专利名称：：盐酸坦洛新控释片及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物工艺学领域，更特别地属于口服药物组合物领域，并且涉及一种能在延长时间释放坦洛新的片剂形式的盐酸坦洛新控释制剂，以及制备这种片剂的方法。所发明的片剂可以在延长的时间释放活性成分，并且同时通过一种工艺方法制备，该工艺方法可实现低剂量活性成分和良好含量均一性的片剂的制备。进而，本发明的工艺方法解决了在低剂量盐酸坦洛新片剂的压制中不同相(颗粒相和其他赋形剂)的分离问题。
背景技术：
：坦洛新是一种α1A和α1D肾上腺素受体选择性拮抗剂。它被表明用于良性前列腺增生症的治疗。通过选择性和竞争性结合α工突触后受体，坦洛新松弛前列腺和膀胱颈的平滑肌，从而增加尿流量，促进排尿，并改善良性前列腺增生症的其他症状。速释制剂中的坦洛新被快速吸收，其血浆浓度迅速升高。通过开发改变释放的药物制剂，可以实现改善耐受性和延长话性物质的活性的重要步骤。采用改变释放的制剂后，降低了引起血管扩张和相关心血管副作用的可能性。在专利文献中，提供了开发控释的盐酸坦洛新的不同工艺方法EP661045公开了一种具有70%或更高的胶凝率的持续释放水凝胶制剂，其基于一种确保水向组合物中渗透的添加剂，和一种平均分子量不小于2，000,000或在25°C、1%水中浓度下测量时粘度不小于lOOOcps的水凝胶形成聚合物。EP1568361和EP1529526公开了一些含有坦洛新的持续释放药物组合物的方法，例如持续释放水胶凝形成制剂、渗透泵型制剂、混合了多种胶的胶凝制剂、包含一种几何排列药物层和释放控制层的多层片、采用了膨胀聚合物的胃潴留剂型、采用了水溶聚合物的骨架制剂。EP1443917公开了通过不使用液体的方法获得的一种坦洛新药片。EP1441713和DE20221486公开了一种整体药片，其包含0.Ι-lOmg的坦洛新或其可药用盐，10-90wt.%的羟丙甲纤维素(HPMC)，整个片剂质量为10-300mg。EP1205190公开了一种骨架型持续释放制剂，其基于聚氧化乙烯(i)在25°C下、以2%的水溶液形式，具有2，OOOcP或更高的粘度，或者(ii)具有2，000，000或更高的粘度平均分子量，所述药物和亲水基分散于所述聚氧化乙烯、和黄氧化铁和/或红氧化铁的骨架中，以稳定制剂的药物释放速率。在《欧洲泌尿科学增刊》(EuropeanUrologySupplements)4(2005)，第1-4页的一篇文章中，描述了相比于传统的亲水骨架，OCAS系统的优点。EP1523994公开了含有包含药物、分子量大于2，000,000的PEO以及一种通过筛分得到的特殊尺寸控制物质的颗粒的控释制剂的制备。筛分获得的粉末颗粒通过较小PEO颗粒的重粘合而恢复到较大PEO颗粒来制备，以确保合适的颗粒大小以及含量均一性。制粒的目的是保证含量均一性。EP1595538和DE20221486公开了一种坦洛新及其可药用盐的药片，其中聚合物骨架成分选自遇水膨胀纤维素衍生物；海藻酸纳；丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯及其与多种共聚单体的共聚物；聚乙烯吡咯烷酮，其中遇水膨胀纤维紊衍生物为羧甲基纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，优选HPMC。实施例4披露了通过紧压，研磨和压片的片剂制备。由于涉及含量均一性研磨步骤未被披露。本发明因此致力于制备具有良好含量均一性的盐酸坦洛新控释片的稳定制剂。发明人提供的解决办法涉及一种颗粒的制备，其由于减少了压制过程中的最终混合物的分离，而能保证所制备片剂的改善的批内含量均一性。含量均一性的问题一般通过作为一个中间步骤的颗粒制备来解决。我们已经发现除了用于保证良好含量均一性的制粒夕卜，所制备的颗粒的研磨也能帮助改善含量均一性。湿法制粒后的研磨步骤的加入以改善含量均一性是预料不到的，并且不会被认为是一种普通生产手段。发明概述在本发明的第一个方面中，我们提供了制备药物组合物-盐酸坦洛新控释片的方法，包括制粒，颗粒研磨和研磨颗粒的压片。在另一个方面中，我们提供一种药物组合物-盐酸坦洛新控释片，包含羟丙基纤维素和聚氧化乙烯。在另一个方面中，我们提供一种药物组合物-盐酸坦洛新控释片，包含中等粘度和高粘度羟丙基纤维素，和聚氧化乙烯。在另一个方面中，我们提供这种盐酸坦洛新的药物制剂在制备预防或治疗良性前列腺增生症和其他相关状态或病症的药物中的用途。发明详述盐酸坦洛新控释片包含极少量的活性成分。已知以普通制药手段，在这种低剂量制剂的制备中会产生一些问题。另一方面，也需要这种少量活性成分的延长释放。优选地，最需要在至少24小时的释放。为了达到这种释放特性，基于亲水性骨架片来制备盐酸坦洛新控释片。选择两种水凝胶形成聚合物进行混合。第一种是高分子量(高粘度)羟丙基纤维素(HPC)，第二种是高分子量(高粘度)聚氧化乙烯(PEO)。两种聚合物在能在延长的时间中释放少量的坦洛新活性成分的有效延长释放制剂的制备中，都起到协同作用。已知高分子量(高粘度)羟丙基纤维素能有效地延缓药物的释放。它的缺点是在水中缓慢膨胀，因此，可以预期在摄入这种片剂的最初几个小时内活性成分从不完全水化的骨架系统中的较高释放速率(突释效应)。相反，聚氧化乙烯聚合物由于它们的亲水性膨胀比羟丙基纤维素更快，其确保了在聚合物和水介质接触后的最初几个小时内聚氧化乙烯聚合物链的几乎完全水合。故添加聚氧化乙烯到羟丙基纤维素能避免所谓的突释效应，并且提供一种亲水骨架系统，其比单一羟丙基纤维素亲水骨架能更均一地水合。为了确保良好的含量均一性，并且进一步降低盐酸坦洛新活性成分从含有羟丙基纤维素和聚氧化乙烯的组合的亲水性骨架中的突释效应，在工艺流程中包括盐酸坦洛新和中等分子量(中等粘度)羟丙基纤维素和微晶纤维素(惰性填充剂/稀释剂)的湿性制粒以制备控释片。高分子量(高粘度)羟丙基纤维素可具有25°C下2%含水溶液粘度高于2000mPa*s，或分子量高于500，000；优选粘度高于3000mPa*s，或分子量高于700，000；更优选在4000-6500mPa*S的范围内，或分子量在850，000左右。其量可包括片剂总质量的10-90%，优选20-60%，更优选30-40%。中等分子量(中等粘度)羟丙基纤维素在25°C下2%水溶液中可具有的粘度在10-2000mPa*S的范围内，或分子量在90，000-500,000的范围内；优选粘度在100-1000mPa*s的范围内，或分子量在300，000-400,000的范围内；更优选粘度在150-400mPa*s的范围内，或分子量在370，000左右。其量可包括片剂总质量的1_50%，优选2-20%，更优选3-5%。聚氧化乙烯可以是高分子量(高粘度)聚氧化乙烯，在25°C下水溶液具有的粘度高于1000mPa*s，或分子量高于2，000,000；优选粘度高于5000mPa*s，或分子量高于5，000,000；更优选粘度在7500-10000mPa*s的范围内，或分子量在7，000,000左右。其量可包括片剂总重量的10-90%，优选15-50%，更优选20-30%。高分子量(高粘度)羟丙基纤维素以两种粒径(规则研磨95%的颗粒通过US#30筛(59(^!11)，并且99%的颗粒通过化#2()筛(840μm))来提供。对于控释骨架系统来说，优选较小粒径(即KlucelX级；X研磨100%的颗粒通过US#60筛(250μm)，并且80%的颗粒通过US#100筛(149μπι))的羟丙基纤维素，因为与较大颗粒相比，较小颗粒持续释放活性成分更好一些。不幸的是，通过该工艺可制备上述盐酸坦洛新活性成分与中等粘度羟丙基纤维素的颗粒的传统湿性制粒工艺，相比较于高粘度粉末级羟丙基纤维素的颗粒，提供了更大粒径的颗粒。在将这种颗粒与粉末级羟丙基纤维素混合后，问题出现了。在压制机中，该混合物分离了，其导致在制片过程中从始至终的较差的批内片剂含量均一性。为了解决这一问题，传统湿性制粒通过粒径的最终降低来改善，并且我们意外地发现，制粒过程中的一个变化，比先前工艺给予颗粒显著改善的性质。因而，在最终压制混合物的制备中的改进的颗粒的使用降低了在压制机中的分离，并从而改善了所制备片剂的批内含量均一性。所述传统颗粒通过下述方法制备盐酸坦洛新与微晶纤维素和中等粘度羟丙基纤维素混合。该混合物在一个高切应力制粒机中用水制粒。所得湿粒在流式床干燥器中干燥。在干燥中，几乎已干的颗粒被筛分通过筛目尺寸为1.200mm的筛，以破坏较大的附聚物。当干燥完成后，颗粒被筛分通过筛目尺寸为0.500mm的筛。然后制得的颗粒用聚氧化乙烯和其他赋形剂混合，并在旋转压制机中压制。改进的颗粒通过下述方法制备盐酸坦洛新与微晶纤维素和中等粘度羟丙基纤维素混合。该混合物在一个高切应力制粒机中用水制粒。所得湿粒在流式床干燥器中干燥。在干燥中，几乎已干的颗粒被筛分通过筛目尺寸为1.200mm的筛，以破坏较大的附聚物。当干燥完成后，颗粒用锤磨机粉碎通过筛目尺寸为0.500mm的筛。然后制得的颗粒与聚氧化乙烯和其他赋形剂混合，并且在旋转压制机中压制。如上所述，通过研磨制备的第二颗粒，由于压制过程中最终混合物的分离减少而令人意外地在制得片剂的批内含量均一性方面取得显著改善的效果。由于湿法制粒后的研磨并不是改善含量均一性的常规措施，故所得效果对于操作剂型设计的药物研究者来说是预料不到的。另外，片芯可用常规有色包衣层进行包衣。提供下述实施例来解释本发明的各个方面，不试图以任何方式限制或限定本发明。实施例1使用传统湿法制粒方法的盐酸坦洛新控释片的制备a)片剂组成<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>b)制备方法通过在塑料袋中混合所有成分，制备以140.258.75的比例的盐酸坦洛新、微晶纤维素和中等粘度羟丙基纤维素的研磨物。所得研磨物与剩余的微晶纤维素在高切应力制粒机GRALPRO25(搅拌速度IOOrpm)中混合5分钟。该混合物用水制粒(高切应力制粒机GRALPRO25，以58ml/分钟的速度加入水，搅拌速度lOOrpm，较慢切碎速度)。混合物进一步制粒(高切应力制粒机GRALPRO25，搅拌速度150rpm，切碎速度慢，时间5分钟)。湿颗粒在流化床干燥器(GlattGPCG3，进气口空气温度60°C)中干燥。当产品的温度达到45°C时，颗粒被筛分通过筛目尺寸为1.200mm的筛以破坏较大的附聚物，并被传回流化床干燥器。干燥完成后，颗粒被筛分通过筛目尺寸为0.500mm的筛(Frewitt)。粒径分布(筛分析)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>然后所制得的颗粒通过逐步加入单种赋形剂的方式(Erweka)，来与其他赋形剂混合。赋形剂加入后，搅拌混合物5分钟。最终混合物在旋转压制机KilianLX18上压制。c)制得的片剂的特征批内含量均一性<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例2使用所发明的湿法制粒法的盐酸坦洛新控释片的制备a)片剂组成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>b)制备方法通过在塑料袋中混合所有成分，制备以140.258.75的比例的盐酸坦洛新、微晶纤维素和中等粘度羟丙基纤维素的研磨物。所得研磨物与剩余的微晶纤维素在高切应力制粒机GRALPRO25(搅拌速度lOOrpm)中混合5分钟。该混合物用水制粒(高切应力制粒机GRALPRO25，以58ml/分钟的速度加入水，搅拌速度lOOrpm，慢切碎速度)。混合物进一步制粒(高切应力制粒机GRALPRO25，搅拌速度150rpm，切碎速度慢，时间5分钟)。湿颗粒在流化床干燥器(GlattGPCG3，进气口空气温度60°C)中干燥。当产品的温度达到45°C时，颗粒被筛分通过筛目尺寸为1.200mm的筛以破坏较大的附聚物，并被传回流化床干燥器。干燥完成后，颗粒用锤磨机粉碎通过筛目尺寸为0.500mm的筛(FitzmillD6)。粒径分布(筛分析)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>然后所制得的颗粒通过逐步加入单种赋形剂的方式(Erweka)，来与其他赋形剂混合。赋形剂加入后，搅拌混合物5分钟。最终混合物在旋转压制机KilianLX18上压制。c)所制得的片剂的特征批内含量均一性<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例3使用所发明的湿性制粒法的盐酸坦洛新控释片的制备a)片剂组成<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>b)制备方法通过在塑料袋中混合所有成分，制备以140.258.75的比例的盐酸坦洛新、微晶纤维素和中等粘度羟丙基纤维素的研磨物。所得研磨物与剩余的微晶纤维素在高切应力制粒机GRALPRO25(搅拌速度lOOrpm)中混合5分钟。该混合物用水制粒(高切应力制粒机GRALPRO25，以58ml/分钟的速度加入水，搅拌速度lOOrpm，慢切碎速度)。混合物进一步制粒(高切应力制粒机GRALPRO25，搅拌速度150rpm，切碎速度慢，时间5分钟)。湿颗粒在流化床干燥器(GlattGPCG3，进气口空气温度60°C)中干燥。当产品的温度达到45°C时，颗粒被筛分通过筛目尺寸为1.200mm的筛以破坏较大的附聚物，并被传回流化床干燥器。干燥完成后，颗粒用锤磨机研磨通过筛目尺寸为0.500mm的筛(FitzmillD6)。然后所制得的颗粒通过逐步加入单种赋形剂的方式(Erweka)，来与其他赋形剂混合。赋形剂加入后，搅拌混合物5分钟。最终混合物在旋转压制机KilianLX18上压制。实施例4盐酸坦洛新包衣控释片的制备a)包衣片的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>b)制备方法所有成分在水中分散，并用Ultraturrax混合直到获得勻化的分散相。将600g坦洛新片芯在0’Hara实验室平锅涂布器中包衣，直到用完6.25mg的包衣层。权利要求盐酸坦洛新控释药物组合物，其特征在于其包含羟丙基纤维素和聚氧化乙烯。2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述羟丙基纤维素包括中等粘度和高粘度羟丙基纤维素。3.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于所述中等粘度羟丙基纤维素具有10-2000mPa*s的粘度。4.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于所述中等粘度羟丙基纤维素的含量占片剂总质量的10-90%。5.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于所述高粘度羟丙基纤维素具有高于2000mPa*s的粘度。6.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于所述高粘度羟丙基纤维素的含量占片剂总质量的10-90%。7.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于每片中所述聚氧化乙烯的含量高至70mgo8.根据权利要求1-7的任一项的药物组合物，其中所述药物组合物是被包衣的。9.制备根据权利要求1-7的任一项的药物组合物的方法，其特征在于其包括如下步骤(i)颗粒的制备，(ii)颗粒的研磨以及(iii)研磨颗粒的压片。10.根据权利要求1-8的任一项的药物组合物在制备预防或治疗良性前列腺增生症和其他相关状态或病症的药物中的用途。全文摘要本发明涉及包含羟丙基纤维素和聚氧化乙烯的盐酸坦洛新控释制剂，以及制备这样的药物组合物的方法。文档编号A61P13/10GK101808632SQ200880108589公开日2010年8月18日申请日期2008年9月25日优先权日2007年9月26日发明者J·凯尔克,M·奥马尔,P·尤尔科维奇申请人:力奇制药公司