专利名称：：增溶化制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种溶液型制剂，其含有N-[4-[4-(l,l苯并异噻唑；萄-l-哌嗪基〗-(2民3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(l'R,2'S,3'R/S)-2,3-二环[2，2,l]庚烷二酰亚胺盐酸盐(lurasidone)的游离形式或其可药用酸加成盐作为活性成分。更具体地，本发明涉及溶液型制剂，其中lurasidone的游离形式或其可药用酸加成盐是被增溶的。
背景技术：
：lurasidone的游离形式和其酸加成盐作为一种治疗药剂已知具有治疗精神病活性并且是有效的，特别对精神分裂症或老年性痴呆等。老年性痴呆广义地分为阿尔茨海默型痴呆和脑血管性痴呆，可以说这两类痴呆在老年性痴呆中占了约80%。随着人口快速老年化，患有痴呆的患者趋于增加，其中在日本65岁或以上的人群中约7%被推测患有痴呆，因此，期望开发对痴呆有效的治疗药剂。lurasidone已知可以口服或胃肠外给药，并且专利文献1公开了以固体剂型如片剂^^交囊、或作为口月蹄跻啲口服液体制齐诉口作为胃肠外制齐啲注射剂或栓剂的给药方法。口服制齐啲给药，特别是固体制剂，常常被认为是最常用的并且在许多疾病的治疗中优选使用。但是，精神分裂患者或老年性痴呆患者各自有广泛的症状，因此，有时仅仅通过口服固体制剂来治疗这样的患者并不足够，例如，对急性发作期的精神分裂患者的给药，对拒绝服药的患者或老年患者的给药。如果难溶的lurasidone的游离形式或其酸加成盐能够被制备成溶M制剂，它可以在广泛的制剂领域应用，包括胃肠外制剂(如注射剂)，或口服液体制剂，并且可以提供多种方便且有效的治疗更多患者的方法。但是，既然lurasidone或其游离形式在水中溶解度不到几个微^/毫升，迄今很难制备出含有高浓度lurasidone或其游离形式的水溶液型制剂。而且，迄今为止，也不知道增溶lumsidone和其游离形式的方法。在^^溶制剂进行如注射的胃肠外给药的情况下，潜在的问题是，由于所f顿的有机溶齐啲不同而产生例如局部剌激、溶血、神经毒性等，因此，溶液中有机蹄啲剂量或含量受到限制，并且因此需要jt^有机溶剂的量。专利文献1:JP280095
发明内容本发明的目的是提供一种溶液型制剂，其中lurasidone的游离形式和其酸加成盐被增溶，其用于衞申分裂患者或^^痴呆患者的治疗。根据本发明石开究，本发明人研究发现难溶的lurasidone其^C中溶解度低于几个微效毫升，通过加入至少一种选自节醇、N,N-二甲基乙,安、乳酸和丙二醇的物质，其能够被增溶至哟10000到200000倍的高浓度，从而會滩制备高稳定性的溶^M希跻fJ。依照下列方法该目的可以实现。本发明包括如下具体实施方案(1).一种溶、M制剂，其含有lurasidone的游离形式N-[4-[4^(l,2-苯并异噻唑—3一基)小呢噪基]-(2民3R)-2，3-四亚甲基-丁蜀-(rR,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,l]庚烷二酰亚胺或者其可药用酸加成盐作为活性成分，其中通过加入至少一种选自苄醇、N,N-二甲基乙醐安、乳酸、无水乙醇和丙二醇的物质使活性成分增溶。(2).(l)的溶,制剂，其为胃肠外制剂的形式。(3).(1)或(2)的任一溶液型制剂，其用于静脉内、肌肉内、皮下或皮内注射。(4).(l)的餘鹏制剂，其为口服液体制剂的形式。(5).(1)至(4)的任一溶MM制剂，其用于治疗精神分裂或^痴呆，其含有治疗有效量的用于治疗所述精神病的lurasidone或其可药用酸加成盐。(6).(1)至(5)的任一溶f輕制剂，其含有浓度为l-100mg/mL的活性成分。(7).(2)或(3)的任一溶f鄉制剂，其含有浓度为l-20mg/mL的活性成分。(8).(1)至(5)的任一溶制剂，其含有lurasidone和5-25X(WAV)的无水乙醇。(9).(1)至(5)的任一溶液型制剂，其含有lurasidone和2-15^0V/W)的节醇。增溶为高浓度的lurasidone和其酸加成盐可以制备广泛的制剂例如注射剂、外用制剂或口服液体制剂，并且能提供多种方便有效的治疗更多患者的方法。具体实施例方式lurasidone的游离形式^[4-[4-(1,2-苯并异噻,3-基)-1-哌嗪基]-(2民311)-2,3-四亚甲基-丁蜀-(r民2'S,3'R/S)-2，3-二环[2,2，l]庚烷二酰亚胺以及其酸加成盐，它们是有效的向精神药物，尤其作为用于精神分裂的治疗药剂，并且育嫩以口月艮或胃肠外给药制剂的形式进fi^合药。(参见JP2800953)lurasidone的游离形式的酸加成盐包括可药用无机酸或有机酸的加成盐。该无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等等，该有机酸包括，例如磷酸、乙酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、富马酸等等。优选的盐是盐酸盐。口服给药的齐糧是每天5-200mg，雌40-120mg。可以一天内分几次给药，但{，一天一次。对于胃肠外给药特别是静脉内注射、肌肉内注射、皮下注射或皮内注射途径，每天剂量范围在0.140mg，优选0.2-20mg，更优选0.4-10mg。可以一天内分几次给药，但i^一天一次。本发明的溶液型制剂指水性或油性药物组合物，其中活性成分和一种添加剂以溶解状态存在，优淑K性制剂。雌的添加剂包括节醇、N,N-二甲基乙酰胺、乳酸、无ZK乙醇或丙二醇。所述7jC性制剂可以通过将lurasidone的游离形式或其酸加成盐和添加剂与水进行混合进行制备。所述油性溶剂能够通过将lurasidone的游离形式或其酸加成盐和添加剂混合制备，并且如果需要可加入可药用的油。除了上述添加剂外的其他添加剂也可任选地加入。所述可药用油包括芝麻油、蓖麻油、花生油、山茶油、豆油、橄榄油、薄荷油等等。本发明的溶、M制齐阿为胃肠夕卜制齐咖注射剂或外用制剂，以及口服给药用的液体制剂。本发明的溶液型制剂含有作为活性成分的lurasidone,其浓度为0.2-160mg/mL，雌卜100m麵。更特别地，胃肠外制剂如注射剂包含浓度雌为0.2-40mg/mL的活性组分，更优选0.5-30mg/mL，进一步优选l-20mg/mL，并且口服给药用的液体制剂包含其浓度雌2-160mg/mL,更雌4-100mg/mL，进一步雌10mg/mL~80mg/mL。本发明的溶液型制剂可含有无水乙醇，基于制剂重量，其量为2.5-40%(W/W)，雌5画25o/o(W/W)。本发明的溶液型制剂可含有节醇，基于制剂重量，其量为1-25%(W/W)，鶴2醒15^(W/W)。本发明的溶液型制剂需要设计具有长寿命和高稳定性潜力的制剂，并且特别地，4，的制剂包括在6(TC方爐4周后其总UK峰在1.5%或更少，特别地1.0%或更少的处方。本发明的溶液型制剂可任选与其他添加剂如增溶剂、缓冲剂、保存剂、抗氧化剂、稳定剂、等张化剂、甜味剂、增甜剂、调味剂、有机酸、无机酸、氨基酸等。该添加剂不是特定的但是包括药学上常规使用的。缓冲剂可包括，例如乙酸、磷酸、硼酸或其盐等。保存剂包括，例如苯甲酸、苯甲酸钠、亚硫酸钠、7JC杨酸、7jC杨酸钠、二丁基羟基甲苯、山梨酸、山梨酸钾、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯等。抗氧剂包括，例如亚硝醱内、抗坏血酸、亚硫,钠、乙二胺四乙,、异抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、生育酚、大豆卵磷脂、巯基乙酸钠、硫代苹果,内、生育酚、焦亚硫L酸钠、丁^^基茴香醚、没食子酸丙酯等。等张化剂包括，例如氯化钠、甘露醇、山梨醇、醇、果糖、乳糖、葡萄糖、硫酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、硼酸、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、溴化f丐、溴化钠等。有机酸包括，例如乙酸等。无机酸包括，例如磷酸、硫酸等。氨基酸包括，例如乳酸、酒石酸、甘氯酸等。本发明可以通过下述实施例和对比试验更详细地说明，但是不受其必然的限制。实施例实施例1Mil使用表1所列的添加剂研究了lurasidone或其游离形式的溶解度(单位m^mL)。固体型添加剂在其浓度为10%7讧溶液中进行研究，液体型添加剂在其浓度为100%溶液中进行研究。特别地，将lurasidone或其游离形5^JP入到固体型添加齐啲10%7义溶液中働口入到液体型添加剂的100%溶液中，以使其浓度为10mg/mL，并且混合物M31如搅拌、加热或超声的操作以促进溶解。在该操作30分钟后通过视觉确认混合物是否完全溶解。如果在10mg/mL浓度下混合物完全溶解，贝瞎加入一定量的lurasidone或其游离形式以供评估。研究结果是，只有在使用了节醇、Ny-二甲基乙翻安、孚L酸或丙二醇的情况下，lurasidone或其游离形态的溶解it^能显著增加。表1<table>complextableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>41N-甲基2-B,烷酮>50-42水杨酸乙二酯<10-43油酸30至50-44甘油三乙酸酯<10-45N,N匿二甲基乙翻安80至100-46魏油<101至1047蓖麻油<101至1049花生油<101至1050山茶油<101至1051豆油<101至1052概览油<10<153薄荷油10至30—实施例2包含浓度为30mg/mL的lurasidone和其盐酸盐的溶液按表2的处方制备后在温热条辨6(TC和40。C)下保存。一个月贮存期后，主要药剂剩余比例通过反相HPLC进行测定。作为研究结果，lurasidone和其游离形式在使用了苄醇、丙二醇、N,N-二甲基乙酰胺和乳酸的水溶液中被确认是稳定的，上述添加剂在实施例1中作为增歸i」显示出非常好的效果。换言之，本发明能够提供一种具有高稳定性的溶液型制抓其中lurasKlone和其游离形式在高浓度下增溶。HPLC餅色谱柱YMC-PackAM-312(5pm,6.0mmq)xl50mm，YMC有限公司制造)检测器紫外吸光光度计(检测波长230nm)柱温大约25。C恒温流动相溶液A:0.025%三氟乙酸7仅溶敏乙腈混合溶液(4:1)溶液B:0.025%三氟乙酸的乙腈溶液、;jK:1.0mL/min梯度綠<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>BA邻PG:丙二醇DMA:N，N-二甲基乙,安LA:乳酸水:纯净7]C(MILLI-Qwater(MLLIPORE审!J造的MTLLI-QSPREAGENTWATERSYSTEM》实細3丙二醇处方通过使用表3所列添加剂研究了lurasidone的溶解性。各混合物通过如搅拌，加热(约70。C)鹏声波的操作鹏其溶解，该操作30分钟后ffiil视觉观测确认各混合物是否完全溶解。如果混合物完全溶解则溶解性被评价为O,如果没有完全溶解或在降温至室温时沉淀则被评价为X。作为研究结果，当4柳丙二醇和注射用水时，在其中有浓度在5-33X(W/W)范围的无水乙醇的条件下，可以发现是被溶解的处方。表3<table>complextableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注射用水日本药典中的注射用水，Otsuka蒸馏水(OtsukaPharmaceutical有限公司制造)实施例4添加苄醇的处方M:4顿表4所列添加剂研究了lurasidone的溶解性。各混合物M51例如搅拌，加热(约70°C)或超声波的操作^ift溶解，并且在完成该操作30分钟后通过视觉观测确认各混合物是否完全溶解。如果混合物完全溶解则被评价为O，如果没有完全溶解或者在降至室温,定则被刑介为X。作为研究结果，当使用丙二醇和注射用水时，在其中有浓度在1-25X(W/W)范围的无水乙醇的劍牛下，可以发现是被^l的处方。表4样品<table>complextableseeoriginalpage11</column></row><table>实施例5添加无水乙醇的处方的稳定性沈验对一些处方进行了稳定性试验(无水乙醇15，25，33%)，这些处方在前面的加有^7jC乙醇处方的研究中育,被增溶。HPLC餅色谱柱YMC-PackProC18(5叫6.0mm(px150mm，YMC有限公司制造)检测器紫外吸光光度计(检测波长230nm)柱温大约25t:恒温流动相溶液A:5腿ol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)/乙腈混合溶液(4:1)溶液B:乙腈涼遞UmL/min梯度緣<table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>作为分析结果，表5中样品IM080至M094是稳定的，其中总UK峰是1.5%或更少。特别是，样品濕080和M087被认为是高稳定性的，其中UK峰为1.0%或更少。表5<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例6添加节醇的处方的稳定性逸验对前述添加节醇的处方研究中被增溶的一些制剂(节醇5，15，25%)进行稳定性试验。HPLC餅色谱柱YMC-PackProCl8(5拜,6.0mmcpx150mm,YMC有限公司制造)检测器紫外吸光光度计(检测波长230nm)柱温大约25。C恒温流动相溶液A:5mmol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)/乙腈混合溶液(4:1)溶液B:乙腈流速1.1mL/min梯度餅<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>作为分析结果，表6中的样品M144、M145、M109至IMlll、IM117和M118是稳定的，其中总UK峰为1.5%或更少。特别地，样品M144、M109、MllO、M111和IM117确认为具很高稳定性，其中总UK峰为1.0。/。或更少。表6<formula>complextableseeoriginaldocumentpage14</formula>实施例7添加节醇和乙酸的处方对下述在添加苄醇和乙酸的处方中溶解的处方进行稳定性试验。另外，通过乳酸的加入可M^、节醇的量(W/W)。HPLC餅..色谱柱YMC-PackProC18(5,，6.0mm(pxl50mm,YMC有限公司制造)检测器紫外吸光光度计(检测波长230nm)柱温大约25。C恒温流动相溶液A:5薩ol/L磷艦缓冲液(pH7.0)/乙腈混合溶液(4:1)溶液B:乙腈》腿1.1mL/min梯度餅<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例8添加N,N-二甲基乙酉划安和酸的处方对下述在添加N,N-二甲基乙酰胺和酸的处方中溶解的处方进行稳定性试验，并且确认任一种制剂均显示出高稳定性。HPLC餅色谱柱YMC-PackProC18(5^m，6.0mm(px150mm,YMC有限公司制造)检测器紫外吸光光度计(检观啵长230nm)柱温大约25。C恒温流动相溶液A:5匪ol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)/乙腈混合溶液(4:1)溶液B:乙腈箭應1.1mL/min梯度条件<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表8<table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>产业实用性本发明通过高浓度地增溶lurasidone和其游离形式提供了包括胃肠外给药制齐咖注射齐诉口外用制剂以及口服液体制齐啲广泛的制剂，并且因此为更多不同症状的患者提供了有效治疗。权利要求1.一种溶液型制剂，其含有lurasidone的游离形式N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-二环[2，2，1]庚烷二酰亚胺或其可药用酸加成盐作为活性成分，其中通过加入至少一种选自苄醇、N，N-二甲基乙酰胺、乳酸、无水乙醇和丙二醇的物质而使活性成分增溶。2.如权利要求1所述的溶鹏制剂，其为胃肠外制剂的形式。3.如权利要求1或2任一项所述的溶鹏制剂，其用于静脉内、肌肉内、皮下或皮内注射。4.如权利要求1所述的溶M制剂，其为口服液态制齐啲形式。5.如权利要求14任一项所述的溶翻制剂，其用于治疗精神分裂或老年痴呆，其含有治疗有效量的用于治疗所述精神病的lurasklone或其可药用酸加成盐。6.如权利要求1-5任一项所述的溶液型制剂，其含有浓度为l-100m&toL的活性成分。7.如权利要求2或3任一项所述的溶MM审跻lJ，其含有浓度为l-20mg/mL的活性成分。8.如权利要求1-5任一项所述的溶液型制剂，其含有lurasidone和5-25。/。(W/W)的无水乙醇。9.如权利要求1-5任一项所述的溶液型制剂，其含有lurasidone和2-150/的节醇。全文摘要一种lutasidone的溶液型制剂，其含有作为活性成分的N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-二环[2，2，1]庚烷二酰亚胺盐酸盐(lurasidone)以及至少一种选自苄醇、N，N-二甲基乙酰胺、乳酸和丙二醇的物质。文档编号A61K31/496GK101198331SQ20068002102公开日2008年6月11日申请日期2006年6月12日优先权日2005年6月13日发明者中川隆,中村真由美,有山辉子,音田和也申请人:大日本住友制药株式会社