专利名称：盐酸坦舒洛新的口服组合物和包含该组合物的控释颗粒制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及盐酸坦舒洛新的口服组合物以及包含该组合物的控释颗粒制剂，其中所述组合物表现出盐酸坦舒洛新的优异稳定性和持续释放。
背景技术：
当前，盐酸坦舒洛新被用于治疗良性前列腺肥大，有许多人尝试开发具有良好稳定性和延长释放率的盐酸坦舒洛新控释制剂。例如，欧洲专利公开No.80341A披露了一种坦舒洛新的控释口服制剂，包含多种药物制剂；韩国专利公开No.1993-7245披露了一种口服的控释制剂，包含该药物、聚集体形成剂例如纤维素、甲壳质和壳聚糖以及不溶性聚合物。然而，这些制剂的稳定性和释放特性会随着胃肠器官内保留的食物或pH变化而不合人意地波动。
本发明人努力地开发了一种在任何消化条件下都具有盐酸坦舒洛新的良好稳定性和持续释放特性的组合物；并出乎意料地发现，包含盐酸坦舒洛新、聚乙酸乙烯酯和水溶性羟丙基甲基纤维素的组合物特别适于口服。
发明内容
因此，本发明的首要目的是提供一种新型盐酸坦舒洛新组合物，当口服时该组合物表现出盐酸坦舒洛新的高稳定性和令人满意的持续释放特性。
本发明的另一个目的是提供一种包含所述组合物的控释颗粒制剂。
根据本发明的一个方面，提供一种盐酸坦舒洛新的口服组合物，包含盐酸坦舒洛新、聚乙酸乙烯酯和水溶性羟丙基甲基纤维素。
根据本发明的另一个方面，提供一种盐酸坦舒洛新的持续释放颗粒，包含盐酸坦舒洛新、聚乙酸乙烯酯、水溶性羟丙基甲基纤维素和成粒剂。
通过下文结合附图的本发明描述，本发明的上述和其他目的及特征将变得显而易见，附图各自示出图1观测实施例17制备的硬胶囊与哈乐(Harnal)胶囊(Jeil Pharm.，Korea)获得的盐酸坦舒洛新溶出度曲线。
图2A和2B在试验实施例2条件下贮藏10天后观测实施例17制备的硬胶囊(A)与哈乐胶囊(B)获得的盐酸坦舒洛新溶出度曲线；及图3A和3B实施例15制备的包衣颗粒(A)和哈乐胶囊颗粒(B)的显微照片。
具体实施例方式
本发明的组合物包含盐酸坦舒洛新、聚乙酸乙烯酯和水溶性羟丙基甲基纤维素。
本发明组合物可进一步包含各种成粒剂、包衣材料和药学可接受的添加剂。
下面将对本发明组合物和颗粒制剂中的每种组分进行详细的描述。
盐酸坦舒洛新本发明组合物中的活性组分盐酸坦舒洛新具有低的水溶性。在用于治疗并发良性前列腺肥大的排尿失调时，盐酸坦舒洛新每天的典型剂量是0.2到0.8mg，并且应当在每天饭前30分钟服用一次。然而，应当理解的是，确定盐酸坦舒洛新的剂量时应当考虑各种有关的因素，包括待治疗的病况、患者症状的严重程度、给药途径、或抗癌剂的生理型；因此，上述所建议的剂量不应以任何方式被认为是对本发明的范围进行限定。
聚乙酸乙烯酯聚乙酸乙烯酯在形成颗粒的过程中作为辅助性的成粒剂发挥重要的作用，并在本发明的颗粒制剂溶解于水性介质后的某些时间里对于维持在颗粒中形成的孔隙具有重要作用。因此，聚乙酸乙烯酯赋予本发明组合物中的活性组分在较长时间具有持续释放的能力，而与水性介质的pH无关。
在本发明的组合物中，聚乙酸乙烯酯可以单独使用，或者以与其他药学可接受物质组成混合物的形式使用，优选为包含超过30％重量或更多的聚乙酸乙烯酯的粉末或悬浮液的形式。
例如，通过将聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮按照8∶2(w/w)的比例混合并喷雾干燥该混合物而制备的粉末Kollidon SR(BASF)，和通过将聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠混合并使该混合物悬浮于水中而制备的悬浮液(或者稀释的水溶液)Kollicoat SR30D(固体含量30％，BASF)，可以作为聚乙酸乙烯酯的来源用于本发明。另外，任何药学可接受的材料只要包含超过30％重量或更多的聚乙酸乙烯酯，就都可以用作聚乙酸乙烯酯的来源。
基于1重量份的盐酸坦舒洛新，在本发明组合物中包含聚乙酸乙烯酯的量是20-1000重量份，优选40-600重量份，更优选50-300重量份。
水溶性羟丙基甲基纤维素水溶性羟丙基甲基纤维素(HPMC)通过形成经由其释放活性组分的孔隙，来控制活性组分初始阶段的释放。为获得所希望的持续释放模式，优选使用高粘度的水溶性HPMC，当使用低粘度的水溶性HPMC时不能实现所希望的效果。因此，在本发明中使用的水溶性HPMC具有大于10,000厘泊(cps)的高粘度，优选15,000-100,000cps，其代表性例子包括METOLOSE 60SH、65SH和90SH(Shin-Etsu)。
基于1重量份的盐酸坦舒洛新，所使用水溶性HPMC的量可以是0.1-500重量份，优选1-100重量份，更优选2-50重量份。
利用本发明的组合物制备的控释颗粒制剂还可以包含下列组分。
成粒剂本发明的颗粒制剂可以包含成粒剂，其实例包括微晶纤维素、乳糖和无机载体例如磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙及正磷酸钙，其中优选微晶纤维素和磷氢酸钙(如，A-Tab，Rhodia)。
基于1重量份的盐酸坦舒洛新，所使用成粒剂的量可以是1-2000重量份，优选10-1000重量份。
包衣材料本发明的盐酸坦舒洛新颗粒制剂还可以用常规的肠溶性包衣材料或者聚合物包衣材料包覆，以精确地控制活性组分在胃肠道中的吸收。
肠溶性包衣材料的例子包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、紫胶、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物及甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物。聚合物包衣材料的例子包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯及其混合物。
基于1重量份的盐酸坦舒洛新，所使用包衣材料的量可以是0.2-100重量份，优选1-50重量份。
药学可接受的添加剂本发明的颗粒制剂还可以包含常规的药学可接受的添加剂以将其制备成不同的制剂，药学可接受的添加剂的例子包括常规的增塑剂、润滑剂及其他助剂。
基于1重量份的盐酸坦舒洛新，所使用药学可接受的添加剂的量可以是0.1-500重量份，优选1-200重量份，更优选2-50重量份。
本发明的盐酸坦舒洛新组合物可以用常规方法制备成颗粒制剂，包括以下步骤(i)将该组合物与成粒剂混合，和(ii)将该混合物湿法研磨、压缩成型并团成球状，得到湿颗粒。该颗粒还可以用溶解在水中的包衣材料包覆，获得包衣颗粒。如果需要，该颗粒还可以与药学可接受的添加剂混合并填充到硬的明胶胶囊中，得到胶囊制剂。
下面的实施例用于对本发明作进一步的说明，而不是对本发明的范围进行限制。
I.制备盐酸坦舒洛新控释颗粒制剂实施例1
将0.2重量份的盐酸坦舒洛新、21.0重量份的Kollicoat SR30D(BASF，聚乙酸乙烯酯)、5.5重量份的METOLOSE 90SH(水溶性HPMC；粘度100,000cps)和123.5重量份的微晶纤维素(成粒剂)置于高速混合机中，并向其中加入适量的水。混合物混合10-15分钟，并在湿磨机中处理，得到研磨材料，使其通过装备有0.8mm筛目的压缩模具，用球化机成粒，得到所需要的颗粒。
实施例2除了用133.5重量份的磷酸氢钙作为成粒剂外，重复实施例1的步骤，得到所需要的颗粒。
实施例3除了用95.5重量份的二水合磷酸氢钙作为成粒剂外，重复实施例1的步骤，得到所需要的颗粒。
实施例4除了用128.5重量份的乳糖作为成粒剂外，重复实施例1的步骤，得到所需要的颗粒。
实施例5除了用60重量份的乳糖和68.5重量份的微晶纤维素作为成粒剂外，重复实施例1的步骤，得到所需要的颗粒。
实施例6除了用3.8重量份的METOLOSE 65SH(粘度4,000cps)取代METOLOSE 90SH外，重复实施例1的步骤，得到所需要的颗粒。
实施例7
除了用4.5重量份的METOLOSE 65SH取代METOLOSE 90SH外，重复实施例1的步骤，得到所需要的颗粒。
实施例8除了用70.0重量份的Kollidon SR取代Kollicoat SR30D、用34.5重量份的METOLOSE 65SH取代METOLOSE 90SH外，重复实施例1的步骤，得到所需要的颗粒。
实施例9除了用78.0重量份的Kollidon SR取代Kollicoat SR30D、微晶纤维素由123.5重量份变为55.5重量份外，重复实施例1的步骤，得到所需要的颗粒。
II.制备盐酸坦舒洛新的包衣控释颗粒实施例10将150重量份由实施例1制得的盐酸坦舒洛新控释颗粒置于NQ-160流化床(DALTON)中，用包含9.7重量份Kollicoat SR30D(固体含量2.9重量份，包衣材料)、0.56重量份聚乙烯吡咯烷酮和0.43重量份丙二醇的混合物(增塑剂)以及18.0重量份蒸馏水的包衣溶液从底部喷雾，得到所需要的包衣颗粒。在包衣过程中，入口温度为36-39℃，出口温度为26-28℃，包衣溶液的注入速率为0.7-0.8ml/min，喷雾空气压力为45-55磅/平方英尺(psi)。
实施例11除了用3.4重量份的乙基纤维素(IPI)和7.6重量份的羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu)作为包衣材料外，重复实施例10的步骤，得到所需要的包衣颗粒。
实施例12除了用包含作为包衣材料的12.0重量份Eudragit L30D-55(甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物，固体含量3.6重量份，Roehm)、作为增塑剂的0.54重量份三醋精和21.8重量份的水的包衣溶液取代实施例10中的包衣溶液外，重复实施例10的步骤，得到所需要的包衣颗粒。
实施例13除了用4.0重量份的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(固体含量3.6重量份，Roehm)作为包衣材料外，重复实施例10的步骤，得到所需要的包衣颗粒。
实施例14除了用9.0重量份Eudragit E-100(甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，固体含量3.6重量份，Roehm)作为包衣材料外，重复实施例10的步骤，得到所需要的包衣颗粒。
实施例15除了用153.9重量份实施例10得到的包衣颗粒取代实施例1得到的颗粒、用包含作为包衣材料的12.0重量份Eudragit L30D-55(甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物，固体含量3.6重量份，Roehm)、作为增塑剂的0.54重量份三醋精和21.8重量份水的包衣溶液取代实施例10中的包衣溶液外，重复实施例10的步骤，得到所需要的包衣颗粒。
III.制备包含盐酸坦舒洛新控释颗粒的硬胶囊实施例16将158.14重量份实施例13制得的包衣颗粒、0.5重量份的滑石和0.5重量份的硬脂酸钙混合，然后用该混合物填充硬胶囊得到所需要的硬胶囊。
实施例17将158.14重量份实施例15制得的包衣颗粒、0.5重量份的滑石和0.5重量份的硬脂酸钙混合，然后用该混合物填充硬胶囊得到所需要的硬胶囊。
试验实施例1溶出度测试下面用实施例17制得的胶囊和作为对比制剂的哈乐(Jeil Pharm.)胶囊进行盐酸坦舒洛新的溶出度测试。
用包含1ml吐温80的500ml人工胃液(pH1.2)作为测试溶液(1)。将各个治疗胶囊加入到测试溶液(1)中，混合物在37±0.5℃和100rpm的条件下搅拌2小时，从测试溶液(I)中取出10ml样品。然后把测试溶液(1)换成500ml磷酸盐缓冲液(pH7.2)的测试溶液(2)，然后重复相同的搅拌过程。在搅拌开始后1小时和3小时处分别从测试溶液(2)中取出10ml样品。从测试溶液(1)中取出的样品与2.0ml的内标物(溶解在水∶乙腈＝7∶3混合物中的对羟苯甲酸丙酯)混合，同时将从测试溶液(2)中取出的每个样品与0.5N HCl和2.0ml内标物的混合物混合。所得到的混合物用0.5μm薄膜过滤器过滤，然后利用液相色谱(柱Cosmosil(ODS)(4.6×150mm，5μm)C18；温度40℃；流动相HClO4的水溶液(用NaOH调到pH2.0)∶乙腈＝7∶3；流速1.0ml/min；注入体积500μl；和波长255nm)分析盐酸坦舒洛新的时间依赖性释放量。结果如图1所示。
如图1所示，本发明的胶囊和哈乐胶囊均显示了相似的盐酸坦舒洛新释放模式，而与pH无关。
试验实施例2稳定性测试将12粒实施例17得到的硬胶囊和12粒哈乐胶囊(Jeil Pharm.)分别置于HDPE瓶中。然后密封该瓶，分别保持在60℃或40℃和75％相对湿度(应激条件)的条件下。
在上述处理0、10或30天后，用液相色谱法分析本发明或哈乐胶囊中盐酸坦舒洛新的各残留百分比，结果列于表I。
表I
此外，在上述应激条件下保存本发明的胶囊和哈乐胶囊10天后，重复实验实施例1的步骤。结果如图2A(本发明的胶囊)和2B(哈乐胶囊)所示。
如结果所示，与哈乐胶囊相比，本发明的盐酸坦舒洛新胶囊显示了盐酸坦舒洛新较高的稳定性和良好的持续释放特性。
试验实施例3球形度测试用显微镜(Nikkon SMZ800)分别检测实施例15制得的包衣颗粒中10个颗粒状微粒和哈乐胶囊中的10个颗粒状微粒。在每个显微照片中，至少都绘出了颗粒的外接圆，测定外心和颗粒表面的距离，得到最小距离(A)和最大距离(B)。用A/B评价每个颗粒的球形度，结果列于表II。
表II
表II的结果表明，本发明的颗粒比哈乐的颗粒更具有球状，因为本发明颗粒的平均A/B与对比颗粒相比更接近于1。因此，本发明的组合物能够形成均匀的颗粒。
从上述结果可以看出，本发明的盐酸坦舒洛新口服组合物的活性组分具有高的稳定性、良好的持续释放率并且该组合物能够形成均匀的颗粒，因此可以有利地将该组合物应用于各种领域包括医学和药物化学领域。
尽管就特定实施方案对本发明进行了描述，但应该认识到，本领域技术人员可以对本发明进行各种修改和变化，同样也落入由所附权利要求限定的本发明范围内。
权利要求
1.一种盐酸坦舒洛新的口服组合物，包含盐酸坦舒洛新、聚乙酸乙烯酯和水溶性羟丙基甲基纤维素。
2.权利要求1的组合物，其中聚乙酸乙烯酯是包含聚乙酸乙烯酯和药学可接受添加剂的粉末或悬浮液形式。
3.权利要求1的组合物，其中基于1重量份的盐酸坦舒洛新，聚乙酸乙烯酯的量是20-1000重量份。
4.权利要求1的组合物，其中水溶性羟丙基甲基纤维素的粘度是10,000-100,000厘泊。
5.权利要求1的组合物，其中基于1重量份的盐酸坦舒洛新，水溶性羟丙基甲基纤维素的量是0.1-500重量份。
6.一种盐酸坦舒洛新的持续释放颗粒，包含盐酸坦舒洛新、聚乙酸乙烯酯、水溶性羟丙基甲基纤维素和成粒剂。
7.权利要求6的颗粒，其中成粒剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、正磷酸钙及其混合物。
8.权利要求6的颗粒，其中基于1重量份的盐酸坦舒洛新，成粒剂的量是1-2000重量份。
9.权利要求6的颗粒，其用包衣材料包覆。
10.权利要求9的颗粒，其中包衣材料是聚合物或肠溶性包衣材料。
11.权利要求9的颗粒，其中基于1重量份的盐酸坦舒洛新，包衣材料的量是0.2-100重量份。
全文摘要
一种盐酸坦舒洛新的口服组合物和包含该组合物的控释颗粒制剂，其无论pH的变化而在较长时间表现出盐酸坦舒洛新的优异稳定性和持续释放特性。
文档编号A61P13/08GK1921888SQ200580005193
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月16日 优先权日2004年2月17日
发明者禹钟守, 张熙哲 申请人:韩美药品株式会社