专利名称：盐酸坦舒洛新的口服长效性小药丸组成物及其制造方法
技术领域：
本发明涉及胃溶解率均匀的盐酸坦舒洛新口服长效性小药丸组成物及其制造方法。
背景技术：
盐酸坦舒洛新的化学名称是(R)(-)-5-[2-[[2-(o-乙氧基苯氧)乙基]氨基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸，分子式为C20H28N2O5S。坦舒洛新具有肾上腺α1A受体切断作用，特别是其盐酸盐(盐酸坦舒洛新)具有尿道及前列腺部α1受体切断作用，因此通过降低尿道内压曲线的前列腺部压力，可以改善前列腺肥大引起的排尿困难。
有关盐酸坦舒洛新长效性制剂的现有技术，大韩民国专利公报特1993-0007245号中记述了向生理性活性物质和单位形成物的混合物中添加释放调节剂并将生成的混合物颗粒化，得到一种由颗粒生成物组成的长效性个别单位或多个单位制剂的制造方法。该专利文献中作为单位形成物质使用结晶性纤维素，以提高颗粒强度，使其在胃肠道内几乎不分解。然而，该专利中记载的方法在颗粒化时较难调节所需离子大小，因此如同所述专利中记载所得到的颗粒具有0.1至1.5mm的较大范围颗粒分布。这种不均匀的粒子分布因为胃溶解率不均匀甚至只利用一定大小的颗粒，所以降低了原料的利用率。
发明内容
本发明提供一种容易制造、制造时间短、同时可以制造所需大小的粒子，且所得到的粒子的粒度分布均匀，各颗粒差别较小的盐酸坦舒洛新口服长效性小药丸组成物及其制造方法。
而且，本发明提供一种通过第一次释放调节层和第二释放调节层进行双重调节药物释放，可以根据所需形态进行多种形态释放调节的盐酸坦舒洛新口服长效性小药丸组成物及其制造方法。
本发明的其他目的及优点，通过以下对根据本发明实施例的描述将会更加显而易见。
本发明提供了一种由(a)核心300-1000重量部和；(b)包括(i)盐酸坦舒洛新1重量部、(ii)优特奇L30D55、苏丽丝、kollicoatSR3D中选择的第一次释放调节剂200-600重量部、(iii)包括藻朊酸、微结晶纤维、羧甲基纤维纳中选择的一种以上释放补助剂0.5-3重量部的第一次释放调节层和；(c)包括乙基纤维素、优特奇L100、优特奇S100中选择的第二次释放调节剂1-10重量部的第二次释放调节层组成的盐酸坦舒罗新口服长效性小药丸组成物及其制造方法。
作为所述核心可以使用一般核心物质的食糖(sugar spheres)、白糖、Di-tab(Rhodia)、vivapur(JRS)等。本发明的核心并不限于上述公开的几种，而是可以选自任何已公开的所有核心物质。尽管并不限于此，但作为核心优先使用食糖。
本发明的小药丸组成物中第一次释放调节层以混合药物和第一次释放调节剂的形态围绕着核心，并且一次性调节药物释放。本组成物中第一次释放调节剂可以使用非溶性高分子物质中的优特奇L30D55(Eudragit L30D55甲基丙烯酸-乙烷基丙烯酸盐共聚物(1∶1)水分散30％，Rohm)、苏丽丝(Surelease)(Surelease水分散乙基纤维、Colorcon)或kollicoat SR30D(BASF，醋酸聚乙烯水分散液)。优选地，本组成物的第一次释放调节剂使用优特奇L30D55。
作为释放补助剂可以在藻朊酸盐、微结晶纤维、羧甲基纤维钠中选择一种以上使用，优选地，使用藻朊酸。
第二次释放调节层围绕着第一次释放调节层，并且接着第一次释放层第二次调节药物释放。包括在第二次释放调节层的第二次释放调节剂可以使用乙基纤维、优特奇L100、或优特奇S100，尽管并不限于此，但优先使用乙基纤维。
而且，所述小药丸组成物的第一次释放调节层和第二次释放调节层可以进一步包括药剂学上允许的可塑剂。可塑剂从共知的通常可塑剂中选择具有适当物性的物质使用。特别地，虽然不限于此，但本发明中作为可塑剂可以使用柠檬酸三乙脂、聚乙醇6000等。
而且，本发明中提供在所述盐酸舒洛新口服长效性小药丸组成物上添加药剂学上许可的通常赋形剂或补助剂，用通常的药剂学方法制造的口服盐酸坦舒洛新制剂。本发明的口服盐酸坦舒洛新制剂特别是可以具有胶囊形态。
而且，本发明提供一种盐酸坦舒洛新口服长效性小药丸组成物制造方法，包括如下工序(a)将藻软酸盐、微结晶纤维、羧甲基纤维纳中选择的一种以上释放补助剂0.5-3重量部溶解于精制水，(ii)在所述(i)溶解液中添加优特奇L30D55、素丽丝SR30D中选择的第一次释放调节剂200-600重量部，形成混合液，(iii)在精制水中溶解盐酸谈舒洛新1重量部，然后将其与所述(ii)的混合液搅拌，同时混合制造出内核胶囊液；(b)将核心300-1000重量部放入流动层组合器，向所述核心喷雾涂布在所述工序(a)中得到的内核胶囊液以制造内核；(c)在氯化甲醇/乙醇混合液中溶解优特奇S100、优特奇L100、乙基纤维中选择的第二次释放调节剂1-10重量部，然后将其向所述工序(b)中制造的内核进行第二次喷雾涂布。
所述第一次释放调节层和第二次释放调节层可以附加包括可塑剂，该可塑剂可以在工序(a)中与第一次释放调节剂一起加入到在所述(i)中得到的溶解液中，在所述工序(c)中可以附加到第二次释放调节剂中。
本发明的长效性小药丸组成物得到的粒子的粒度分布均匀，因此各粒子胃溶解率偏差小。而且，本发明的长效性小药丸组成物通过第一次释放调节层和第二次释放调节层可以双重调节药物释放，因此可以根据个人所需调节各种释放，特别是通过改变第一次和第二次释放调节层的组成比，可以根据需要调节胃、肠道内胃溶解率。
图1是胃溶解率试验结果曲线图。
具体实施例方式
为能使本领域的技术人员能够实施本发明，下面参照实施例及试验例详细描述本发明。但是可以理解，本发明可表现为多种不同形式，而并不局限于在此所描述的实施例。
实施例1～3由下面表1的组成制造根据本发明的盐酸坦疏落新长效性小药丸内核。
表1
(1)首先，在精制水250ml中溶解藻朊酸钠0.875g，(2)实施例1中作为释放调节剂将优特奇L30D-55200g、实施例2中将苏丽丝200g、实施例3中将kollicoat SR30D 200g分别与柠檬酸三乙醇6.05一起加入到所述(1)中制作混合液；(3)把盐酸坦疏落新0.5g溶解于精制水200ml后，再把它与所述(2)混合液进行搅拌并混合制作内核胶囊液；(4)作为核心将食糖337.375g加入到流动层组合器(Glatt)后，向所述核心喷雾所述(3)中准备的内核胶囊液。
实施例4由下面表2的组成制造根据本发明的盐酸坦疏落新长效性小药丸内核。
表2
实施例4制造内核时除了作为可塑剂替代柠檬酸三乙醇使用聚乙醇60006.05g之外与所述实施例1相同方法制造。
实施例5～6由下面表3的组成制造根据本发明的盐酸坦疏落新长效性小药丸内核。
表3
实施例5用所述实施例1相同的方法制造内核之后在乙醇/氯化甲醇(1∶1)混合液400ml中溶解乙基纤维3.85g及聚乙醇60001.35g之后，将其向所述内核喷雾涂布制作本发明的长效性小药丸组成物。
实施例6除了替代乙基纤维使用优特奇L100 3.85g之外与所述实施例5相同的方法制造长效性小药丸组成物。
比较例1根据正在销售的共知的盐酸坦疏落新长效性小药丸制造方法(大韩民国专利公报特1993-0007245)由下表4的组成制造长效性小药丸。
表4
(1)充分混合5g盐酸坦疏落新和470结晶性纤维之后(2)将混合83.3g(固体成分为25g)优特奇L30D55和500g水之后把它加入到所述(1)混合物中；(3)用高速混合器进行颗粒化。
实验例1测定粒度及测定胃溶解率比较测定实施例5和比较例1中制造的盐酸坦疏落新长效性小药丸粒度和胃溶解率。粒度使用标准筛子按照各筛子的大小测定残留物的质量，并且除以总量测定出分布度。试管外胃溶解率试验取相当于盐酸坦疏落新0.2mg的小药丸填充到3号胶囊，按照大韩药典一般试验法中的洗提试验第二法进行试验。只是旋转数设定为50rpm，试验液使用溶解试验法第一液500ml，开始洗提试验2小时之后取出洗提液10mL，根据高速液体层析法进行试验。
表5
若比较实施例5和比较例1的粒度，可以看出实施例5中粒度分布集中在0.51～0.70mm之间，而比较例1中均匀分布在0.10mm至0.90mm之间。实施例5中各粒子胃溶解率偏差为3％，而比较例1中胃溶解率最大偏差为61％，最小偏差为7％。
实验例2测定试管外胃溶解率进行了实施例1-6中制造的盐酸坦疏落新长效小药丸试管外洗提试验。试管外洗提试验取出相当于盐酸坦疏落新0.2mg的小药丸填充在3号胶囊中，按照大韩药典一般试验法中的洗提试验第二法进行试验。只是，旋转数设定为100rpm，试验液使用在第一液500mL中正确加入用时调制的聚山梨醇酯80溶液(3→200)11mL。洗提试验开始2小时之后取出洗提液10mL，并立即将试验液换为37±0.5℃pH 7.2的磷酸盐缓冲液500mL后继续进行试验。洗提试验开始3小时之后正确取到洗提液10mL之后立即向洗提组添加37±0.5℃的pH 7.2的磷酸盐缓冲液10mL然后继续进行试验。洗提试验开始5小时之后取出洗提液10mL。利用所取到的溶液根据高速液体层析法进行分析。其结果如同下面表6，再将其在图1中用曲线示出。
表6
实施例1-4只用第一次释放调节来形成的内核，其胃溶解率从pH 1.2到pH 7.2急剧增加。这是因为含在组成物的释放调节剂在碱性溶液中促进其释放的原因。接着第一次释放调节形成第二是放调节的实施例5-6，在pH1.2中其胃溶解率降到15％左右，在pH7.2中其胃溶解率降到30％左右。这显示若减少第二次释放调节剂量，则在pH1.2和pH7.2中得到均匀的长效性小药丸，相反若增加其量，则可以得到在肠内增加其洗提的长效性小药丸。
发明效果从所述实施例及实验例中得知，本发明的盐酸坦疏落新长效性小药丸与已有的矩阵形长效性颗粒相比其制造过程简单，而且所得到的粒子分布均匀，胃溶解率均匀。而且，本发明盐酸坦疏落新长效性小药丸其再现性高，所以容易制造，制造时间短，可以容易调节所需粒子大小。特别是可以通过第一及第二次调节药物释放，改变第一、第二次释放调节层组成比，以便在胃、肠道内根据所需的多种形态调节其胃溶解率。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种盐酸坦疏落新口服长效性小药丸组成物，由(a)核心300-1000重量部和；(b)包括(i)盐酸坦舒洛新1重量部、(ii)优特奇L30D55、苏丽丝、kollicoat SR3D中选择的第一次释放调节剂200-600重量部、(iii)包括藻朊酸、微结晶纤维、羧甲基纤维纳中选择的一种以上释放补助剂0.5-3重量部的第一次释放调节层和；(c)包括乙基纤维素、优特奇L100、优特奇S100中选择的第二次释放调节剂1-10重量部的第二次释放调节层组成。
2.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述第一次释放调节层及第二次释放调节层进一步包括药剂学允许的可塑剂。
3.一种口服盐酸坦疏落新制剂，在权利要求1或2所述的组成物中添加药剂学允许的通常赋形剂或补助剂，用通常的药剂学方法制造。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述制剂为胶囊制剂。
5.一种盐酸坦疏落新口服长效性小药丸组成物的制造方法，包括如下工序(a)将藻软酸盐、微结晶纤维、羧甲基纤维纳中选择的一种以上释放补助剂0.5-3重量部溶解于精制水，(ii)在所述(i)溶解液中添加优特奇L30D55、素丽丝SR30D中选择的第一次释放调节剂200-600重量部，形成混合液，(iii)在精制水中溶解盐酸谈舒洛新1重量部，然后将其与所述(ii)的混合液搅拌，同时混合制造出内核胶囊液；(b)将核心300-1000重量部放入流动层组合器，向所述核心喷雾涂布在所述工序(a)中得到的内核胶囊液以制造内核；(c)在氯化甲醇/乙醇混合液中溶解优特奇S100、优特奇L100、乙基纤维中选择的第二次释放调节剂1-10重量部，然后将其向所述工序(b)中制造的内核进行第二次喷雾涂布。
6.根据权利要求5所述的制造方法，其特征在于，所述工序(a)中向(i)溶解液与第一次释放调节剂一起添加可塑剂5-20重量部，所述工序(c)中向第二次释放调节剂添加可塑剂1-4重量部，将它们一起溶解于氯化甲醇/乙醇混合液中。
全文摘要
本发明提供了一种均匀的盐酸坦舒罗新口服长效性小药丸组成物及其制造方法。其中的组成物由(a)核心300－1000重量部和；(b)包括(i)盐酸坦舒洛新1重量部、(ii)优特奇L30D55、苏丽丝、kollicoat SR3D中选择的第一次释放调节剂200－600重量部、(iii)包括藻朊酸、微结晶纤维、羧甲基纤维纳中选择的一种以上释放补助剂0.5－3重量部的第一次释放调节层和；(c)包括乙基纤维素、优特奇L100、优特奇S100中选择的第二次释放调节剂1－10重量部的第二次释放调节层组成。本发明的盐酸坦疏落新长效性小药丸与已有的矩阵形长效性颗粒相比，制造过程简单、粒子分布均匀、胃溶解率均匀。特别是可改变第一、第二次释放调节层组成比，从而可在胃、肠道内根据个人所需以多种形态调节胃溶解率。
文档编号A61K9/20GK1895241SQ200510084080
公开日2007年1月17日 申请日期2005年7月12日 优先权日2005年7月12日
发明者方圭镐, 黄祐信, 朴浩石, 崔圭相, 李一揆, 尹悳溢, 黄东爀 申请人:可隆制药株式会社