专利名称：盐酸坦洛新的不对称制备方法
技术领域：
本发明涉及旋光性药物合成领域，特别涉及盐酸坦洛新的不对称制备方法。
背景技术：
盐酸坦洛新，英文名Tamsulosin _
hydrochloride,结构式见右式(I )。盐酸
坦洛新最早由日本山之内(Yamanouchi)研制成功。盐酸坦洛新在结构上是一种强效和高选择性的ar肾上腺素受体抑制剂，可用于临床治疗良性前列腺增生和前列腺肥大引起的排尿障碍。与同类药物相比，盐酸坦洛新疗效好，头晕、头痛和直立性低血压等不良反应小。基于其良好的功效和安全性，该药目前已在全球市场上成为治疗良性前列腺增生最普遍的处方药物。因此合成盐酸坦洛新具有良好的市场前景。
构式见式II)和化合物m (结 "3^ u
构式见式m)合成，合成的关 (11) (111)
键在于手性胺的制备。目前盐酸坦洛新的合成工艺主要有以下三大类
1、 化学拆分法该方法包括用消旋的手性胺(结构式见式n)和化合物m (结构式见式in)合成消旋的坦洛新，然后应用手性酸进行化学拆分，最后得到盐酸坦洛新。常用的手性酸包括樟脑磺酸、酒石酸等，该方法的
缺点是浪费50X(S)-坦洛新，且拆分过程由于经过多次重结晶，收率较低，只有30%，既浪费原料，又给环境带来较大的环境污染。
2、 以手性胺(结构式见式n)和化合物m (结构式见式m)为起始原
料的合成方法通过不同的工艺合成盐酸坦洛新。如Gizur，Tibor申请的专利WO 2004022532，该专利涉及的坦洛新的制备为手性胺和不同的
hydrochloride ， 化 学 名 (R)-5 - [2- [ [2画(2-Ethoxyphenoxy )ethy 1] amino]propyl]-2-methoxybenzenesulfon amide
分析盐酸坦洛新的结构可以发现，该化合物由手性胺(结的芳香醛反应得到亚胺，亚胺经还原再和化合物M (结构式见式ni)的卤
化物、磺酸酯反应后，去芳基保护基可得到盐酸坦洛新。该方法的缺点是手性胺中间体需要化学拆分，且拆分过程由于经过重结晶而浪费原料，操作不便，不利于产业化的要求。
3、不对称合成法。如Yamanouchi申请的专利EP 0257787，该专利以手性的(R)-苯基乙胺为手性原料，完成手性诱导后，通过催化剂分解(R)-
苯基乙胺的方法得到手性胺(结构式见式n)，最后合成盐酸坦洛新，目
前该工艺是合成盐酸坦洛新最重要方法，该方法的关键是通过使用贵金属催化剂氢解手性的(R)-苯基乙胺来获得手性胺(结构式见式II)，该方法的缺点是不但会消耗大量的手性原料，增加生产成本，而且污染环境。Narco.Pharma. Limited申请的专利WO093227,该专利以非天然的脯氨酸衍生物的硼氢化钠络合物为催化剂，对亚胺进行催化还原，该方法采用昂贵天然的脯氨酸为催化剂，获得坦洛新，但其光学纯度只有39%，远远达不到产业化的要求。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高选择性，高收率，环境友好，易于产业化的盐酸坦洛新的不对称制备方法。
为解决该技术问题，本发明采用的技术方案如下盐酸坦洛新的不对称制备方法，其特征在于以(R)-二茂铁基乙胺和
5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺为原料，依次经过以下步骤合成
(1)縮合反应在氮气保护下，将(i )-二茂铁基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在溶剂St或溶剂S2中进行縮合反应3-6 h，得到亚胺化合物，(iO-—茂铁基乙胺与5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺的摩尔比为1: l 2.5;
(2) 还原反应将亚胺化合物还原后得妾l」(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙
基]-2-甲氧基苯磺酰胺；该化合物具有两个手性中心，其中非对映体的比例高达95: 5;
(3) 垸基化反应(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙萄-2-甲氧基苯磺酰胺溶于溶剂S2中，在碱的作用下和邻2-溴乙氧基苯乙醚在60-120°C下反应10-40h，经过后处理得至lJ(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙萄-N 二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺与邻2-溴乙氧基苯乙醚的摩尔比为1: 1 3;
5(4) 脱除反应在氮气保护下，将(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在酸酐中，于50-100°C反应1.5-12 h，得到手性酰胺化合物和二茂铁基乙醇羧酸酯，(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N 二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺与酸酐的摩尔
比为1: 10 50;
(5) 水解反应手性酰胺化合物溶于S!，加入6mol/L 12mol/L的盐酸，于50-100。C进行酸解反应5-12h，手性酰胺化合物与盐酸的摩尔比为1:30 60，经过后处理得到盐酸坦洛新。
进一步地还包括步骤(6)氨化反应步骤(4)得到的二茂铁基乙醇羧酸酯再和浓氨水作用，摩尔比为l: 50 150，获得初始的手性原料(ZO-二
茂铁基乙胺。
所述的溶剂S！为醇。所述的醇为C广C川的一元醇、C广Cs的二元醇或C广C4的三元醇。所述的C广do的一元醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；C2~C8的二元醇或C广C4的三元醇，如乙二醇和丙三醇等。其中优选的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇等。
所述的溶剂S2为醚或乙腈(CH3CN)，所述的醚选自甲基叔丁基醚、丁醚、四氢呋喃(THF)、 二氧六环中的一种。
步骤(2)所述的亚胺化合物还原反应采用的还原剂包括NaBH4、LiBH4、NaBH3CN ，其中优选的为NaBH4或NaBH3CN 。
或者步骤(2)所述的亚胺化合物还原是在氢气和催化剂的作用下进行的，该催化剂包括负载型和非负载催化剂，如Pd/C、 Pd/Si02、 Pd/BaS04、Pd/Al203、雷尼Ni等，其中优选的为Pd/C或雷尼Ni。
步骤(3)所述的碱为含有C3 C5的叔胺和无机碱，如三乙胺、三丁胺、
二丙基乙胺、K2C03、 KHC03禾B Na2C03等，其中优选的碱为三乙胺、KHC03、 二丙基乙胺、K2C03等
步骤(4)所述的酸酐为C3 C5的羧酸酐，如乙酸酐、三氟乙酸酐、丙酸酐，甲乙酸酐等。其中优选的为乙酸酐、三氟乙酸酐等。
步骤(3)或(5)所述的后处理为有机溶剂提取后再蒸除溶剂，得到的粗产品视纯度耍求进行提纯，提纯可采用重结晶和色谱等通用技术。
原料5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺可以从市场上直接购得，(W)-二茂铁基乙胺的制备参照文献Tetrahedron, 1997， 53， 7219.由乙酰基一茂铁经手性还原剂还原，酯化，氨化得到。
所述(i )-二茂铁基乙胺的结构式见式(IV)， 5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺结构式见式(V)，亚胺化合物的结构式见式(VI)， (R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺的结构式见式(VD)， (R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N 二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺的结构式见式(VDI)，手性酰胺化合物的结构式见式(IX)， 二茂铁基乙醇羧酸酯的结构式见式(X)。
^^^^、NH2 H2N02S、 /\zO
Fe \
(IV)
S02NH2
■OCH3
(VI)
(vn)
(x)
在本发明制备方法中，充分利用了手性二茂铁类化合物的特性。以手性的(/ )-二茂铁基乙胺为手性原料，经过一列的反应制备了盐酸坦洛新，其非对映选择性较好，在整个反应过程中，手性的(i )-二茂铁基乙胺完成了手性诱导后，最后又得到了合成(及)-二茂铁基乙胺的前体化合物一_手件的二茂铁乙醇羧酸酯，该化合物和氨水反应又可得到(7 )-二茂铁基乙胺，这样完成了(i )-二茂铁基乙胺的循环使用。该合成工艺具有操作简便、反应条件温和、非对映选择性好、环境友好、产品产率高、纯度好、成本低等优势。而且实现了手性原料的循环使用，减少了手性原料的消耗，减轻了对环境的污染，降低了生产的成本，是一条环境友好的合成路线，具有较好的工业化生产前景。
图1为本发明盐酸坦洛新的不对称制备方法的工艺流程图。
具体实施例方式
以下结合具体的实施例进一步阐明本发明，但本发明不局限于以下实
施例。参见图1:实施例1
在氮气保护下，将5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺3.95g(16.25mmo1)溶解在150 ml甲醇中，再缓慢滴加1.49 g (6.5mmo1)(力-二茂铁基乙胺的甲醇混合溶液，搅拌6小时后，形成亚胺化合物，直接倒入高压反应斧中，加Raney-Ni，加热50 °C， 2.2MP大气压下氢化48小时。小心泄去过量的氢气后，滤去Raney-Ni，浓縮去除甲醇，用乙酸乙酯稀释，加入20ml水溶液搅拌30分，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，浓縮去除溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化,得到1.6g橘黄色固体即(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺。洗脱剂为乙酸乙酯甲醇(体积比)二5:2。产率53%,m.p.92-95°C, [a]2D°=-15.4°C (c=1.0， CH3OH)。
(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺核磁谱图为]H画R (400 MHz, CDC13) 3: 0.97 (d, 6.4Hz， 3H), 1.30 (d, J= 6.4Hz， 3H),2.57 (m, 1H), 2.73 (m， 1H), 2.99 (m， IH)， 3.61 (m， IH)， 3.97 (s, 3H)， 4.06-4.14(m, 9H), 7.39-7.36 (m， 1H), 7.75 (d, ■/= 2.2 Hz, 1H).
元素分析为C22H28FeN203S的理论值C， 57.90; H, 6.18; N， 6.14; S,7.03.实测值C， 57.86; H， 6.16; N， 6.13. S; 7.02.
将lg (2.2mmol) (R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙萄-2-甲氧基苯磺酰胺，0.8g (6.6mol)邻2-溴乙氧基苯乙醚，少量的KHC03和催化量Nal，溶解在25ml的甲基叔丁基醚溶液中，加热6(TC，回流搅拌40小时。冷却，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，浓縮去除溶剂粗产物经硅胶柱层析纯化，得到l.lg橘黄色油状液体即(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧
8基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺。产率78.5%,[a]2D0=-14.5°C (c=0.9,CH3OH)。
(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙萄-N二茂铁乙胺两萄-2-甲氧基苯磺酰胺核磁谱图为ipiNMR (400 MHz, CDC13) J: 0.90(d， /= 6.0Hz, 3H)，1.24 (d, /= 6.4Hz, 3H), 1.29 (t, /= 6.6 Hz 3H), 2.47 (m, 1H), 2.69 (m, IH)，2.91(m, 1H), 3.28 (m， 2H), 3.55 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (t, /= 6.0Hz, 2H),3.92 (m, 2H),4.01 -4.11 (m， 9H)， 6.73-6.81 (m, 5H), 7,20 (s, IH)， 7.74 (d, / =2.2Hz, 1H).
元素分析为C32H4。FeN205S的理论值C, 61.93; H， 6.50; N, 4.51; S, 5.17.实测值C, 61.90; H， 6.49; N, 4.51; S, 5.18.
氮气保护下，将0.6g (9.7mmol) (R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在10.3ml (97mmol)乙酸酐，加热50。C，反应12小时。冷却，加入2MNaOH溶液，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，浓縮去除溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化,得到0.26g手性酰胺化合物，0.15g 二茂铁基乙醇乙酸酯。洗脱剂为乙酸乙酯石油醚(体积比)二l: 1。产率61.5%， [a]2D° =-12.3°C (c=1.0, CH3OH)
将0.23g (0.5mmol)手性酰胺化合物溶解在5ml乙醇，加入2.5ml6mol/L HCl(15mmo1)，加热50'C，反应12小时。冷却，除去溶剂，得到粗品，经甲醇重结晶的到0.17g盐酸坦洛新，产率83.3%, m.p. 231-233°C, [a]2D0=-3.6°C (c=1.0,CH3OH)。
盐酸坦洛新核磁谱图为^NMR (400 MHz, DMSO-4) J: 1.16 (d, / =6.4Hz, 3H), 1.26 (d, /= 7.0Hz, 3H), 2.67-2.73 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 3H),3.55 (br, 1H), 3.89 (s， 1H), 4.02 (q， /= 6.8Hz, 2H)， 4.33 (t， /= 4.8Hz, 2H),6.09 -7.02 (m， 3H), 7.07-7.08 (m, 3H), 7.18 (d， J= 8.4Hz, 1H)， 7.45- 7.47 (m,1H), 7.63 (d，力2.0Hz, 1H).
元素分析为C18H24BrClN20的理论值C, 45.06; H， 5.04; N, 5.84;S, 7.21.实测值C; 45.04 H; 5.04, N; 5.83; S, 7.21.
将0.1(0.37mmol)克二茂铁基乙醇乙酸酯溶解在5ml甲醇溶液中，加入0.35ml (18.5mmol)氨水，室温搅拌48小时。浓縮去除甲醇，加入乙酸乙酯，2mol/LHCl，有机层用2mol/LNaOH调节pH〉9，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，Na2S04干燥，浓縮去除溶剂,粗产物经硅胶柱层析纯化,得到26mg黄色油状液体即(R)-二茂铁基乙胺，洗脱剂为乙酸乙酯甲醇(体积比)=4: 1。产率30.1%， [a]2D°=-25.3
9°C (c=1.0,C2H5OH)
(R)-二茂铁基乙胺核磁谱图为NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.35 (d,3H, J= 6.5Hz)， 1.74 (br， 2H)， 3.80 (q, 1H, J= 6.5Hz), 4.08 - 4.24 (m, 9H).
元素分析为C12H15FeN的理论值:C， 62.91; H, 6.60; N, 6.11实测值C， 62.89; H, 6.58; Fe, 24.38; N， 6.09.
实施例2
在氮气保护下，将3.66g (15.0mrno1) 5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在干燥的150 ml THF中，接着再缓慢滴加2.12 g (8.6mmol) (W)-二茂铁基乙胺的THF混合溶液，加热回流搅拌4.5小时后，形成亚胺化合物，然后加入640mg(34.4mmol)NaBH4，室温反应4h，去除THF，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，浓縮去除溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化,得到1.76g橘黄色固体即(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙萄-2-甲氧基苯磺酰，洗脱剂为乙酸乙酯甲醇(体积比)=5:2。产率45%, m.p. 92.5-95°C. [a]2D°=-15.1°C (c=1.0，CH3OH)。
(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺核磁谱图为〖H腹R (400 MHz, CDC13) 5: 0.97 (d， J= 6.4Hz， 3H), 1.30 ((!， /= 6.4Hz, 3H),2.57 (m, 1H), 2.73 (m, 1H)， 2.99 (m, 1H), 3.61 (m, 1H)， 3.97 (s, 3H)， 4.06-4.14(m， 9H), 7.39-7.36 (m, 1H)， 7.75 (d, 2.2 Hz, 1H).
元素分析为C22H28FeN203S的理论值C， 57.90; H， 6.18; N， 6.14; S，7.03.实测值C, 57.86; H， 6.16; N， 6.13. S; 7.02.
将1.5g (3.3mmd) (R)-5-[2-(N-Zl茂铁乙胺)丙蜀-2-甲氧基苯磺酰胺，1.6g (4.95mol)邻2-溴乙氧基苯乙醚，少量的K2CCb和催化量Nal，溶解在30ml的CH3CN溶液中，加热82。C，回流搅拌25小时。冷却，加入15 ml水，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，浓縮去除溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到2.0 g橘黄色油状液体即(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺两蜀-2-甲氧基苯磺酰胺，产率73.5%, [a]-=-13.9°C (c=0.9，CH3OH)
(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙萄-N二茂铁乙胺两基]-2-甲氧基苯磺酰胺核磁谱图为1HNMR(400 MHz， CDC13) 5: 0.90(d, J= 6.0Hz, 3H),1.24 (d, J= 6,4Hz， 3H), 1.29 (t， 6.6 Hz 3H), 2.47 (m， IH)， 2.69 (m， 1H),2.91(m， 1H), 3.28 (m， 2H), 3,55 (m, 2H), 3.75 (s， 3H)， 3.80 (t， 《/= 6.0Hz, 2H),3.92 (m, 2H)，4.01 -4.11 (m, 9H)， 6.73-6.81 (m, 5H), 7.20 (s, IH)， 7.74 (d, /=
102.2Hz, 1H).
元素分析为C32H4oFeN205S的理论值C, 61.93; H, 6.50; N, 4.51; S, 5.17.实测值C, 61.90; H, 6,49; N, 4.51; S， 5.18.
氮气保护下，将L2g (19.4mmol) (R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N 二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在40ml (0.424mol)乙酸酐，加热80。C，反应6小时。冷却，加入2MNaOH溶液，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，浓縮去除溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化,得到0.51g手性酰胺化合物，0.28g二茂铁基乙醇乙酸酯。洗脱剂为乙酸乙酯石油醚(体积比)二h 1。产率58.4%, [a]2D°=-12.2°C (c=1.0, CH3OH)
将0.45g (lmmol)手性酰胺化合物溶解在10ml乙醇，加入5ml8mol/LHCl(40mmo1),加热70。C，反应9小时。冷却，除去溶剂，得到粗品，经甲醇重结晶的到0.35g盐酸坦洛新，产率85.7%, m.p. 231-233°C, [a]2D°=-3.2°C (c=1.0,CH3OH)。
盐酸坦洛新核磁谱图为^NMR (400 MHz, 5: 1.16 (d, / =
6.4Hz, 3H), 1.26 ((!， /= 7.0Hz， 3H)， 2.67-2.73 (m， IH)， 3.31-3.35 (m， 3H)，3.55 (br, IH)， 3.89 (s， 1H), 4.02 (q, /= 6.8Hz， 2H), 4.33 (t， J= 4.8Hz, 2H),6.09 -7.02 (m, 3H)， 7.07-7.08 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.45- 7.47 (m,1H), 7.63 (d, /=2.0Hz, 1H).
元素分析为C18H24BrClN20的理论值C, 45.06; H, 5.04; N, 5.84;S, 7.21.实测值C; 45.04 H; 5.04， N; 5.83; S, 7,21.
将0.2(0.73mmol)克二茂铁基乙醇乙酸酯溶解在8ml甲醇溶液巾，加入1.4ml (73mmol)氨水，室温搅拌48小时。浓縮去除甲醇，加入乙酸乙酯，2mol/LHCl，有机层用2mol/LNaOH调节pH〉9，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，Na2S04干燥，浓縮去除溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化,得到64.9mg黄色油状液体即(R)-二茂铁基乙胺，洗脱剂为乙酸乙酯甲醇(休积比)=4: 1。产率38.8%, [a]2D°=-25.6°C (c=1.0,C2H5OH)
(R)-二茂铁基乙胺核磁谱图为tHNMR(400MHz, CDC13) 3: 1.35 (d,3H, /= 6.5Hz), 1.74 (br， 2H), 3.80 (q, 1H, >/= 6.5Hz), 4.08 - 4.24 (m， 9H).
元素分析为C12H15FeN的理论值C, 62.91; H, 6.60; N, 6.11实测值C, 62.89; H, 6.58; Fe， 24.38; N, 6.09.
实施例3
在氮气保护下，将5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺2.4g(10.0mmo1)溶解
11在干燥的100 ml THF屮，再缓慢滴加2.3 g (lO.Ommol) (J )-二茂铁基乙胺的THF混合溶液，搅拌3小时后，形成亚胺化合物，直接倒入高压反应斧中，力H Pd/C，加热50 °C， 2.2MP大气压下氢化30小时。小心泄去过量的氢气后，滤去Pd/C，浓縮去除THF，用乙酸乙酯稀释，加入IO ml水溶液搅拌30分，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，浓縮去除溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到2.2 g橘黄色固体即(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺。洗脱剂为乙酸乙酯甲醇(体积比)=5:2。产率48.2%, m.p.92.5-95°C.[a]2Do=-15.0 (c=1.0, CH3OH)。
(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺核磁谱图为&固R (400 MHz, CDC13) 3: 0.97 (d, /= 6.4Hz， 3H), 1.30 (d， /= 6.4Hz, 3H),2.57 (m, 1H)， 2.73 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.06-4.14(m， 9H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.75 (d, /= 2.2 Hz， 1H).
元素分析为C22H28FeN203S的理论值C, 57.90; H, 6.18; N, 6.14; S,7.03.实测值C, 57.86; H, 6.16; N, 6.13. S; 7.02.
将lg (2.2mmol) (R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，0.54g (2.2mol)邻2-溴乙氧基苯乙醚，1 ml三乙胺和催化量Nal,溶解在20ml 二氧六环的溶液中，加热12(TC搅拌IO小时。冷却，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，浓縮去除溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到1.05g橘黄色油状液体即(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N 二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，产率76.9% , [a]2D°=-14.2°C (c=0.9, CH3OH)。
(R)-5-[[2-[N-p-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙蹈丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺核磁谱图为iHNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.90(d, ■/= 6.0Hz, 3H),1.24 (d, /= 6.4Hz, 3H), 1.29 (t, 6.6 Hz 3H), 2.47 (m， 1H), 2.69 (m, 1H),2.91(m， IH)， 3.28 (m， 2H), 3.55 (m， 2H)， 3.75 (s, 3H)， 3.80 (t, ■/= 6.0Hz, 2H),3.92 (m, 2H),4.01 -4.11 (m， 9H), 6.73-6.81 (m, 5H), 7.20 (s, IH)， 7.74 (d， /=2.2Hz, 1H).
元素分析为C32H4oFeN205S的理论值C, 61.93; H, 6.50; N, 4.51; S， 5.17.实测值C, 61.90; H， 6.49; N, 4.51; S, 5.18.
氮气保护下，将0.6g(9.7mmol)(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在62.1ml (0.485mol)三氟乙酸酐，加热100。C，反应1.5小吋。冷却，加入2mol/LNaOH溶液，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2S04干燥，浓縮去除溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯
12化,得到0.27g手性酰胺化合物，0.16g 二茂铁基乙醇三氟乙酸酯。洗脱剂为乙酸乙酯石油醚(体积比)二l: 1。产率55.2%，[a]2D°=-12.3°C (c-1.0,CH3OH)
将0.23g (0.5mmol)手性酰胺化合物溶解在5ml乙醇，加入2.5ml12mol/LHCl(30 mmol),加热10(TC，反应5小时。冷却，除去溶剂，得到粗品，经甲醇重结晶的到0.19 g盐酸坦洛新。产率93.1%, m.p. 231-233°C， [a]2D0=-3.2°C (c=1.0,CH3OH)。
盐酸坦洛新核磁谱图为，H NMR (400 MHz, DMSO-&) & 1.16 (d，J =6.4Hz, 3H)， 1.26 (d， /= 7.0Hz， 3H), 2.67-2.73 (m， IH)， 3.31-3.35 (m， 3H),3.55 (br, 1H), 3.89 (s, 1H), 4.02 (q， /= 6.8Hz, 2H)， 4.33 (t， 《/= 4.8Hz, 2H),6.09 -7.02 (m, 3H), 7.07-7.08 (m, 3H), 7.18 (d， /= 8.4Hz， 1H), 7.45- 7.47 (m，IH)， 7.63 (d，声2.0Hz, 1H).
元素分析为C18H24BrClN20的理论值C， 45.06; H， 5.04; N， 5.84;S,7.2L实测值C; 45.04 H; 5.04， N; 5.83; S, 7.21.
将0.1(0.306mmol)克二茂铁基乙醇三氟乙酸酯溶解在5ml甲醇溶液中，加入0.9ml (45.9mmol)氨水，室温搅拌48小时。浓縮去除甲醇，加入乙酸乙酯，2mol/LHCl，有机层用2mol/LNaOH调节pH〉9，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，Na2S04干燥，浓縮去除溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到27.3mg黄色油状液体即(R)-二茂铁基乙胺。洗脱剂为乙酸乙酯甲醇(体积比)=4 : 1。产率38.9%, [a]2D°=-25.9°C (c=1.0，C2H5OH)
(R)-二茂铁基乙胺核磁谱图为& NMR (400 MHz, CDC13) 3: 1.35 (d,3H, /= 6.5Hz), 1.74 (br， 2H)， 3.80 (q, 1H, /= 6.5Hz), 4.08 - 4.24 (m, 9H).
元素分析为C12H15FeN的理论值C, 62.91; H， 6.60; N， 6.11实测值C， 62.89; H, 6.58; Fe， 24.38; N, 6.09
1权利要求
1、盐酸坦洛新的不对称制备方法，其特征在于以(R)-二茂铁基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺为原料，依次经过以下步骤合成(1)缩合反应在氮气保护下，将(R)-二茂铁基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在溶剂S1或溶剂S2中进行缩合反应3-6h，得到亚胺化合物，(R)-二茂铁基乙胺与5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺的摩尔比为1∶1～2.5；(2)还原反应将亚胺化合物还原后得到(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺；(3)烷基化反应(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶于溶剂S2中，在碱的作用下和邻2-溴乙氧基苯乙醚在60-120℃下反应10-40h，经过后处理得到(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺与邻2-溴乙氧基苯乙醚的摩尔比为1∶1～3；(4)脱除反应在氮气保护下，将(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在酸酐中，于50-100℃反应1.5-12h，得到手性酰胺化合物和二茂铁基乙醇羧酸酯，(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺与酸酐的摩尔比为1∶10～50；(5)水解反应手性酰胺化合物溶于S1，加入6mol/L～12mol/L的盐酸，于50-100℃进行酸解反应5-12h，手性酰胺化合物与盐酸的摩尔比为1∶30～60，经过后处理得到盐酸坦洛新。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于还包括如下步骤:(6)氨化反应步骤(4)得到的二茂铁基乙醇羧酸酯再与浓氨水 反应，摩尔比为l: 50 150，获得初始的手性原料(i )-二茂铁基乙胺。
3、 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的溶 剂S,为醇。
4、 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的醇为甲醇或乙醇或丙醇。
5、 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的溶 剂S2选自甲基叔丁基醚、丁醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的一种。
6、 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所 述的亚胺化合物还原反应采用的还原剂为NaBH4或NaBH3CN。
7、 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所 述亚胺化合物还原是在氢气和催化剂的作用下进行的，该催化剂为Pd/C 或雷尼Ni 。
8、 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于歩骤(3)所 述的碱选自三乙胺、KHC03、 二丙基乙胺、K2C03中的一种。
9、 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(4)所述的酸酐为C3 C5的羧酸酐。
全文摘要
本发明涉及盐酸坦洛新的不对称制备方法将(R)-二茂铁基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在溶剂中进行缩合反应，得到亚胺化合物，亚胺化合物通过还原反应得到(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺；(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，在碱的作用下和邻2-溴乙氧基苯乙醚反应，经过后处理得到(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺在酸酐的作用下得到手性酰胺化合物和二茂铁基乙醇羧酸酯、手性酰胺化合物，经过后处理得到盐酸坦洛新。该制备方法操作简单、切实可行，收率和纯度好，对环境友好，具有工业化生产前景。
文档编号C07C311/00GK101462987SQ20091009564
公开日2009年6月24日 申请日期2009年1月15日 优先权日2009年1月15日
发明者丁千昌, 徐东成, 李新生 申请人:浙江师范大学