专利名称：：一种盐酸坦洛新控释片制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂领域，确切的说涉及一种含有活性药物坦洛新或其药学上可接受的盐的渗透泵型给药制剂，该制剂能够使药物以控制的速率进入胃肠道。并涉及该控释片制剂的制备方法。
背景技术：
：盐酸坦洛新是由日本山之内制药株式会研制的(X肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗良性前列腺增生症(BPH)。成年男性的前列腺肿大是很常见的，医学上称之为良性前列腺增生症或良性前列腺肥大症。许多良性前列腺增生症引起尿道阻塞以及膀胱功能的逐渐丧失，这会导致膀胱不能完全排空。良性前列腺增生症临床上多表现为排尿的变化或问题，像尿弱、尿急、尿频(尤其夜间)。严重的患者随着时间增长能导致严重的问题。尿液滞留和膀胱的紧张会导致尿道感染、膀胱或肾脏的损伤、膀胱结石以及排尿不便甚至不能排尿。虽然前列腺的不断增长会持续男性的一生大部分时间，增生一般到晚年才会产生问题。资料显示，良性前列腺增生症在40岁以前的发病率很低，60岁者超过一半，70岁~90岁者约90%。目前，国内上市的盐酸坦洛新制剂为缓释胶囊，服用时易受食物影响，在空腹和进食条件下服用时生物利用度有较大的差异。盐酸坦洛新缓释胶囊的产品说明中显示在空腹条件下，达峰时间(Tmax)为45小时，而在进食条件下，Tmax为67小时，与进食条件相比，在空腹条件下服用胶囊剂导致生物利用度(AUC)提高30%、最大峰浓度(Cmax)提高40%70%。而餐后服用时，坦洛新达到的最大血浆浓度较低，且达峰时间较迟。由于商品坦洛新胶囊的食物效应，空腹时(没有进餐的情况下)服用胶囊的患者可能会产生如下副作用头晕、鼻炎和/或异常射精。因此，有必要研制一种新型的坦洛新制剂，以避免或减小食物效应，使用药安全性增加，即在空腹条件下服用，也可降低副作用。国外新近上市的盐酸坦洛新凝胶骨架型控释片(OmnicOCAS)，临床结果显示其克服了缓释胶囊具有明显食物效应的缺点。该制剂可以在胃肠道上端迅速吸水使凝胶材料迅速完全的水化，从而确保药物在整个胃肠道内(包括结肠)的均恒释放和平稳的24小时血药浓度。其缺点是药物从凝胶骨架片中的释放受胃肠蠕动强度影响较大，人体药动学特征具有较大的变异性，个体差异较大。渗透泵控释片是以控释衣膜内外的渗透压差为释药动力，以零级释药动力学为基本特征的一类制剂，是目前口服控释制剂中最为理想的一种方式。渗透泵控释片有很多优点(1)释药行为呈现良好的零级释放特征；(2)受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响小，具有较好的体内外相关性；(3)可以避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象；(4)减少服药次数，极大地提高药物的安全性，有效性和病人的顺应性。专利US2005100602和US2005100603中曾经提到了采用亲水聚合物载体做为主要片芯辅料制备的盐酸坦洛新渗透泵控释片，首选的聚合物是聚氧乙烯(PEO)。我们发现采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯垸酮共聚物作为主要片芯辅料制备的盐酸坦洛新或药用坦洛新其它酸根盐的双层渗透泵控释片较之采用聚氧乙烯拥有令人惊奇的优点。原因如下1)采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物为载体制得的控释片具有较短的时滞，药物在服用后能够迅速起效，其释放特征极少或不受食物效应的影响，而聚氧乙烯由于其较低的吸水速度和水合速度会导致服药后相对较长的时滞。2)乙烯吡咯垸酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物较之聚氧乙烯有更好的热稳定性，不同分子量的聚维酮的玻璃转变温度(rg)范围为13(TC176。C，聚维酮K-卯(PlasdoneK-90)的玻璃转变温度为174。C，共聚维酮S-630(PlasdoneS-630)的玻璃转变温度为105°C，而聚氧乙烯的典型玻璃转变温度范围为65"C67i:，因此PEO不具有理想的热稳定性，其在渗透泵片制备中以及贮存中都可能产生问题。例如在制粒过程中溶剂干燥较为困难。由于干燥温度通常不宜超过4(TC，易造成有机溶剂残留量较高；若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间；高速压片过程中，如冲模反复使用后产生热量导致温度达到5(TC左右时，如使用PEO就容易出现粘冲等不利现象，因此需要特殊的降温设施控制冲模的温度或者降低压片速度。同样，以PEO为载体的片剂的存贮温度不宜过高，过高的放置温度易使聚氧乙烯的理化性质发生改变，从而对片剂的释放行为产生影响，因此贮存时需要良好的温度控制，而以乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物作为主要载体的片剂就不需要特殊的贮存条件。渗透泵制剂的固有的优点是胃肠道蠕动的个体差异很小，几乎可以忽略，而使用乙烯吡咯垸酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物来代替PEO能进一步增强渗透泵制剂的优点。
发明内容本专利发明的目的是提供了一种含有活性药物坦洛新或其药学上可接受盐的渗透泵型给药制剂，该制剂能够使药物以控制的速率进入胃肠道。该制剂组成合理，用药安全，能达到更好的控释效果，具有较短的时滞，药物在服用后能够迅速起效，有效持续时间长，减少了食物效应，也不受胃肠道蠕动的影响。本专利发明的另一个目的是提供了一种盐酸坦洛新控释片制剂的制备方法。本专利为双层渗透泵制剂形式，具有代表性的是片剂的形式。"层"用来做简单描述，也可以理解为一个包含所述辅料的隔室。其中一层是含药层，含有药物坦洛新或其药学上可接收的盐和载体，载体为10-99%乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物。另一层为助推层，含有10-80%不同种类的具有渗透活性的亲水聚合物和10-80%水不溶性聚合物，该聚合物成份在水中不溶解的但具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后体积迅速膨胀，从而对药物的释放产生推动力。在含药层和助推层中的一层或者两层中都含有渗透压促进剂，也叫渗透活性溶质。这类物质多为盐类，例如氯化钠、氯化钾及类似盐和化合物像甘露醇、葡萄糖、蔗糖、其它无机盐、有机盐和碳水化合物。该渗透泵制剂，优选片剂形式，其外部包有一层含半透性材料的薄膜。该半透膜对胃肠道中的液体如水和其它体液是可以透过性的，而对坦洛新或其药学上可接收的盐是不可透过性的。该半透膜材料包括但不限于醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素和同类物。该渗透泵制剂，优选片剂形式，在其半透膜上至少有一个通道连接含药层和外部使药物能够释放出。该孔通常采用激光从外部打通到含药层，孔的大小能够影响药物的释放速率。孔的直径一般为0.21.2mm。本发明提供了一种双层或双隔室渗透泵型制剂，优选片剂形式，用以释放坦洛新或其药学上可接收的盐(主要是盐酸盐)进入胃肠道吸收进入体内。如果盐酸坦洛新是活性药物，其含量通常为片重的0-2%。含药层中作为坦洛新的载体的乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物约为含药层片重的10~99%。乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物在含药层中的具体含量最终取决于片芯的组分和所要求的药物释放特性。聚维酮的分子量范围为10003000000，典型的为1300000。共聚维酮是l-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以7:3，3;2，5:5，和3:7的共聚物，典型的为3:2。含药层多含有一种助流剂例如微粉硅胶、一种润滑剂例如硬脂酸镁和一种用来区分助推层的着色剂，例如无机着色剂。含药层可能还含有其它组分，例如起持续释放作用的亲水性物质、稀释剂、粘合剂和溶剂。这类亲水性物质可以是丙烯p类聚合物、丙烯酸类共聚物、羟丙甲纤维素和同类物中的一种或多种的混合物。含药层还可能含有渗透促进剂中的一种或多种的混合物，例如氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖。助推层中含有10~80%的具有渗透压活性的亲水聚合物，例如丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮，这类聚合物能够起到调节释放速率的作用。助推层还含有一些种类的水不溶性膨胀聚合物中的一种或多种的混合物，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其同类物质。助推层还可能含有渗透促进剂中的一种或多种的混合物，例如氯化钠，这些在含药层中也可能含有。助推层可能也含有一种助流剂例如微粉硅胶、一种润滑剂例如硬脂酸镁和一种用来区分含药层的着色剂，例如无机着色剂。含药层和助推层中的着色剂可能是一些着色剂中的任何一种或多种的混合物，包括无机氧化物例如红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁。增塑剂可以是一些典型的增塑剂中的一种或多种的混合物，例如磷苯二甲酸二乙酯、磷苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇。遮光剂可能是一种物质或多种的混合物，如二氧化钛、滑石粉、微粉硅胶。致孔剂可能是一种物质或多种的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性无机盐。含药层生产过程中使用的溶剂可能是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和异丙醇中的一种或多种的混合物。半透膜由醋酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素和正烷基纤维素如乙基纤维素中的一种或多种的混合物组成。渗透泵型制剂的制备方法详见于Santus等人在l/o/Co"fro//Wi^/eaw，M,1-21(1995)上发表的文章和美国专利US4,765,989,本发明参考了其部分内容。一种首选的渗透泵型制剂的制备方法如下含药层制备中，首先将辅料分别过60目筛，然后将着色剂例如黄氧化铁、乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物载体以及其它一些具有渗透压活性的聚合物和渗透促进剂与作为助流剂的微粉硅胶混合均匀。加入到流化床中，喷入含有盐酸坦洛新的乙醇水溶液，成粒，干燥，加入硬酯酸镁，混匀。助推层的制备中，首先将各种辅料分别过60目筛，然后将渗透活性聚合物、水不溶性但吸水后体积迅速膨胀的聚合物、粘合剂、渗透促进剂和着色剂以及作为助流剂的微粉硅胶混合均匀，加入进流化床中，喷入乙醇水溶液制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀。首先将其中的一层压制成型，然后加入另外一层，压制成双层片。在片芯外包以半透性薄膜衣，干燥，优选是在45°C下干燥24小时。然后在邻近含药层的一面用机械方式或者激光打一个具有适当直径的释药小孔，优选是0.9mm。然后包以防潮薄膜衣，干燥，优选是在45°C下干燥12小时。该防潮衣膜也可以改善制剂的外观，同时提供颜色标识。口服含有0.4mg盐酸坦洛新的普通缓释胶囊时，在吃饭后服用的最大血药浓度为10.1±4.8ng/ml，而空腹时服用后的最大血药浓度为17.1±17.1ng/ml。通过滲透泵制剂技术进一步对药物进行缓释后，血浆药物浓度会更稳定的维持在药理活性水平，从而达到治疗或预防疾病的效果。本发明中的渗透泵控释片在服用之后，会使血药浓度保持相对稳定长达24小时，血药浓度的个体差异会更少，受胃肠道的蠕动、pH值以及食物的影响都会很少，副作用会相应降低。图l为6个实施例中盐酸坦洛新样品的药物释放曲线。检查用色谱体系如下色谱柱填料为十八硅烷基键合硅胶，流动相为乙腈一高氯酸溶液(取高氯酸8.7ml和氢氧化钠3g，加水1900ml溶解，用氢氧化钠试液调节pH值至2.0，加水至2000ml)(35:65)，流速为每分钟l.Oml，检测波长为225nm。图2为实施例1样品在四种不同的模拟体内胃肠道环境的溶出介质中的盐酸坦洛新的释放曲线，具体实施方式如下例举出本发明中的一些实施例，但本发明不仅仅局限于这些实施例。实施例1-6.处方如下处方实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例60.2mg0.2mg0.8mg0.4mg0.2mg0.2mg129mg100mg114mg114mg89mg80mg含药层盐酸坦洛新共聚维酮(PlasdoneS630)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>过60目筛后，将黄氧化铁、聚维酮(PlasdoneK-90)禾卩/或共聚维酮(PlasdoneS630)和域氯化钠以及微粉硅胶混合均匀。加入到流化床中，将事先制备好的盐酸坦洛新乙醇水溶液喷入，制粒，干燥，测定水分、药物含量、含量均匀度和有关物质，加入硬脂酸镁，混合均匀。2.助推层颗粒的制备过60目筛后，将羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、氯化，内、共聚维酮、红氧化铁和微粉硅胶混合均匀，加入到流化床中，喷入95%乙醇水溶液，制粒，干燥。测定水分，加入硬脂酸镁，混合均匀。3.压片压片采用双层压片机压制双层片，片径为8mm,压制好的片芯，测定硬度、含量和含量均匀度。4.半透性薄膜包衣包半透膜衣将上述检验合格的片芯，采用半透膜包衣液进行包衣。包衣后的产品应在45"C下干燥24小时后，测定丙酮残留。5.将上述检验合格的包衣片用激光打孔机或者机械的方式在片剂的邻近含药层表面打成0.9mm的小孔；测定释放度。，6.防潮薄膜包衣包防潮薄膜衣，在45"下干燥12小时后，全检。包装。药物释放度的测定方fe如下照释放度测定法(中国药典2005版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第二法)的装置，将片子放入小金属网篮内，以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在1，3，5，7,12与16小时分别取溶液10ml，并即时在操作容器中补充上述溶剂10ml，用0.45pm微孔滤膜滤过，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液80^1,照含量均匀度项下的色谱条件测定。另取经105'C干燥2小时的盐酸坦洛新对照品适量，精密称定，加水一乙腈(65:35)溶液溶解并稀释制成每lml中约含0.5mg的溶液，摇匀，量取适量，加水稀释制成每lml中约含0.4pg的溶液，作为对照品溶液，依法操作，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的释放量。色谱系统用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂，乙腈一高氯酸溶液(35:65)为流动相；流速为每分钟1.0ml;检测波长为225nm。药物释放结果见表l:表丄6个实施例中样品的盐酸坦洛新平均累积药物释放百分数(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>药物累积释放曲线见图1.对于实施例1，采用以下的4种模拟胃肠道环境的释放介质进行释放度试验，考察食物、pH和胃肠道蠕动等对药物释放特征的影响，结果见图2。模拟介质的制备介质A(SGF,模拟胃液，不含胃蛋白酶)pH1.2盐酸7.0mL氯化钠水总体积2.0g适量lOOOmL介质B(SIF，KH2P04NaOH水总体积模拟肠液，不含胰酶)pH6.86.8g0.944g适量lOOOmL介质C(FaSSIF,模拟肠液，空腹状态)pH6.8KH2P043.94gNaOH适量，调节pH至6.8牛磺胆酸钠5mM卵磷脂1.5mMKC1蒸馏水总体积lOOOmL介质D(FeSSIF,模拟肠液，进食状态)pH5KH2P048.65gNaOH适量，调节pH至5牛磺胆酸钠15mM卵磷脂3.7mMKC115.2g蒸馏水适量总体积lOOOmL介质A代表标准胃液条件；介质B代表标准肠液条件；介质C代表模拟肠液(空腹状态)；介质D代表模拟肠液(进食状态)。由结果可见，根据实施例1制备的制剂在选择的四种模拟体内环境的介质中缓慢地释放药物，且释放特征受介质的影响很小，可预见其在临床使用过程中以亦可恒速均匀地释放药物，为患者提供更加平稳和持久的疗效，个体差异小，不良反应少。进一步，对于实施例l，进行了Beagle犬药代动力学及生物利用度研究*试验方案Beagle犬6只随机分成三组，每组2只。进行单剂量、三周期、三交叉给药试验。第一次试验第一组2只空腹口服参比制剂(0.4mg/2片/只)；第二组2只空腹口服受试制剂(0.4mg/2片/只)，第三组2只进食后口服受试制剂(0.4mg/2片/只)。一周洗脱期后进行第二次试验，第一组2只空腹口服受试制剂；第二组2只进食后口服受试制剂，第三组2只空腹口服参比制剂。再经一周洗脱期后进行第三次试验，第一组2只进食后口服受试制剂，第二组2只空腹口服参比制剂，第三组2只空腹口服受试制剂，给药后4h自由取食水。每只犬在服药前、服药后0.5、1.0、1.5、2,0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0、36.0各采静脉血5mL,肝素抗凝，3000rmirf1离心5min,分离出血浆，于-20°C冷冻保存供测定血浆中的药物浓度用。注意观察并记录各只犬在试验期间的不良反应。*结果如下1.血浆药物浓度平均血桨药物浓度测定结果列于表2。可以看出，参比制剂的平均血药浓度在服药l.Oh左右达到最高，在空腹和进食条件下受试制剂的平均血药浓度于4-8h均维持较高水平，到服药24h后降至最低。表2Beagle犬口服参比制剂与受试制剂不同时间的平均血浆药物浓度比较(平均值士SD，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注ND:低于检测限2.相对生物利用度由每只犬.三交叉服用盐酉変坦洛新参比制剂与受试制剂的血药浓度-时间曲线下面积(AUCV—24h)计算出每只犬的相对生物利用度，见表163，结果表明空腹与进食状况下受试制剂的相对生物利用度分别为88.02%和92.42%。表3受试制剂的相对生物利用度AUCQ-24h(ng'h/mL)相对生物利用度％RTiT2T!/RT2/R平均值士SD28.12±19.9727.21±22.7022.91±11.2688.02±49.7292.42±35.443.药代动力学参数6只Beagle犬三交叉服用盐酸坦洛新受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数分别见表4。AUC为实测值经统计矩法计算结果，最大血药浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)为实测值，以半对数作图法，由消除相的浓度点计算Ke和tl/2。表4受试制剂与参比制剂的主要药代动力学参数(平均值iSD)AUC(。-24)AUC(o—<)CmaxTmaxKe~2R*(ng'h/ml)(ng'h/ml)Cng/ml)(h)(h")(h)(0/。)R28.13士19.9628.51±20.0810.24±8.791.25±0.270.44±0.151.80±0.881.26士0.01Tj27.21±22.7030.24士24.3'2.22±1.495.83±2.400.18±0.094,62±2.1410.98±0.11T222.91±1L2623.37±11.362.72±1.085.67士1.5]0.2H0.053.51±0.862.02±0.02*:R=[AUC(0—24)-AUC(0—)〗/AUC(0—#100%受试制剂与参比制剂的AUC(G-24h)、Cmax、Tmax经多因素方差分析，结果显示，受试制剂的Tmax长于参比制剂的Tmax，而受试制剂的Cmax低于参比制剂的Cmax，显示受试制剂具有控释效果，而且空腹与进食条件下口服受试制剂的生物利用度比较无显著性差异(P>0.05)，说明盐酸坦洛新控释片的生物利用度不受食物影响。权利要求1.一种坦洛新渗透泵型控释片制剂，其中坦洛新也可以其药学上可接受的盐的形式存在，该制剂包括a)其双层片芯是由含药层和助推层构成，其中含药层含有坦洛新或者其盐以及10-99％乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物，助推层含有10-80％水不溶性聚合物和10-80％具有渗透活性的亲水聚合物以及5-50％渗透压促进剂；b)在片芯外包有半透性薄膜衣，只允许胃肠道中的水分通过，而不允许坦洛新或者其盐的通过；c)在邻近含药层的半透性薄膜衣上有一个释药小孔，该孔道将含药层与外界连接，坦洛新或者其盐可以通过该孔道释放出去。2.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中助推层中的水不溶性聚合物可以是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或一种以上的混合物。3.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中助推层中的具有渗透活性的亲水聚合物是指丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙烯吡咯垸酮聚合物和乙烯吡咯烷酮共聚物中的任意一种或一种以上的混合物。4.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中助推层中的渗透压促进剂是指水溶性无机盐、甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖中的任意一种或一种以上的混合物。5.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中乙烯吡咯烷酮共聚物可以是共聚维酮。6.根据权利要求3所述的渗透泵型控释片制剂，其中丙烯酸类聚合物可以是卡波姆。7.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中含药层和助推层还包含有润滑剂、助流剂和着色剂。8.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中润滑剂或助流剂是指硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种的混合物。9.根据权利要求4所述的渗透泵型控释片制剂，其中水溶性无机盐是指氯化钠。10.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中该制剂还含有增塑剂、遮光剂、致孔剂、溶剂和填充剂中的一种或多种。11.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中释药小孔的直径是0.2-1.2毫米。12.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其中半透性薄膜衣是指醋酸纤维素、乙基纤维素的任意一种或一种以上的混合物。13.根据权利要求1所述的渗透泵型控释片制剂，其制备方法包括含药层制粒、助推层制粒、压制双层片、包半透膜衣、打孔和包防潮衣膜。全文摘要本发明公开了一种坦洛新渗透泵型控释片制剂及其制备方法，其中坦洛新也可以其它药学上可以接受的盐的形式存在。该制剂是由双层片芯和带有小孔的半透膜衣以及防潮薄膜包衣组成，其双层片芯是由含药层和助推层构成，其中含药层含有10-99％乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物，助推层含有10-80％水不溶性聚合物，同时助推层中还含有10-80％具有渗透活性的亲水聚合物和5-50％渗透压促进剂。文档编号A61K9/32GK101147729SQ20061015309公开日2008年3月26日申请日期2006年9月22日优先权日2006年9月22日发明者周新腾,勇甘申请人:北京红林制药有限公司