专利名称：牛皮癣的损伤区治疗的制作方法
牛皮癣的损伤区治疗发明背景[oooi]牛皮癣是侵袭皮肤的常见的人类自身免疫疾病。牛皮癣可 以作为机体一个区域上的微小损伤，或者也可以侵袭大多数皮肤表面、 关节和眼。皮肤上的不连续损伤一般称为牛皮癣斑。牛皮癣的真正病 因不为人所知，但被普遍承认的是，该疾病具有遗传基础和环境基础。已知牛皮癣皮肤的皮肤更新率较非牛皮癣皮肤高得多，后者约每28天 发生一次，而前者以少至4天发生一次。虽然治疗牛皮癣的多种疗法 是商业上可得的，大多数治疗需要持续施用到受侵袭区域并且有明显 的副作用。
血清素(也称为5-羟色胺或5-HT)是密切参与许多种神经精 神病的病理生理和治疗的神经递质。血清素通过不同的血清素受体分 子家族(本文称为"5-HT受体"或"5-HTRs")发挥作用。经典地，在药理 学上，即，根据各种血清素拮抗剂对其的作用，中枢神经系统(CNS) 血清素受体家族的成员被分为七(7)个亚类。因此，虽然所有5-HT受体 与血清素特异性结合，但是它们在药理学上是不同的，并且由分别的 基因编码。至今，十四(14)种人CNS血清素受体已被鉴定并测序。更 具体地，这十四种独立的5-HT受体被分为七(7)个药理学亚类，称为 5-HTl、 5-HT2、 5-HT3、 5-HT4、 5-HT5、 5-HT6和5-HT7。这些亚类 中的几个被进一步再分，这样受体在药理学上被如下分类5-HTlA、 5-HTlB、 5-HTlD、 5-HTlE、 5-HTlF、 5-HT2A、 5画HT2B、 5-HT2C、 5-HT3A、 5-HT3B、 5-HT4、 5-HT5A、 5-HT6、 5-HT7。然而，当比较 受体的核酸和氨基酸序列时，亚类之间的同一性百分数与药理学分组不相关。
根据结构特征、第二信使系统激活和对某些配体的亲和性 等等，十四种独立的血清素受体已被鉴定，它们包括七个亚类。分子 克隆已经表明，5-HT受体属于至少两个蛋白质超家族G-蛋白偶联受 体，其具有七个推定的跨膜结构域(TMDs) (5-HTlA、 1B、 1D、 1E、 5-HT2);和配体门离子通道受体，其具有四个推定的TMDs(5-HT3)。 5-HT2亚家族被进一步分为3个类型5-HT2A、 5-HT2B和5-HT2C。 5-HT2A和5-HT2C受体拮抗剂被认为在治疗抑郁、焦虑、精神病和饮 食紊乱中有用。5-HT2A和5-HT2C受体共有约51%的总的氨基酸同一 性和约80%的跨膜结构域同一性。对重组哺乳动物细胞系的5-HT2A 受体的研究表明，受体具有两种亲和状态，即高亲和状态以及低亲和 状态。
近来，研究表明，血清素在免疫系统中可能发挥作用，因 为可得的数据证明，在免疫系统的各个细胞上存在血清素受体。"精神 /机体"问题吸引了不同学科的人们数世纪。人们总是认为，在严重的情 绪或压力与免疫系统之间具有关联。血清素是广泛散布的神经递质， 并且已知其在情绪紊乱和抑郁中起主要作用。然而，它在调节免疫应 答中的作用还未被知晓，理解得更少。
文献己经报道了外源加入血清素到淋巴细胞培养物的免疫 调节作用。在一些情况下，已显示血清素刺激T细胞(Fooneta1.，1976， J. Immunol. 117:1545-1552 ; Kut et al" 1992, Immunopharmacol. Immunotoxicol. 14:783-796 ; Young et al" 1993， Immunology 80:395-400)，而大多数实验室报道，加入高浓度血清素抑制增殖 (Slauson et al" 1984, Cell. Immunol. 84:240-252; Khan et al" 1986， Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 81:378-380; Mossner & Lesch, 1998, Brain, Behavior, and Immunity 12:249-271)。因此，至多对于血清素在调节免 疫应答中可能具有的作用——如果存在这种作用，现有技术是不清楚 的。
关于免疫应答的功能调控，Gershoneta1.(1975, J.Exp.Med. 142:732-738)假设，在小鼠中，需要血清素调节T细胞介导的迟发性 超敏(DTH)反应。然而，本研究的作者将DTH反应对血清素的依赖性 归因于此生物胺的血管活性性质。
来自Miles Research Center in West Haven, CT的一系列研 究表明，5-HT la受体在人和鼠T细胞中的存在和参与(Aune et al.， 1990, J. Immunol. 145:1826-1831 ; Aune et al., 1993， J. Immunol. 151:1175-1183; Aune et al.， 1994， J. Immunol. 153:1826-1831)。这些研 究确立了， IL-2刺激的人T细胞增殖会被色氨酸羟化酶——即，参与 色氨酸向血清素转化的第一个酶——的阻断所抑制，并且所述抑制会 通过加入5-羟色胺酸——即，被抑制酶的代谢产物——而被逆转。而 且，应用5-HTla-特异性受体拮抗剂，它们会阻断人T细胞体外增殖。 在鼠模型中，它们证明了， la型受体拮抗剂而不是2型受体拮抗剂， 能够抑制对oxazalone的体内接触敏感性反应，而不是抗体应答。
应用la型和2型受体拮抗剂，Laberge et al. (1996, J. Immunol. 156:310-315)，血清素能够诱导来自CD8+T细胞的趋化因子 IL-16,并且该活性能够通过加入2型受体抑制剂而不是la受体拮抗剂 而被特异性抑制。因此，虽然现有技术表明血清素在免疫系统中起作 用，但不清楚所述作用是什么，并且没有说明免疫系统能够通过应用 受体拮抗剂得到调节。
有少数参考文献表明血清素可能在免疫系统中起作用。在 1989年，Askenase及其同事证明了 5-HTR2拮抗剂能够在小鼠中抑制 迟发性超敏(DTH)反应(Amiesen et al" 1989， J. Immunol. 142:3171-3179)。 Amiese等推断，"迟发作用DTH效应子T细胞可能表 达功能性5-HT2R并且这些受体可能需要体内活化，以便T细胞局部 产生DTH的炎性淋巴因子依赖性DTH情况"。这些数据随后被忽视了， 大概因为啮齿动物肥大细胞含有血清素但人肥大细胞不含有血清素，因而该结果不适于人免疫应答。后来，Aune et al. (1994, J. Immunol. 153:489-498)证明，5-HTRla拮抗剂能够抑制鼠体内DTH应答，并且 表明，对色氨酸羟化酶(参与色氨酸向血清素转化的第一个酶)的抑制会 抑制T细胞增殖。另外，这些作者提供了一系列重要的信息，但是没 能认识到血清素在调节T细胞依赖性应答中的更大作用。
巨噬细胞和淋巴细胞表达的受体能够对血清素产生应答的 第一个证据是在1984年提出的(Roszman et al., 1984， Soc. Ne画ci. 10:726)。在其间的年份中，已经表明，在十四种已知的药理学不同的 血清素受体中，静息淋巴细胞表达类似于5-HT2A、 2B、 2C、 6和7的 受体(Ameisen et al.， 1989, J. Immunol. 142:3171-3179; Stefulj et al.， 2000， Brain, Behavior, and Immunity 14:219-224)和5-HT1A及5-HT3受 体在活化时上调(Aune et al.， 1993， J. Immunol. 151:1175-1183; Meyniel et al" 1997， Immunol. Lett. 55:151-160; Stefiilj et al" 2000， Brain， Behavior, and Immunity 14:219-224)。
虽然血清素受体对淋巴细胞和在免疫调节中的功能作用一 一如果有这些作用——从未被清楚阐明，但是普遍已知的是，除了作 为阳离子通道的3型受体之外的血清素受体，都是包含7个跨膜结构 域的G蛋白偶联受体(综述参见Barnes and Sharp, 1999， NeuroPharm. 38:1083-1152)。更特异性地，1型受体作用于腺苷酸环化酶，导致cAMP 下调(De Vivo & Maayani， 1986， J. Pharmacol. Exp. Ther. 238:248-252)。
相比于5-HT1A受体，静息T细胞上存在的5-HT6和5-HT7 受体通过对血清素作出应答从而上调cAMP而起作用(Ruat et al., 1993， Biochem. Biophys. Res. Commun. 193:268-276; Ruat et al" 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA90:8547-8551)。在明显违反直觉的情况下，静息细 胞上存在的5-HT6和5-HT7受体应当起减慢T细胞应答的作用，而la 型受体应当抵消从5-HT6和5-HT7受体发出的信号。5-HT2A和5-HT2C 受体与磷脂酶C阳性偶联，并且引起磷脂酰肌醇和细胞内C^+的积累 增加，从而开启蛋白激酶C信号转导级联反应(综述参见Boess andMartin, 1994， Neuropharmacology 33:275-317)。
以前假定，小鼠中需要血清素以引起T细胞介导的迟发性 超敏反应(DTH) (Gershon et al.， 1975， J. Exp. Med. 142:732-738)。得到的 结论是，DTH反应对血清素的依赖性是由于此生物胺的血管活性性质。 在文献中混杂报道了血清素的免疫调节作用。在一些情况下，外源5-HT 已经显示出刺激活化的T细胞(Foon et al.， 1976, J. Immunol. 117:1545-1552; Kut et al.， 1992， Immunopharmacol. Immunotoxicol. 14:783-796; Young et al., 1993， Immunology 80:395-400)，而大多数实验 室报道，高浓度外源性5-HT抑制活化的T细胞增殖(Slauson et al., 1984， Cell. Immunol. 84:240-252; Khan et al.， 1986， Int. Arch. Allergy Appl, Immunol. 81:378-380; Mossner & Lesch， 1998， Brain, Behavior, and Immunity 12:249-271)。因此，不清楚血清素对免疫系统可能具有什么 作用——如果存在这种作用，因为研究说明，此神经递质上调和下调 免疫应答。
对开发治疗牛皮癣的疗法存在长期的需求，其中所述治疗 a)不包括使患者持续施用药物；b)具有最小的副作用；和c)提供长 时期的症状减轻。本发明满足了这种需求。发明简述
本发明包括治疗人类牛皮癣的方法，其中所述方法包括损 伤区施用(intmlesional administration)吩噻嗪至患者皮肤上的牛皮癣
本发明也包括治疗人类牛皮癣的方法，其中所述方法包括 损伤区施用羟哌氟丙嗪或其衍生物，至患者皮肤上的牛皮癣损伤处。
—方面，羟哌氟丙嗪是羟哌氟丙嗪HCl，另一方面，羟哌 氟丙嗪是羟哌氟丙嗪癸酸盐(酯)。损伤处。
在一个实施方式中，羟哌氟丙嗪以每个损伤约2.5 pg至约 50pg之间的剂量施用。在另一个实施方式中，羟哌氟丙嗪以每个损伤 约5 pg至约20 pg之间的剂量施用。在另一个实施方式中，羟哌氟丙 嗪以每个损伤约7.5 pg至约15 pg之间的剂量施用。在又一个实施方 式中，羟哌氟丙嗪以每个损伤约5 pg至约10 ng之间的剂量施用。在 优选的实施方式中，羟哌氟丙嗪以每个损伤约10pg的剂量施用。
在另一个实施方式中，羟哌氟丙嗪以约0.1ml至约2ml之 间的体积施用。在另一个实施方式中，羟哌氟丙嗪以约0.5 ml至约1 ml 之间的体积施用。在又一个实施方式中，羟哌氟丙嗪以约0.75ml至约 1 ml之间的体积施用。
在本发明的另一方面，羟哌氟丙嗪直接注射到损伤处。在 本发明的可选方面，羟哌氟丙嗪通过离子电渗(iontophoresis)疗法施 用到损伤处。发明详述
本发明涉及人类患者中自身免疫疾病牛皮癣的治疗。治疗 方案包括或是直接或是间接地向患者施用血清素相互作用的拮抗剂， 所述血清素与血清素受体相互作用。 一方面，应用能够或是直接或是 间接地抑制血清素与血清素受体的相互作用的吩噻嗪化合物。用于本 发明治疗方案的优选的吩噻嗪化合物是羟哌氟丙嗪或其衍生物。羟哌 氟丙嗪化合物的优选施用途径是将化合物直接输送到牛皮癣损伤处， 即，损伤区输送化合物至患者。
描述血清素与血清素受体相互作用的抑制的组合物和方法 在美国专利申请公开号2003/0100570中被公开。此外，羟哌氟丙嗪及 其衍生物调节免疫应答的应用描述于PCT申请号PCT/US03/19595。这 些参考文献的每一个整体并入本文作为参考。此外，应用吩噻嗪化合 物的牛皮癣治疗在授予Gil-Ad et al.的美国专利申请公开号US2004/0029860和US2005/0013853中提示。然而，这些专利申请没有 公开化合物的损伤区输送。相反，这些参考文献的公开内容清楚地表 明，施用于治疗牛皮癣的吩噻嗪化合物一般应当以膏药、凝胶或软膏 的形式外部施用于患者，其中患者的皮肤不以任何方式刺破。可选地， 这些参考文献公开了胃肠外输送吩噻嗪化合物至患者用于治疗牛皮 癣。
在本发明中，已经发现，输送吩噻嗪化合物至牛皮癣患者 的优选途径是直接损伤区输送(intralesional delivery)化合物至牛皮癣损 伤处。这是因为更精确的局部剂量可以施用给患者，这对患者提供了 快速的有益作用。此外，当外部施用吩噻嗪化合物时，对患者存在着 施用高于推荐剂量的剂量的风险，潜在地引起不需要的副作用。这在 应用霜剂或药膏并且在由患者而不是受训的专业人员施用时是特别重 要的。类似地，静脉内或肌肉内输送吩噻嗪化合物至患者治疗牛皮癣 潜在地提供了高于患者对化合物的所需剂量的剂量，从而导致副作用 的风险增加。损伤区施用具有由专业健康护理人员操作的优势，并且 从而确保将精确的所需剂量直接施用给受侵袭组织。定义
如本文所用，下列每一术语具有在本部分中与其相关的意义。
冠词"一 (a)，，和"一(an)"用于本文，是指一或一以上(即， 至少一)的该冠词在语法上的对象。作为示例，"一种要素(anelement)" 意味着一种要素或一种以上要素。〖0026]如本文所用，"减轻(alleviate)"疾病意味着降低所述疾病一 种或多种症状的严重程度。
术语"施用器(applicator)"，如在此处所用的术语，是指用 于施用血清素与血清素受体相互作用的血清素抑制剂给牛皮癣患者的任何装置，包括但不限于皮下注射用注射器、移液管、离子电渗疗法 设备等等。
术语"有效量"，如此处所使用，意指抑制剂的量足以介导 通过细胞上的血清素受体传递的血清素信号转导的可检测的降低。应 用本领域公知的标准方法，可以评价血清素信号传递，如同但不限于 本文其它处描述的方法，包括，例如，评价血清素和受体的结合水平 和/或评价细胞活化水平。
技术人员将会理解，该量可以变化，并且其可以根据许多 因素如被治疗的疾病或病、被治疗的人的年龄和健康及身体状况、疾 病的严重程度、施用的具体化合物等容易地确定。
"同一性"用于本文，是指两个聚合物分子之间的亚单位序列 相似性，例如，在两个核酸分子之间，例如，两个DNA分子或两个 RNA分子之间，或两个多肽分子之间。当两个分子的亚单位位点由相 同的单体亚单位占据时，例如，如果两个DNA分子的每一个中的位置 都由腺嘌呤占据时，则它们在该位置具有同源性。两个序列之间的同 源性是匹配或同源位点数的直接函数，例如，如果两个化合物序列中 的位点中的一半(例如，在长度为10个亚单位的聚合物中的5个位点) 具有同源性，则这两个序列具有50%的同源性，如果位点中的90%， 例如，10个位点中的9个，是匹配或同源的，则这两个序列共有90% 的同源性。作为示例，DNA序列3'ATTGCC5'和3'TATGGC共有50% 的同源性。当应用于本领域时，术语"同一性"与"同源性"同义。
术语"免疫应答"在本文中应用，是指导致T细胞、B细胞、 天然杀伤(NK)细胞和/或抗原呈递细胞中效应子功能活化和/或失活的 过程。因此，如本领域技术人员所理解，免疫应答包括但不限于，任 何可检测的辅助T细胞或细胞毒性T细胞应答的抗原特异性或异源活 化、抗体产生、T细胞介导的过敏反应活化等。
术语"免疫细胞"在本文所用，是指参与引起免疫反应的任 何细胞。这种细胞包括但不限于，T细胞、B细胞、NK细胞、抗原呈 递细胞等。
术语"血清素与血清素受体相互作用的抑制剂"用于本文， 是指可检测地抑制通过血清素类型受体进行的信号转导的任何化合物 或分子。这种化合物包括血清素受体拮抗剂、反向激动剂等。
"说明性材料(Instructional material)",如在此处使用该术 语，包括出版物、录音、图表、或可用于传达试剂盒中本发明的化合 物在实现减轻或治疗牛皮癣中的有用性的任何其它表达媒介。试剂盒 的说明性材料可以，例如，附于含有本发明的化合物的容器中，或者 与含有所述化合物的容器一起运输。可选地，说明性材料可以与容器 分幵运输，意图在于，接受者协同使用说明性材料和化合物。
"损伤区输送"如用于本文，是指将化合物直接输送到皮 肤上的牛皮癣损伤处。该术语包括直接注射化合物到损伤处，也包括 输送化合物到皮肤上的牛皮癣损伤处，其中皮肤在输送期间不破裂(例 如，离子电渗输送方法等)。然而，该术语明确排除直接施用于皮肤的 霜剂、软膏、膏药和凝胶的应用。
"血清素受体"包括与血清素特异结合的多肽。
术语"特异结合"如本文所用，指识别和结合样品中存在的 血清素家族蛋白(即，多巴胺能蛋白、肾上腺素能蛋白、组胺、褪黑素 和血清素)，但基本上不识别或结合样品中的其它分子的受体。
术语"治疗"疾病，如本文所用，指降低疾病或病症的频率， 从而降低动物经历的疾病或病症的一个或多个症状中的症状的频率。描述
本发明涉及治疗人牛皮癣的方法，其中所述方法包括向需 要其的患者直接损伤区输送化合物。如上所述，化合物优选地是吩噻 嗪，更优选地是羟哌氟丙嗪或其衍生物。然而，需要着重强调的是， 虽然本文提供的公开内容描述羟哌氟丙嗪作为优选化合物，但羟哌氟 丙嗪只是包含在本文中作为用于通过损伤区输送化合物到患者而治疗 牛皮癣的化合物的一个例子。因此，本发明应当被解释为，包括羟哌 氟丙嗪衍生物和其它吩噻嗪类，虽然事实上本发明的示范性化合物是 羟哌氟丙嗪。本发明也应当被解释为，包括血清素与其受体相互作用 的任何其它抑制剂，其中所述抑制剂通过损伤区输送到达患者。
适用于本发明的药物级羟哌氟丙嗪HC1可以得自多种来 源，包括American Pharmaceutical Partners (Schaumburg， IL)。在本发明 上下文中，羟哌氟丙嗪HC1意图包括严格意义的羟哌氟丙嗪HC1和羟 哌氟丙嗪HC1衍生物、类似物、代谢物和其前体药物。特别地，羟哌 氟丙嗪癸酸盐(酯)应当特别解释为包含在本发明中。羟哌氟丙嗪癸 酸盐(酯)的作用与羟哌氟丙嗪HC1的作用相同。然而，羟哌氟丙嗪 的癸酸盐(酯)衍生物从注射位点的缓慢释放导致延长的作用持续时 间。药物级羟哌氟丙嗪癸酸盐(酯)可以从Bedford Labs (Bedford, OH) 获得。本文也提示，羟哌氟丙嗪在本领域中也已知名称为ProlixinTM和 Permitil 。
不论所应用的羟哌氟丙嗪的形式如何，羟哌氟丙嗪被直接 施用于牛皮癣患者皮肤上的牛皮癣损伤中。这是通过应用针和注射器、 或一系列针和某些类型的注射或注射器装置实现的，其中皮肤实际上 被刺穿或破裂。可选地，羟哌氟丙嗪通过离子电渗施用于损伤，应用 本领域技术人员熟知的普通的离子电渗技术。离子电渗或电驱动给药 (ElectroMotive Drug Administration) (EMDA)定义为，利用直流电将离子 化的药物外部引入皮肤。离子电渗是非常有效的输送药物到受侵袭部 位的方法。不同于将药物直接输送到炎症区域，药物的离子电渗将高 浓度的药物通过组织平均播散。存在几种不同的设备和方法，用于将 药物离子电渗到人的皮肤中。例如，ProMed Products, RA FischerCompany和其它供给设备，用于使药物跨皮肤离子电渗。此外，更近 来的离子电渗方法和设备公开于美国专利号RE38，341、 RE38，000、 RE37，796和RE36，626和美国专利申请号2004/0039328中，它们都授 予Henley，并以整体并入本文作为参考。
施用于患者的每一损伤的羟哌氟丙嗪的剂量考虑为约0.1 pg至约100pg的羟哌氟丙嗪。优选地，羟哌氟丙嗪的量的范围是每个 损伤约1 pg至约lOOpg羟哌氟丙嗪。更优选地，每个损伤的羟哌氟丙 嗪施用量是约2.5吗至约100 pg，甚至更优选地，是约5.0 至约100 吗；甚至更优选地，是约7.5Mg至约75Mg;更优选地，是约10吗至 约60pg;甚至更优选地，是约10吗至约50pg;甚至更优选地，是 约10至约40吗；更优选地，是约10吗至约30吗；甚至更优选地， 是约10 pg至约20 最优选地，是约每个损伤10吗羟哌氟丙嗪。应该理解，羟哌氟丙嗪量比本文所述较少的增加也包含在本发明中， 只要其落入公开范围内。
优选羟哌氟丙嗪施用于损伤的体积是约3ml以下、优选约 2.5 ml、更优选约2.0ml、甚至更优选约1.5ml、甚至更优选约1.0ml， 并且甚至体积为lml以下，包括但不限于约750 ^1、 500 nl、 250 ^1、 100 ^d、 75jal、 50 pl、 25 h1、 10^1、 5^1，和甚至低至约1 pl。进一步 理解，小于本文所述的体积的增加包含在本发明中，只要其落入本文 所述的范围内。
技术人员， 一般是经过训练的医师，将知道施用羟哌氟丙 嗪到任一损伤和施用作为整体的患者的频率。例如，给药频率将根据 疾病严重程度、待治疗损伤的数目和大小、损伤愈合速度、患者的年 龄和性别、患者的总体健康、和对技术人员显而易见的其它因素而改 变。
所应用的具体羟哌氟丙嗪制剂将变化并也将取决于对技术 人员显而易见的任意数目的因素。有用的药学上可接受的载体包括但不限于甘油、水、盐水、乙醇和其它药学上可接受的盐溶液如磷酸盐 和有机酸的盐。这些和其它药学上可接受载体的例子描述于Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey),其公开内容并入本文作为参考，如同其整体描述于本文。此外， 羟哌氟丙嗪及其衍生物和其它吩噻嗪的具体药物制备物公开于同时提 交的美国专利申请，题目为"Novel Formulations for Phenothiazines， Including Fluphenazine and Its Derivatives"中，其全部公开内容整体并入 本文作为参考。
药物组合物可以以无菌可注射水或油性悬浮液或溶液的形 式制备、包封或出售。此悬浮液或溶液可以根据已知技术配制，并且 除活性成分之外可以包括其它成分如本文所述的分散剂、湿润剂或悬 浮剂。这些无菌制剂可以应用无毒肠道外可接受稀释剂或溶剂制备， 如，例如，水或l，3-丁二醇。其它可接受稀释剂和溶剂包括但不限于林 格液、等渗氯化钠溶液和不挥发油，如合成的甘油一酯或甘油二酯。
用于本发明方法的药物组合物可以以适于损伤内输送的制 剂施用、制备、包封和/或出售。其它考虑的制剂包括投射纳米颗粒 (projected nanoparticles)、脂质体制剂、含有活性成分的重新包封的红 细胞、以及基于免疫学的制剂。组合物可以包含药学上可接受的载体 和已知增加和协助药物施用的其它成分。其它可能的制剂如纳米颗粒、 脂质体、重新包封的红细胞、以及基于免疫学的系统也可以用于将化 合物输送给患者。
如本文所用，术语"药学上可接受的载体"意指这样的化 学组合物活性成分可以与其混合，并且在混合后，其可以用于将所 述活性成分施用给对象。
如本文所用，术语"生理上可接受的"酯或盐意指活性成分 的酯或盐形式，其与药物组合物的任何其它组分相容，对施用组合物 的对象无害。下
本文所述的药物组合物制剂可以通过任何已知方法或此后 药学领域中开发的方法制备。总之，这些制备方法包括将活性成分与 载体或一种或多种其它辅助成分关联起来，如果需要或必要，随后将 产品成形或包封为所需的单剂量或多剂量单位。
本发明的药物组合物可以以单一单位剂量或多个单一单位 剂量大批制备、包装或销售。如在本文所使用，"单位剂量(imitdose)" 是含有预定量的活性成分的药物组合物的个别量。活性成分的量通常 等于将被施用给对象的活性成分的剂量或者这类剂量的适宜部分，例 如，如这类剂量的二分之一或三分之一。
本发明的药物组合物中活性成分、药学上可接受载体和任 何另外的成分的相对量将可变，这取决于所治疗对象的身份、身材和 状况，并进一步取决于施用组合物的途径。作为示例，组合物可以包 括0.1%至10(P/。(wAv)之间的活性成分。本发明药物组合物的受控或持 续释放制剂可以应用常规技术制备。
本发明包括涉及损伤区输送吩噻嗪化合物如羟哌氟丙嗪给 牛皮癣患者的各种试剂盒。该试剂盒包括有效量的化合物并进一步包 括施用器和使用它们的说明性材料。虽然示范性试剂盒包含在本文中， 鉴于本发明的公开内容，其它有用试剂盒的内容物对技术人员将是显 而易见的。这些试剂盒中的每一个包含在本发明中。
本发明进一步考虑损伤区施用羟哌氟丙嗪或其衍生物给患 者，其类固醇联合施用。类固醇不需要与羟哌氟丙嗪化合物同时施用。 但是，类固醇可以在施用羟哌氟丙嗪之前、之后或期间施用给患者， 并且这些方案中的每一个应该被解释为包含在本文应用的术语"联合" 中。类固醇可以外部施用于患者的损伤处，类固醇可以如本文所述地 损伤区施用，或者类固醇可以经口、胃肠外、或本领域中输送类固醇 的任何其它方式施用。用于本发明的类固醇的非限制性例子包括地塞 米松、他扎罗汀(tazarotene)和甲氨喋呤。也考虑应用非类固醇化合物，包括但不限于用于治疗牛皮癣的etrentinate和异维甲酸(isotretinoin)与羟哌氟丙嗪联合，如本文公开的。
本文引用的每一个和各个专利、专利申请和出版物的公开 内容通过引用全部并入本文中。
尽管本发明己经参考具体实施方式
进行了公开，但是显然 的是，本领域其他技术人员可以设计本发明的其它实施方式和变化， 而不背离本发明的真正精神和范围。所附权利要求意图被解释成包括 所有这类实施方式和等同变化。
权利要求
1.治疗人牛皮癣的方法，所述方法包括损伤区施用吩噻嗪到所述患者的皮肤上的牛皮癣损伤。
2. 治疗人牛皮癣的方法，所述方法包括损伤区施用羟哌氟丙嗪或 其衍生物到所述患者的皮肤上的牛皮癣损伤。
3. 权利要求2所述的方法，其中所述羟哌氟丙嗪是羟哌氟丙嗪HC1。
4. 权利要求2所述的方法，其中所述羟哌氟丙嗪是轻哌氟丙嗪癸 酸盐或酯。
5. 权利要求2的方法，其中所述羟哌氟丙嗪以每个损伤约2.5 )ig 至约50 pg之间的剂量施用。
6. 权利要求5所述的方法，其中所述羟哌氟丙嗪以每个损伤约5 Hg至约20 pg之间的剂量施用。
7. 权利要求6所述的方法，其中所述羟哌氟丙嗪以每个损伤约7.5 lag至约15 ng之间的剂量施用。
8. 权利要求7所述的方法，其中所述羟哌氟丙嗪以每个损伤约5 pg至约10 pg之间的剂量施用。
9. 权利要求8所述的方法，其中所述羟哌氟丙嗪以每个损伤约10 pg的剂量施用。
10. 权利要求5所述的方法，其中所述羟哌氟丙嗪以约0.1 ml至约 2ml之间的体积施用。
11. 权利要求10所述的方法，其中所述羟哌氟丙嗪以约0.5 ml至约lml之间的体积施用。
12. 权利要求11所述的方法，其中所述羟哌氟丙嗪以约0.75 ml 至约lml之间的体积施用。
13. 权利要求2所述的方法，其中所述羟哌氟丙嗪被直接注射进所 述损伤。
14. 权利要求2所述的方法，其中所述羟哌氟丙嗪通过离子电渗施 用于所述损伤。
15. 权利要求2所述的方法，其中类固醇与所述羟哌氟丙嗪或其衍 生物联合施用于所述患者。
16. 权利要求2所述的方法，其中非类固醇化合物与所述羟哌氟丙 嗪或其衍生物联合施用于所述患者。
全文摘要
本发明包括人牛皮癣的治疗，包括向患者的牛皮癣斑损伤区施用吩噻嗪，优选羟哌氟丙嗪。
文档编号A61P25/00GK101237878SQ200680021407
公开日2008年8月6日 申请日期2006年5月25日 优先权日2005年6月17日
发明者B·A·詹姆森, R·莫尔, S·罗斯 申请人:费城健康与教育公司;免疫控制公司