专利名称：：用于良性前列腺肥大疗法的组合的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗与良性前列腺肥大相关的症状的新方法。这需要同时使用(1)为控释制剂的oc-1肾上腺素能受体拮抗剂或者5-oc还原酶抑制剂和(2)为控释制剂的cGMPPDE5抑制剂或者具有长半衰期的cGMPPDE5抑制剂。
背景技术：
：当前用于良性前列腺肥大(BPH)的医药疗法的是具有尽可能的选择性的a-1和a-1A肾上腺素能受体拮抗剂。它们的作用以松弛前列腺平滑肌为基础，从而使得尿道中现有的由于增生的前列腺产生的障碍得到症状改进。相应化合物的实例为坦索罗辛、阿夫唑。秦、多沙唑溱和特拉唑。秦。然而，BPH症状改进的程度受到限制，因此需要进一步促进尿的最高流速和进一步降低残余尿体积的可能方法。其它可能方法是使用5-cc还原酶抑制剂的疗法，例如非那雄胺或者度他雄胺。这抑制了对睾丸激素还原成二氢睾丸酮。长期治疗之后的结果是前列腺体积的降低和BPH症状的改进。使用该疗法产生的改进程度同样受到限制，因此升高其效果是所希望的。此外，使用5-a还原酶抑制剂的治疗期间存在副作用，例如对雄性性功能存在副作用。PDE5抑制剂用于治疗良性前列腺肥大症状的用途同样已经被提出(福斯曼(Forssmann)等人，美国申请2003/0199517Al)。然而，根据该申请第3页段落0027的说明，它们以"通常的医学制剂，比如片齐寸、包衣片剂、胶嚢..."形式口服给药。除了效果不充分和作用持续期间太短之外，该形式的疗法具有低劣相容性的问题。所述药物组的组合同样在某些情形中进行了描述。由此，已经描述，选择性cc-肾上腺素能受体拮抗剂与cGMPPDE抑制剂的组合用于治疗阳萎(Wyllie,US2003/0040514Al)。然而，该组合尚不能用于治疗阳痿。产生这种结果的主要原因显然是由于相容性的缺点，该组合被认为是禁忌的。由此，US列表药物产品"Physicians'DeskReference"描述了产品Levitra⑧片剂(伐地那非)的以下禁忌"因为a-阻断剂和LEVITRA的共同l^药可以产生低血压，因此在给药a-阻断剂的患者中LEVITRA是禁忌的，，。此外,申请US2003/0040514Al涉及被称为"同需要慢性服药相比，当前需要"(第2页段落0023)和优选"快速作用"组合(第2页段落0024)的治疗学方案。这使得提出的组合不适于治疗如良性前列&泉月巴大的其它病症。发明概述现已发现，在良性前列腺肥大的治疗中可以实现改良的治疗学效果，当为控释制剂的a-1肾上腺素能受体拮抗剂或者5-oc还原酶抑制剂和为控释制剂的cGMPPDE5抑制剂或者具有长半衰期的cGMPPDE5抑制剂联用时。这些制剂对与良性前列腺肥大相关的膀胱排泄缺陷具有明显改良效果的优点，比如改良的最大尿流量、更少量的残余尿、降低的夜间排尿需要、更低的膀胱刺激或者急迫排尿。此外，同相应的单一疗法相比，还可以保持组合中各组分的低剂量，由此获得改良的治疗相容性。通过配制成本发明制剂，可以废除当前根据本发明的组合受到禁忌的认识。使用5-a还原酶抑制剂与为控释制剂的cGMPPDE5抑制剂或者具有长半衰期的cGMPPDE5抑制剂的根据本发明组合，还可以降低5-a还原酶抑制剂对雄性性功能的不利影响。为控释制剂的选择性oc-1肾上腺素能受体拮抗剂、5-a还原酶抑制剂和PDE5抑制剂的三元组合还可以是，例如为控释制剂的坦索罗辛、非那雄胺和为控释制剂的伐地那非。所述化合物可以自由地进4亍组合，例如，可以为含有相应物质的药物形式和在包装、包装说明书或者标签上包括在同一天服用药物形式的指导书的组合包装。就此而言，各个药物形式可以大致同时或者在一天的不同时间点服用。然而，固定的组合，即包含所有预合并的药物物质的药物形式是优选的。其可以是例如片剂、硬明胶或者软明胶胶嚢。二元缓释药物形式用于合并cc-1肾上腺素能受体拮抗剂与短半衰期的PDE5抑制剂，例如伐地那非或者西地那非。这些形式表示控释的cc-1肾上腺素能受体拮抗剂部分与控释的PDE5抑制剂部分的组合。用于该目的适宜实例为包含丸剂、微片剂或者片剂中两种类型的胶嚢，即用于控释oc-1肾上腺素能受体拮抗剂和用于控释PDE5抑制剂的胶嚢。另一种可能的代表是由至少两种不同的活性成分层组成的緩释片剂。它们中之一是控释的a-1肾上腺素能受体拮抗剂，和另一种是PDE5抑制剂。此外，还可能是渗透释放的片剂。这些片剂将两种组合成分包含在活性成分层中。还任选可能是不含活性成分的渗透活性溶胀层。所得的单层或者双层片剂包衣有不溶于水但是可以渗透的包衣，例如由纤维素乙酸酯组成，并且在含活性成分侧提供有至少一个孔以释放活性成分。单独緩释的药物形式用于组合oc-1肾上腺素能受体拮抗剂与长半衰期的PDE5抑制剂，例如他达那非，或者组合5-oc还原酶抑制剂与短半衰期的PDE5抑制剂，例如伐地那非或者西地那非。在第一种情形中，药物形式以控释形式释放a-1肾上腺素能受体拮抗剂并且将他达那非包含在快速释放的形式中。在第二种情形中，药物形式以控释形式释放PDE5抑制剂并且将5-a还原酶抑制剂包含在快速释放的形式中。单独缓释药物形式的实例是以丸剂、微片剂(Mmitabletten)或者片剂形式包含控释组合成分的胶嚢，和为4分剂、压块(Komprimates)、片剂或者丸剂形式的快速释放组合成分。另一种可能性是由至少两种不同的活性成分层组成的緩释片剂。一层包含控释的组合组分。它的释放通过，例如加入到不溶性基质或者可侵蚀的基质中进行控制。片剂的另一活性成分层包括为常规快速释放形式的非控释组合成分。另一种可能性是具有单层结构的緩释片剂。这些缓释片剂包含为扩散丸剂形式的oc-1肾上腺素能受体拮抗剂和意欲进行组合的长半衰期的PDE5抑制剂或者5-a还原酶抑制剂。另外地，它们包含为扩散丸剂形式的短半衰期的PDE5抑制剂和意欲进行组合的5-a还原酶抑制剂。除此之外，还可能是渗透释放的片剂。它们具有，例如三层结构，并且包含具有非控释组合成分的第一层、具有控释组合成分的第二层和不含活性成分的渗透活性溶胀层。所得的三层片剂包衣有不溶于水但是可以渗透的包衣，例如由纤维素乙酸酯组成，并且在含活性成分侧提供有至少一个孔以辯，力t活性成分。用于组合5-oc还原酶抑制剂与长半衰期的PDE5抑制剂(例如他达那非)，^净娃w/^4"s收ffi铀々n入A:八A"7t,y^i银"片剂或者胶嚢混合物生产。另外地，可以混合各自仅仅包含一种组合成分的颗粒或者粉末，然后将其压制在一起。还可以制造在两个层中单独含有活性成分的双层片剂。类似地，对于制造胶嚢，还可以使用单独的粉末、颗粒、丸粒或者片剂，或者已经包含两种组合成分的粉末、颗粒、丸剂或者片剂。还可以是具有两种组合成分的软明胶胶嚢制剂。这些软明胶胶嚢包括在油或者可与水混溶的赋形剂(比如聚乙二醇)中的两种组合成分的悬浮液或者溶液。发明详述cc-1和a-1A肾上腺素能受体拮抗剂是已知的，并且在本发明的上下文中将它们共同称为oc-1肾上腺素能受体拮抗剂。特别优选坦索罗辛、阿夫唑。秦、多沙唑溱和特拉唑。秦。这些化合物可以以碱或者盐使用，它们各自以不同的水合阶段和变型使用。优选的剂量和形式为0.2-0.8mg坦索罗辛HC1、5-20mg阿夫哇奉HC1、1-16mg曱磺酸(mesilate)多沙峻口秦和2-20mg特4立唾。秦HC1。5-a还原酶抑制剂是已知的。特别优选非那雄胺和度他雄胺。优选的剂量为1-10mg非那雄胺和0.2-1mg度他雄胺。cGMPPDE5抑制剂是已知的。特别优选伐地那非、西地那非和他达那非。这些化合物可以以石成或者盐使用，它们各自以不同的水合阶段和变型使用。具有长半衰期的cGMPPDE5抑制剂是指半衰期大于8小时的那些抑制剂。具有短半衰期的cGMPPDE5抑制剂应是指半衰期等于或者小于8小时的那些抑制剂。优选具有长半衰期的cGMPPDE5抑制剂是他达那非。特别优选的剂量和形式为伐地那非盐酸盐三水合物5-30mg(以伐地那非计)、西地那非柠檬酸盐25-150mg(以西地那非计)和^也达那非5-30mg。本发明的主题涉及以下药物制剂，其以长于45分钟释放80%的平均释放速度以控释的方式递送a-1肾上腺素能受体拮抗剂和以长于45分钟释放80%的平均释放速度以控释的方式递送PDE5抑制剂。特别优选的药物制剂以2小时释放80%~16小时释放80%的平均释放速度以控释的方式递送cc-1肾上腺素能受体拮抗剂和以2小时释放80%~16小时释放80%的平均释放速度以控释的方式递送PDE5抑制剂。本发明的主题进一步涉及以下药物制剂，其包含以长于45分钟释放80%的平均释放速度的控释方式的cc-1肾上腺素能受体拮抗剂和具有长半衰期的PDE5抑制剂。特别优选的药物制剂包括以2小时释放80%~16小时释放80%的平均释放速度的控释方式的ot-1肾上腺素能受体拮抗剂和具有长半衰期的PDE5抑制剂。本发明的主题进一步涉及以下药物制剂，其包含5-a还原酶抑制剂和以长于45分钟释放80%的平均释放速度以控释方式递送PDE5抑制剂。特別优选的药物制剂包含5-a还原酶抑制剂和以2小时释放80%~16小时释放80%的平均释放速度以控释方式递送PDE5抑制剂。本发明的主题进一步涉及以下药物制剂，其包含5-cx还原酶抑制剂和具有长半衰期的PDE5抑制剂。本发明的主题涉及以下药物制剂，其以长于45分钟释放80%的平均释放速度以控释的方式递送a-1肾上腺素能受体拮抗剂和以长于45分钟释放80%的平均释放速度以控释的方式递送PDE5抑制剂，并且包含5-cc还原酶抑制剂。特別优选的药物制剂以2小时释放80%~16小时释放80。/。的平均释放速度以控释的方式递送a-1肾上腺素能受体拮抗剂和以2小时释放80%~16小时释放80%的平均释放速度以控释的方式递送PDE5抑制剂，并且包含5-a还原酶抑制剂。本发明的主题进一步涉及以下药物制剂，其包含以长于45分钟释放80%的平均释放速度的控释方式的oc-1肾上腺素能受体拮抗剂和具有长半衰期的PDE5抑制剂以及5-a还原酶抑制剂。特别优选的药物制剂以2小时释放80%~16小时释放80%的平均释放速度以控释方式递送oc-1肾上腺素能受体拮抗剂，并且包含具有长半衰期的PDE5抑制剂和5-a还原酶抑制剂。为了确定根据本发明定义的平均释放速度，在USP(美国药典)的"Apparatus2"中对本发明的药物制剂进行测试。使用的测试介质是加入0.1%月桂基硫酸钠的pH6.8的900ml磷酸盐緩冲液。搅拌器的转速为75转/分钟。样品从8ym过滤器中取出并且对它们的活性成分含量进行测试。将按照这种方式确定的溶解的活性成分的量转化为所使用的活性成分的量的重量百分比。如前所述的药物制剂例如以月交嚢的形式存在。其由例如甘油、明月交和着色剂组成，由羟丙甲纤维素、出芽短梗孢糖或者由其它已知的物质纟且成，并且可以包含控释形式的oc-1肾上腺素能受体拮抗剂，控释形式的PDE5抑制剂，具有长半衰期的PDE5抑制剂，例如为快速释放形式，5-a还原酶抑制剂，例如为快速释放形式。特别适于配制a-1肾上腺素能受体拮抗剂和为控释形式的PDE5抑制剂以随后包装成胶嚢的是控制扩散的丸剂。具有oc-1肾上腺素能受体拮抗剂或者PDE5抑制剂的控制扩散丸剂通过例如以下方式生产例如，用活性成分、常规粘合剂、如果必要的酸和其它的常规肋剂的混合物涂覆由蔗糖或者微晶纤维素组成的中性丸剂，和随后用可以包含增塑剂的扩散层进行包衣。优选使用的粘合剂为羟丙基曱基纤维素或者聚乙烯吡咯烷酮。同样可以使用其它天然、合成或者半合成聚合物，比如，例如为曱基纤维素、羟丙基纤维素、羧曱基纤维素钠、聚丙烯酸、聚乙烯醇或者明胶。特别适宜的扩散层为市售得到的乙基纤维素，例如为商品名Aquacoat⑧或者Surelease⑧的水分散体。然而，还可以4吏用其它物质，比如聚[(曱基丙烯酸)(丙烯酸乙酯)](1:1)或者其它丙烯酸酯(Eudragi佛)、纤维素乙酸酯或者醋酸丁酸纤维素。适宜的增塑剂的实例为苯二甲酸衍生物(例如苯二甲酸二甲酯、苯二曱酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯)、柠檬酸衍生物(例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯)、其它酯(例如脊二酸二乙酯、甘油三乙酸酯)、脂肪酸和衍生物(单硬脂酸甘油酯、乙酰化的脂肪酸甘油酯、荒麻油及其他天然油类、Miglyol油)、多元醇(甘油、1,2-丙二醇、不同链长的聚乙二醇)。此外，增塑剂的类型和量可以进行调节，使得根据本发明上述定义的释放和丸剂的所需稳定性可以得到实现。上述定义的释放的调节此外通过控制扩散层的孔径和/或其厚度进行。可以用于控制孔径的孔隙成分(Porenbildner)为任选可溶的聚合物，比如，例如为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基曱基纤维素、羧曱基纤维素或者它们的盐、曱基纤维素、糊精、麦芽糖糊精、环糊精、右旋糖酐或者其它可溶性化合物，比如，例如为盐(氯化钠、氯化钾、氯化铵等等)、脲、糖(葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖等等)、糖醇(甘露醇、山梨醇、乳糖醇等等)。在包衣的量中，孔隙成分的比例在这种情形中为0~50%(G/G)(G二质量)。在丸剂的情形中，特别重要的是使用活性成分-包衣的丸剂与扩散膜的限定重量比，和扩散层与增塑剂的量的限定比例。在包衣和随后的热处理期间，部分使用的增塑剂可以得到蒸发。如果限定条件发生了改变，那么扩散包衣的涂覆量必须进行改变。由此，例如，如果期望的释放速度被降低需要施加较大的量，那么孔隙成分的量需要升高，或者具有某些增塑剂时，增塑剂的比例需要降低。由此，例如，如果期望的释放速度被升高需要较小的施加量，那么孔隙成分的量需要降低，或者具有某些增塑剂时，增塑剂的比例需要升高。扩散丸剂可以例如，通过以下方式生产，将活性成分悬浮或者溶解在水中和用浓羟丙基甲基纤维素溶液使其稠化。在流化床系统中，照此方式获得的悬浮液或者溶液在喷雾工艺中被吸附在中性丸剂上。然后，对丸剂涂覆上扩散膜，优选在流化床分散体或者有机乙基纤维素溶液。然后，在50125。C的温度下对丸剂进行热处理，优选60110。C。就此而言，热处理中的更高温度导致有助于足以实现根据本发明的释放的较小量的施加包衣，和所得丸剂存贮起来物理上更为稳定。对扩散膜的厚度、增塑剂的类型、增塑剂的量和丸剂尺寸进行选择，从而使得所得的cx-l肾上腺素能受体拮抗剂和PDE5抑制剂的释放速度为大于45分钟释放80%,优选2小时释放80%~16小时浮奪;改80%。将与日剂量相对应的丸剂的量，例如0.4mg坦索罗辛HCL和10mg伐地那非HC1三水合物，包装入硬明胶胶嚢中。除了所述的中性丸剂的涂层之外，其它的丸剂生产方法也是可行的，比如湿式挤压和环绕、旋转造粒、流化床成团或者热挤压。另外地，还可以生产直径为1-4mm的微片剂。随后，如上所述对含活性成分的丸剂或者微片剂包衣上述扩散膜。在根据本发明的药物制剂的另一实施方案中，适于配制cc-1肾上腺素能受体拮抗剂和控释形式的PDE5抑制剂以随后包装成胶嚢的是将活性成分包含在可用水溶胀的聚合物基质中的片剂。这些片剂的尺寸是使得胶嚢空间内存在一个或者多个片剂的尺寸。可以以未包衣形式将片剂包装入胶嚢中，或者所述片剂可以预先用包衣进行包被，例如在胃液中不〉容的包衣。用于随后包装成胶嚢的片剂，其在可水溶胀聚合物基质中包含cc-1肾上腺素能受体拮抗剂或者PDE5抑制剂，的生产如下。这些所谓的基质制剂有利地包含按0.1-70重量％的活性成分，优选按0.2~60重量%。可水溶胀聚合物基质的用量分数有利地为按10~95重量％,优选按20~60重量％。为可侵蚀片剂形式的根据本发明的药物制剂是特别优选的。这些片剂的特征在于，除了常规助剂和载体以及压片助剂之外，它们包含限定量的可水溶胀水凝胶形成聚合物，其中这些聚合物的粘度必须至少为15cps,优选至少50cps(在2(TC,以2%浓度水溶液测定)。常规助剂和载体的实例为乳糖、微晶纤维素、甘露醇或者磷酸钙。常规的压片助剂为，例如硬脂酸镁、滑石或者高分散二氧化硅(Aerosil)。在硬脂酸镁的情形中，它们有利地以按0.53重量％的量存在，和在高分散二氧化硅的情形中，它们有利地以0.1~1重量％的量存在。优选使用的水溶性的、水凝胶-形成聚合物为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧曱基纤维素、藻酸盐、半乳甘露聚糖、聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸或者曱基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、瓜耳树胶、琼脂、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶或者这些物质的混合物。特别优选使用HPMC。在这种情形中，根据本发明的可侵蚀片齐'J，基于片剂的质量，优选含有按至少10重量％的羟丙基曱基纤维素类型，所述鞋丙基甲基纤维素的粘度(在20。C下，以2%浓度水溶液进行测定)至少为l5cps，优选至少50cps。包含活性成分在可水溶胀聚合物基质中的药物制剂通过以下方式进行生产混合活性成分、聚合物和适宜的助剂与载体(如上所述)以及常规的压片助剂(如上所述)，和直接进行压片。还可以进一步在流化床中粒化活性成分、可水溶胀聚合物和适宜的载体。在这种情况下，对可水溶胀聚合物的量和粘度进行选择，从而使得所得片剂具有如上所述的oc-1肾上腺素能受体桔抗剂或者PDE5抑制剂的平均释放速度。对干燥颗粒进行过筛、将其与润滑剂(比如，例如为硬脂酸镁)混合并且进行压片。然后，任选还对片剂进行包衣。为了随后包装入胶嚢中，优选直径为3mm7mm的可侵蚀片剂。作为粉剂、粒剂、丸剂或者片剂的具有长半衰期的PDE5抑制剂或者5-a还原酶抑制剂可以被引入到胶嚢中。常规的快速释放制剂适于该目的。在药物制剂的另一实施方案中，组合成分存在于双层片剂中。该双层片剂由两层控释层、一层控释层和一层快速释放层或者两层快速释放层组成。它们可以是一方面，oc-1肾上腺素能受体拮抗剂的控释层或者5-cx还原酶抑制剂的快速释放层，和另一方面，PDE5抑制剂的控释层或者具有长半衰期的PDE5抑制剂的快速释放层。各个控释层的配制基于如上所述关于用于随后包装入胶嚢的基质制剂的原理。为了配制各个快速释放层，将活性成分与适宜的助剂和载体(如上所述)以及常规的压片助剂(如上所述)混合并且直接对其进行压片。另外可以在流化床、混合成粒器或者翻滚压实机中对活性成分和适宜的载体进行粒化。对干燥颗粒进行过筛、将其与润滑剂(比如，例如为硬脂酸镁)混合并且进行压片。特别适用于压片的是装配有两个进料和压缩工作站的双层冲压机。然后，任选对片剂进行包衣。为了防止一种组合成分的初始释放速度过高，还可以向双层片剂提供不含活性成分的第三层。在药物制剂的另一实施方案中，组合成分存在于单层片剂中。该片剂包含一方面，为控释制剂的a-l肾上腺素能受体拮抗剂或者短半衰期的PDE5抑制剂，和另一方面，为快速释放形式的具有长半衰期的PDE5抑制剂(用于与oc-1A肾上腺素能受体拮抗剂组合)或者5-a还原酶抑制剂(用于与短半衰期的PDE5抑制剂组合)。剂中的控释制剂。将它们与意欲组合成快速释、放形式的;性成分和其它助剂、载体和压片助剂混合，并且压制成单层片剂。还可以对快速释放的助剂和随后的片剂包衣进行粒化。本发明药物制剂的另一实施方案是渗透性药物释放系统。所述渗透性药物释放系统原则上在本领域现有技术中是已知的，详细描述在例如RichardW.Baker，"OsmoticDrugDelivery:AReviewofthePatentLiterature",JournalofControlledRelease35(1995)1—21中。作为渗透性药物释放系统的药物制剂优选组成如下a)核，其包含活性成分，任选亲水聚合膨胀剂和任选的水溶性物质用于诱发渗透，和b)对水可渗透和对含活性成分的核的组分不可渗透的壳，c)通过壳b)的小孔，用于将存在于核内的成分运送入周围体液中。该具体渗透性药物释放系统在本领域现有技术中进行了原则性描述，例如在DE-A-2328409或者US-A-385770中。关于用于壳的物质，可以参考EP-A-0277092和其中提及的US-A-3916899和US-A-3977404。关于适宜的亲水聚合膨胀剂，可以参考例如在EP-A-0277092和WO96/40080中提及的聚合膨胀剂。可以使用，例如具有各种聚合度的环氧乙烷均聚物(聚乙二醇)，已知为例如商品Polyox,分子量为100000-8000000，和乙烯基吡硌烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和其它在US—A—3865108、US—A—4002173和US-A-4207893中^是及的可水溶胀聚合物。用于诱发渗透性的水溶性物质原则上是所有其应用在药学上可4妄受的、和记载在例如药典或者"Hager，sHandbuchderPharmazeutischenPraxis,1990-1995，SpringerVerlag"和Remington'sPharmaceuticalSciences中作为水溶性助剂的7JC溶性物质。具体的7JC溶性物质为无机酸或者有机酸的盐或者具有高水溶性的非离子有机物质，比如，例如为比如糖等等的碳水化合物。片剂的壳中小孔的制备在本领域现有技术中本身是已知的，并且例如描述在美国专利说明书3485770和3916899中。,奪》文速度通过形成壳的半透性材料的类型和量、通过任选存在的亲水聚合膨胀剂以及任选存在的适于诱发渗透的水溶性物质的类型和量进行调节。本发明的组合成分可以通过各种方式引入到渗透性药物释放系统中。为了控制两种活性成分的递送，将它们与助剂混合并且一起压制在一层活性成分层中。如果仅仅一种组合成分意欲进行控释，可以将其单独引入到片剂的包衣壳中，或者将不意欲进行控释的活性成分压制成单独的活性成分层，在意欲进行控释的组合成分之前首先将其排除在药物释放系统之外。具体实施方式实施例将12.5g坦索罗辛HCl与12.5g羟丙曱纤维素一起溶解在47.5水和427.5g甲醇的混合物中。在流化床系统中，将该溶液喷雾在2500g由平均粒径125ym的;(鼓晶纤维素组成的中性丸剂上。在流化床系统中用由以下成分组成的分散体对2500g照此方式包衣的丸剂进行喷雾1167g聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯)-30%分散体，350g滑石和1260g水。然后，在40。C下对包衣有该扩散膜的丸剂进行干燥。将741g微粒化的伐地那非盐酸盐三水合物和625g磨碎的酒石酸悬浮或者溶解于156g羟丙甲纤维素和6250g水的溶液中。在流化床系统中，将该悬浮液喷雾在2500g由蔗糖组成的中性丸剂上。在流化床系统中用由以下成分组成的分散体对照此方式包衣的丸剂进行喷雾1473g聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯)-30%分散体，442g滑石和1593g水。然后，在4(TC下对包衣有该扩散膜的丸剂进行干燥。将103.4mg控制扩散的坦索罗辛丸剂和157mg控制扩散的伐地那非丸剂包装成硬明胶-两端胶嚢。实施例2三层片剂制备如下对于层l,将75.4kg羟丙甲纤维素、5kg乙基纤维素和15kg氢化蓖麻油混合并且用由3.2kg聚烯吡酮(Povidon)K30和28.8kg乙醇组成的溶液对其进4亍粒化。然后，将干'燥的颗粒与0.5kg高分散二氧化硅和1kg硬脂酸镁混合。对于层2，在流化床中，用3kg聚烯吡酮K30和97kg水的溶液对5kg阿夫唑,盐酸盐、15kg羟丙甲纤维素和75kg微晶纤维素进行粒化。对所得颗粒进行干燥，然后，将其与0.5kg高分散二氧化硅和1.5kg硬脂酸镁混合。对于层3,将23.7kg伐地那非盐酸盐三水合物、130kg幾丙甲纤维素和3.1kg孩i晶纤维素混合并且在滚筒机上对其进行干燥粒化。然后，将所得颗粒与0.8kg高分散二氧化硅和2.4kg硬脂酸镁混合。以使得层2代表中间片剂层的方式将三种颗粒置入三层压片机的装料斗中。压制成直径为8mm的圆形三层片剂，其中层1的质量为100mg，层2为100mg和层3为160mg。实施例3对以下组成的片剂进行生产5mg非那雄胺，10mg他达那非，50mg乳糖一水合物，47.625mg微晶纤维素，0.625mg十二烷基硫酸钠，7.5mg交联鞋曱纤维素钠，3mgHyprolose，1.25硬脂酸镁。这通过以下方式实现在流化床成粒器中，用十二烷基石克酸钠和Hyprolose的水溶液对对应于一批1.6百万(Mio.)个片剂的量的非那雄胺、他达那非、乳糖一水合物、微晶纤维素和一半量的交联羟甲纤维素钠进行粒化。然后，将干燥的颗粒与硬脂酸镁混合并且在旋转冲压机中将其压制成圆形片剂，直径7mm和质量125mg。对所得片剂包一皮由以下组成的包衣2.391mg鞋丙曱纤维素，0.797mgMacrogol3350,0.653mg二氧化钛和0.144mg氧化铁黄。实施例4在第一批中，在流化床成粒器中，用5.7kg羟丙甲纤维素的136.8kg水溶液对70.225kg西地那非柠檬酸盐、35.075kg微晶纤维素和37.5kg幾丙曱纤维素进行粒化。然后，将干燥的颗粒与1.5kg硬脂酸镁混合并且将其压制成圆形片剂，直径7mm和质量150mg。在第二批中，在流化床成粒器中，用0.625kg十二烷基石克酸钠和3kgHyprolose的100kg水溶液对5kg非那雄胺、60kg乳糖一水合物、47.625kg^:晶纤维素和3.75kg交联羟曱纤维素钠进行粒化。然后，将干燥的颗粒与3.75kg交联羟甲纤维素钠和1.25g硬脂酸镁混合。将混合物压制成圆形片剂，直径7mm和质量125mg。在所有情况下，将第一批的一个片剂和第二批的一个片剂封装在尺寸00的硬明胶胶嚢中。权利要求1、用于治疗良性前列腺肥大的药物形式或者组合包装，其包含至少一种为控释制剂的α-1肾上腺素能受体拮抗剂和至少一种为控释制剂的PDE5抑制剂或者至少一种具有长半衰期的PDE5抑制剂。2、根据权利要求1的药物形式，其包含坦索罗辛、阿夫唑嗪、多沙唑。秦或者特拉唑溱的控释制剂，和伐地那非或者西地那非的控释制剂。3、根据权利要求1的药物形式，其包含坦索罗辛、阿夫唑嗪、多沙唑。秦或者特拉唑。秦的控释制剂和他达那非。4、用于治疗良性前列腺肥大的药物形式或者组合包装，其包含至少一种为控释制剂的5-cc还原酶抑制剂和至少一种为控释制剂的PDE5抑制剂或者至少一种具有长半衰期的PDE5抑制剂。5、根据权利要求4的药物形式，其包含非那雄胺或者度他雄胺和伐地那非或者西地那非的控释制剂。6、根据权利要求4的药物形式，其包含非那雄胺或者度他雄胺和他达那非。7、用于治疗良性前列腺肥大的药物形式或者组合包装，其包含至少一种为控释制剂的cc-1肾上腺素能受体拮抗剂、至少一种为控释制剂的PDE5抑制剂或者至少一种具有长半衰期的PDE5抑制剂和至少一种5-cc还原酶抑制剂。8、根据权利要求1的药物形式，其特征在于，它表示胶嚢，所述月吏嚢包含为包衣有控制扩散膜的丸剂、粒剂或者片剂形式的oc_1肾上腺素能受体拮抗剂，和为包衣有控制扩散膜的丸剂、粒剂或者片剂形式的PDE5抑制剂。9、根据权利要求1的药物形式，其特征在于，它表示胶嚢，所述月交嚢包含作为具有控制活性成分释放的基体片剂的cc-1肾上腺素能受体拮抗剂，和作为具有控制活性成分释放的基体片剂的PDE5抑制齊10、根据权利要求1的药物形式，其特征在于，它表示双层片剂，所述双层片剂包含一层具有为控释基质制剂形式的cx-1肾上腺素能受体拮抗剂的层，和具有为控释基质制剂形式的PDE5抑制剂的层。11、根据权利要求1的药物形式，其特征在于，它表示胶嚢，所述胶嚢包含为包衣有控制扩散膜的丸剂、粒剂或者片剂形式的oc-1肾上腺素能受体拮抗剂，和具有长半衰期的PDE5抑制剂。12、根据权利要求1的药物形式，其特征在于，它表示胶嚢，所述胶嚢包含作为具有控制活性成分释放的基体片剂的a-1肾上腺素能受体拮抗剂，和具有长半衰期的PDE5抑制剂。13、根据权利要求1的药物形式，其特征在于，它表示双层片剂，所述双层片剂包含一层具有为控释基质制剂形式的oc-1肾上腺素能受体拮抗剂的层，和一层具有长半衰期的PDE5抑制剂的层。14、根据权利要求1的药物形式，其特征在于，它表示单层片剂，所述单层片剂包含一层具有为包衣有控制扩散膜的丸剂、粒剂或者片剂形式的cx-1肾上腺素能受体拮抗剂的层，和一层具有长半衰期的PDE5抑制剂的层。15、根据权利要求1的药物形式，其特征在于，它表示渗透性药物释放系统，所述渗透性药物释放系统包含a-1肾上腺素能受体拮抗剂和PDE5抑制剂。16、根据权利要求2的药物形式，其特征在于，它表示胶嚢，所述月交嚢包含5-cc还原酶抑制剂和为包衣有控制扩散膜的丸剂、粒剂或者片剂形式的PDE5抑制剂。17、根据权利要求2的药物形式，其特征在于，它表示胶嚢，所述胶嚢包含5-a还原酶抑制剂和作为具有控制活性成分释放的基体片剂的PDE5抑制剂。18、根据权利要求2的药物形式，其特征在于，它表示双层片剂，所述双层片剂包含一层具有5-a还原酶抑制剂的层，和一层具有为控释基质制剂形式的PDE5抑制剂的层。19、根据权利要求2的药物形式，其特征在于，它表示单层片剂，所述单层片剂包含一层为包衣有控制扩散膜的丸剂、粒剂或者片剂形式的PDE5抑制剂的层，和一层具有5-a还原酶抑制剂的层。20、根据权利要求2的药物形式，其特征在于，它表示渗透性药物释放系统，所述渗透性药物释放系统包含5-a还原酶抑制剂和PDE5抑制剂。21、根据权利要求2的药物制剂，其特征在于，它包含长半衰期的PDE5抑制剂和5-cx还原酶抑制剂。全文摘要本发明涉及用于治疗良性前列腺肥大的症状的新方法。根据所述方法，以下物质同时使用(1)为控释制剂的α-1肾上腺素能受体拮抗剂或者5-α还原酶抑制剂，和(2)为控释制剂的cGMPPDE5抑制剂或者具有长半衰期的cGMPPDE5抑制剂。文档编号A61K31/519GK101193638SQ200680020781公开日2008年6月4日申请日期2006年3月31日优先权日2005年4月13日发明者E·比肖夫,H·哈宁,P·瑟诺申请人:拜耳医药保健股份公司