稳定的排列方式包含0-3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中每个Ar可任选且独立地被1-3个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、＝O、-SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-直链或支链链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、O-[(C1-C6)-直链或支链链烯基]、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R6)(R7)、羧基、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺、N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺或N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺；每个R6和R7独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基、氢、苯基或苄基；或者其中R6和R7与它们所键合的氮原子一起形成5-7元杂环；每个R5独立地选自氢，(C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，Ar，Ar-取代的(C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，或Ar-二取代的(C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；n是0或1，且m是0或1；X选自C(R5)2、N(R5)、N、O、S、S(O)或S(O)2，Y选自一个键、(C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；其中所述烷基、链烯基或炔基的1-2个CH2基团可任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R5)以化学稳定的排列方式替代；Z是-C(O)-或-CH2-，p是0、1或2；每个A和B独立地选自氢或Ar；或者A或B当中有一个不存在；并且其中所示含有X和N的环结构中的两个环碳原子可任选经由C1-C4直链烷基或C2-C4直链链烯基彼此连接以产生二环部分。
21.用于在患者中或者在离体神经细胞、神经胶质细胞、嗜铬细胞或干细胞中促进神经元修复或防止神经元损害的方法，包括给所述患者或所述细胞施用其量足以促进神经元修复或防止神经元损害的权利要求1-14任一项的化合物。
22.权利要求20的方法，其中还包括给所述患者施用神经营养因子的步骤，所述神经营养因子作为与所述化合物在一起的多剂型的一部分给药或者作为单独的剂型给药。
23.权利要求21的方法，其中还包括给所述患者施用神经营养因子的步骤，所述神经营养因子作为与所述化合物在一起的多剂型的一部分给药或者作为单独的剂型给药。
24.权利要求22或23的方法，其中所述神经营养因子选自神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子(IGF-1)及其活性截短衍生物例如gIGF-1和Des(1-3)IGF-I、酸性和碱性成纤维细胞生长因子(分别是aFGF和bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质细胞系衍生神经营养因子(GDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白4/5(NT-4/5)。
25.权利要求20的方法，其中所述方法是用于治疗患有下列病症的患者三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌肉营养不良、肌肉损伤、进行性肌肉萎缩、进行性延髓性遗传性肌肉萎缩，突出性、破裂性或脱垂性无脊椎板综合症，颈椎关节强硬、丛障碍、胸出口破坏综合症，周围神经病例如由铅、氨苯砜、蜱或卟啉症引起的周围神经病，其它周围髓磷脂病症、阿尔茨海默氏病、吉-巴综合症、帕金森病和其它帕金森神经功能障碍、ALS、图雷特综合症、多发性硬化、其它中枢髓磷脂病症、中风以及与中风有关的局部缺血、神经麻痹、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、坐骨神经损伤、与糖尿病有关的神经病、脊柱损伤、面神经损伤和其它创伤、化疗和其它医疗引起的神经病、亨廷顿舞蹈病，和蛋白纤维性颤动疾病例如扩散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病-雷维小体变型、家族性英国痴呆和额颞骨痴呆。
26.权利要求21的方法，其中所述方法是用于治疗患有下列病症的患者三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌肉营养不良、肌肉损伤、进行性肌肉萎缩、进行性延髓性遗传性肌肉萎缩，突出性、破裂性或脱垂性无脊椎板综合症，颈椎关节强硬、丛障碍、胸出口破坏综合症，周围神经病例如由铅、氨苯砜、蜱或卟啉症引起的周围神经病，其它周围髓磷脂病症、阿尔茨海默氏病、吉-巴综合症、帕金森病和其它帕金森神经功能障碍、ALS、图雷特综合症、多发性硬化、其它中枢髓磷脂病症、中风以及与中风有关的局部缺血、神经麻痹、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、坐骨神经损伤、与糖尿病有关的神经病、脊柱损伤、面神经损伤和其它创伤、化疗和其它医疗引起的神经病、亨廷顿舞蹈病，和蛋白纤维性颤动疾病例如扩散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病-雷维小体变型、家族性英国痴呆和额颞骨痴呆。
27.权利要求21或23的方法，其中所述方法是用于治疗患有下列病症的患者三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌肉营养不良、肌肉损伤、进行性肌肉萎缩、进行性延髓性遗传性肌肉萎缩，突出性、破裂性或脱垂性无脊椎板综合症，颈椎关节强硬、丛障碍、胸出口破坏综合症，周围神经病例如由铅、氨苯砜、蜱或卟啉症引起的周围神经病，其它周围髓磷脂病症、阿尔茨海默氏病、吉-巴综合症、帕金森病和其它帕金森神经功能障碍、ALS、图雷特综合症、多发性硬化、其它中枢髓磷脂病症、中风以及与中风有关的局部缺血、神经麻痹、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、坐骨神经损伤、与糖尿病有关的神经病、脊柱损伤、面神经损伤和其它创伤、化疗和其它医疗引起的神经病、亨廷顿舞蹈病，和蛋白纤维性颤动疾病例如扩散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病-雷维小体变型、家族性英国痴呆和额颞骨痴呆。
28.权利要求24的方法，其中所述方法是用于治疗患有下列病症的患者三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌肉营养不良、肌肉损伤、进行性肌肉萎缩、进行性延髓性遗传性肌肉萎缩，突出性、破裂性或脱垂性无脊椎板综合症，颈椎关节强硬、丛障碍、胸出口破坏综合症，周围神经病例如由铅、氨苯砜、蜱或卟啉症引起的周围神经病，其它周围髓磷脂病症、阿尔茨海默氏病、吉-巴综合症、帕金森病和其它帕金森神经功能障碍、ALS、图雷特综合症、多发性硬化、其它中枢髓磷脂病症、中风以及与中风有关的局部缺血、神经麻痹、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、坐骨神经损伤、与糖尿病有关的神经病、脊柱损伤、面神经损伤和其它创伤、化疗和其它医疗引起的神经病、亨廷顿舞蹈病，和蛋白纤维性颤动疾病例如扩散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病-雷维小体变型、家族性英国痴呆和额颞骨痴呆。
全文摘要
本发明涉及无环哌嗪和哌啶衍生物，所述衍生物可尤其用于治疗或预防神经元损伤，特别是与神经疾病有关的损伤。这些化合物还可用于刺激神经生长。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物以及使用这些组合物治疗或预防神经元损伤或刺激神经生长的方法。
文档编号A61P25/00GK1529599SQ02814176
公开日2004年9月15日 申请日期2002年6月13日 优先权日2001年6月14日
发明者D·拉夫尔, R·托姆林森, E·欧陶, M·伯特费尔德, D 拉夫尔, 妨稚, 胤讯 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司