专利名称：一种对心肌缺血缺氧性损伤具有预防、保护及治疗作用的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组具有促进新血管形成及心肌组织保护作用的活性小分子多肽胸腺素e 16，以及胸腺素ei6与其他不同e胸腺素及异型组成的组合制剂，其药物组合物可用于心肌 缺血缺氧性损伤的预防、保护及治疗。龍急性心肌梗塞是指心肌的缺血性坏死，属于冠心病中的严重类型。通常是在有冠状动脉粥样硬化病变基础上突发冠状动脉完全或次全阻塞，心肌供血中断持续30分钟以上，即可引 起心肌不可逆性坏死。心肌缺血损伤涉及细胞适应、代偿、坏死、凋亡、修复等多种机制的 复杂过程，除波及心肌细胞外，还可波及冠脉内皮细胞、血管平滑肌细胞和心肌成纤维细胞 等。由于心肌缺血缺氧所造成心肌细胞的损伤和死亡是心力衰竭、心肌梗死的主要致病因素， 如果能够使缺血心肌得到保护，上述疾病的发生发展和预后无疑会得到明显改善。在冠心病的患者中，进行性的动脉堵塞经常导致侧支血管的形成，以供应缺血区血液。 然而，这一患者自身的代偿性过程并不足以改善组织缺血状况， 一旦血供进一步急剧中断， 例如冠状动脉完全或次全阻塞造成心肌急性或严重而持久地缺血，即可发生心肌梗塞。新生 血管形成是一个极其复杂的过程，需要多个细胞因子的协同参与。血管形成是促进新血管生 长的生理过程。血管形成见于胚胎发育中，由多能干细胞发育成新的血管。越来越多的证据 表明，血管形成也可发生于成人体内，例如，内皮祖细胞从骨髓迁出，参与血管的修复生长。 毛细血管再生是指毛细血管从膨大的小静脉壁冒出小芽，然后被周围的内皮细胞分开(套叠)，或被横跨的内皮细胞桥分隔(搭桥)，最后形成毛细血管。此过程包括血管舒张，渗漏性增 加，蛋白溢出血管，形成胞外基质，内皮细胞增殖、迁移，最后形成血管。局部组织环境则 诱导内皮细胞的分化。伤口愈合，梗死心肌周边毛细血管增生都属于毛细血管再生。动脉血 管形成是指被膜发育完全的动脉血管形成过程，并最终成为真正的侧支动脉。平滑肌细胞可 由多种细胞分化而来，如内皮细胞，骨髓前祖细胞等。动脉血管形成要求平滑肌细胞生长、 增殖、迁移、分化，最终成为有收縮能力的细胞。此过程见于动脉粥样硬化病人，血管堵塞 后，在血管造影中，可看见代偿性侧支血管的形成。冠心病患者代偿性血管生成不足其原因是体内的血管生成因子产量太少。因此，引入外
源的血管生成因子(如重组蛋白或基因)，即治疗性血管生成则可促进缺血区心肌组织新生血 管的形成，增加血流量，调整心肌血液供应，使缺血的心肌获得更多的氧气与营养供应，从 而改善心肌缺血缺氧状态。生理和病理性的血管生成与多种生长因子和转录因子有关。目前， 正在实验探索应用艇血管生成治疗冠心病，其中VEGF和FGF是最常用的两种生长因子。在急性 心肌缺血的大鼠模型中，心肌内注射VEGF基因质粒可使心肌梗塞面积减小，梗塞周围的毛细 血管密度增加。在血管生成治疗临床试验中，与对照组相比，VEGF和FGF生长因子基因治疗的 患者心绞痛症状明显减轻。肌电图和SPECT显示，心肌缺血区域縮小，血液灌流改善。大量的 临床前研究表明，生长因子促血管生成的作用明确，已成为治疗缺血性心血管病很有前途的 一种手段，为冠心病和外周血管病的治疗带来了希望。我们经过系列研究发现胸腺素e 16具有明显的促进新血管形成及组织再生用。胸腺素是 存在于人体及动物体内的一组小分子多肽，可分成a及e型。a型家族的主要代表是胸腺素 al，具有增强免疫功能的作用，己广泛应用于临床治疗病毒性肝炎等。e型家族现已有16个成员，氨基酸序列具有高度同源性，其中含量最多、组织分布最广的是胸腺素e4,其次是胸腺素ei0。胸腺素P4最早由胸腺中分离，具有43个氨基酸，分子量为4.9 KDa，现已发 现该蛋白具有多种功能，包括调节肌动蛋白聚合、促进细胞分化和迁移、促进血管形成、促进组织再生及伤口愈合等作用。胸腺素ei5最初发现于前列腺癌细胞，而胸腺素eie发现于人神经母细胞瘤，各由45个氨基酸组成，分子量为5 KDa。胸腺素P15和胸腺素ei6的 分布及功能研究甚少。通过对心肌梗塞患者心肌组织进行病理学检查，我们观察到患者心肌缺血坏死区周围组织具有新生毛细血管形成，特异性胸腺素e 16抗体免疫组化染色显示在梗塞灶周围的新生血 管内皮细胞及正常心肌细胞都具有胸腺素ei6表达。这表明，胸腺素eie直接参与梗塞灶 周围的新生毛细血管形成，其表达是心肌组织本身对缺血、缺氧的一种代偿性反应，对心肌 组织具有重要的保护作用。另外，胸腺素ei5和e4抗体免疫组化染色也显示，在这些梗塞 灶周围的新生血管内皮细胞及正常心肌细胞也有胸腺素ei5和P4表达，已知这些胸腺素 e多肽均能促进血管生成，表明胸腺素ei5和e4也直接参与新生毛细血管形成，对心肌组 织具有保护作用。我们通过对体外培养的人脐静脉血管内皮细胞进行免疫荧光细胞化学染色 研究发现，内皮细胞胞浆内含有胸腺素e4、胸腺素e5、及胸腺素ei6的表达。体外刺激细 胞运动实验进一步证明，将胸腺素e4与胸腺素eie组合使用，其促进人脐带静脉内皮细胞 定向移动的作用明显增强。因此将这几种e胸腺素按一定比例组合形成复合制剂，对增强血
管生成及心肌保护的生物功能很可能具有协同作用。胸腺素ei6不同于市场上应用的或正在开发中的血管生成基因治疗的药物。胸腺素e多 肽不是生长因子，与各种生长因子相比在血管生成治疗上有以下几方面优点i)特异性地剌激内皮细胞移动，促进血管形成；2)分子量很小，只有40几个氨基酸(生长因子属大分 子蛋白)，易在组织内扩散；3)无副作用，可局部反复应用；4)不易被蛋白水解酶所降解， 作用持续时间长，可减少用药次数；5)胸腺素 多肽能直接作用于细胞骨架系统，支持细 胞结构稳定性，进而具有保护细胞功能的作用。因此，将胸腺素 16与多种 胸腺素按 一定比例组合形成的复合制剂在冠心病和外周血管病的治疗中具有特殊的作用，而且具有重 要的临床应用价值。本发明起始于通过对心肌梗塞患者心脏组织进行病理学检査，我们观察到心肌缺血坏死区周围组织可见新生毛细血管形成。特异性胸腺素e 16抗体免疫组化染色显示新生血管内皮 细胞及梗塞灶周围的正常心肌细胞具有胸腺素ei6表达。这表明，胸腺素eie直接参与梗 塞灶周围新生毛细血管形成，是心肌组织对缺血，缺氧进行自身保护和修复时的一种代偿性 反应。因此，胸腺素^16对缺血心肌具有直接保护作用。进而离体试验证明胸腺素e 16作为细胞迁移促进因子可促进细胞分化及细胞迁移。胸腺素ei6可刺激人脐带静脉内皮细胞的定向移动。用Boyden Chomber方法测试证明胸腺素 能够特异性地刺激人脐带静脉内皮细胞运动。细胞运动在血管形成中起重要作用。新生 的毛细血管即开始从业已存在的小静脉抽芽并向伤口处生长，内皮细胞需要运动。胸腺素e 16能促进内皮细胞迁移，因此具有促进血管形成作用。本发明还确定了胸腺素ei6能够在体内有效地促进血管形成。鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血 管形成试验结果显示，胸腺素e 16促进血管形成的效果与作为阳性对照的表皮细胞生长因子 的效果相当或更好。动物伤口试验显示胸腺素ei6具有加速伤口愈合的效应。伤口局部用胸腺素eie处理后，伤口面积比对照组縮小一倍，伤口局部有完整的表皮再生，广泛的新血管 形成，胶原合成也明显增加，伤口愈合时间比对照组明显缩短。本发明涉及胸腺素ei6调节肌动蛋白的聚合功能。肌动蛋白是细胞内含量丰富的蛋白 质，是细胞骨架蛋白，它能通过单体与聚合体形式的转换参与多种细胞功能活动，如细胞运动、细胞收縮、吸收、分泌、代谢、DNA复制、细胞分裂等等。胸腺素ei6能结合到肌动蛋 白单体上，通过抑制肌动蛋白的聚合来调节肌动蛋白的功能状态，增强细胞的正常生理功能， 增强自我保护、抗损伤、修复和再生机能，具有保护组织脏器作用。因此胸腺素ei6可增强 心肌组织对外界各种损伤性刺激的代偿与适应能力，更重要的是在结构与功能上具有抗损伤 及损伤后修复或重建的能力。因此，本发明提供一种含有效量的胸腺素ei6或其可用盐或其生理功能衍生物，及可应 用的载体配制而成的一种对心肌缺血性损伤具有预防、保护及治疗作用的药物组合物。该药 物组合物中的有效成分可以是胸腺素ei6，还可以是多种不同e胸腺素的组合制剂。组合制 剂可由胸腺素eie、胸腺素e4及胸腺素ei5按各种比例搭配组成。本发明表明胸腺素eie可以刺激内皮细胞的迁移及生长，刺激新生血管形成，增加组 织的血流量，从而治疗心血管疾病。心血管疾病的特征是心脏或其它靶器官的血液供应受到 损害。此处所用"心血管疾病"是指心脏及血管由于供血供氧不足而导致的疾病，包括但不 局限于，心绞痛，心肌梗塞，冠状动脉疾病，充血性心力衰竭和外周性血管病。心脏病是指 由于冠状动脉的狭窄或阻塞而引起的心脏病变，特点是心脏所需的营养成分和氧不足而导致 心肌梗死。有效剂量的胸腺素ei6以及多种e胸腺素的组合制剂可以通过促进血管增生，诱 导出额外的毛细血管，建立有效的侧枝循环，从而增加心肌组织的血流量，提供心脏所需的 营养成分，改善氧不足，使心肌组织的氧和作用增加，保护心肌细胞，起到预防和治疗由于 冠状动脉的部分或完全栓塞而引起的心肌缺血造成的组织损伤。本发明还可用于预防和治疗心肌缺血后再灌注引起的损伤，再灌注损伤是临床经常遇到 的医疗难题。所谓再灌注损伤"，即缺血-再灌注损伤"，是指遭受一段时间缺血(循环障碍)的 组织(或器官)在恢复血液灌注(循环)后往往发生更严重的、甚至不可逆的细胞损伤和死亡。 因此，本发明还可用于心血管手术、休克、组织与器官移植等疾病的急救和治疗。这些疾病 均以血液循环系统中发生或将要发生缺血和(或)再灌注损伤为特征。本发明描述的胸腺素pie及其它e胸腺素，是正常机体内固有的多肽成分。因此，使用 高度纯化的e胸腺素制剂安全、可靠。本发明的实施方案中，e胸腺素可以是从组织细胞中 分离提取，可以是直接化学合成，也可以是人工表达。另外，各种能够调节e胸腺素基因表
达，诱发或刺激机体组织细胞产生e胸腺素的生物活性物质及化合物也可以加进本发明的药 物组合物中。这类试剂包括但不限于各类生长因子，如胰岛素样生长因子(IGF-1)、血小板来 源的生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子 (TGF- P )、基本成纤维细胞生长 因子(BFGF)、胸腺素(U和血管内皮生长因子(VEGF)等。尤其优选的试剂为转化生长因子 e (TGF- e )或TGF- P家族的其它成员。胸腺素ei6有多个同种异型体，其氨基酸序列同源性很高。胸腺素ei6具有氨基酸序 列LKKTNT，该序列与介导肌动蛋白的鳌合或结合相关。尽管不受任何特定理论的约束，胸腺 素ei6及其同种异型体的活性可能部分是由于具有调节肌动蛋白聚合的能力。例如，胸腺素 eie能调节肌动蛋白的聚合。胸腺素eie调节肌动蛋白聚合的能力全部或部分地由于它能 通过LKKTNT序列与肌动蛋白单体结合。因此，其它具有结合肌动蛋白或调节肌动蛋白聚合 功能的蛋白质，包括含氨基酸序列LKKTNT的胸腺素ei6的同种异型体，也能够促进血管形 成、改善组织代谢、增强细胞的正常生理功能，增强神经细胞的自我保护、抗损伤能力。因 此含LKKTNT氨基酸序列的完整胸腺素e 16、其变异体及氧化型，以及含LKKTNT序列的不同大小的氨基酸片段及其氧化型也包括在本发明中。我们对体外培养的人脐静脉血管内皮细胞进行免疫荧光细胞化学染色研究发现，内皮细胞胞浆内含有胸腺素e4、胸腺素ei5、及胸腺素ei6三种多肽的表达。已知胸腺素e4和 胸腺素ei5也能调节肌动蛋白的聚合及促进血管生成。离体试验证明，将胸腺素e4与胸腺 素ei6组合使用，其促进人脐带静脉内皮细胞定向移动的作用明显增强。因此将几种e胸 腺素多肽按比例组成组合制剂，其增强血管生成及伤口愈合的功能会有协同作用，优于单独 使用某一种e胸腺素。几种成分相互提携支持，具有协同作用，可能使药效得到进一步提升， 因而治疗效果更好。因此，本发明药物组合物中的有效成分还可以是e胸腺素组合制剂，可由胸腺素ei6与 胸腺素e4按各种比例组成，也可以由胸腺素ei6与胸腺素ei5按各种比例组成，还可以 由胸腺素eie与胸腺素e4及胸腺素ei5按各种比例组成。另外，该组合制剂还可由胸腺素eie与胸腺素P16的多个同种异型体，如胸腺素P4、胸腺素P9、胸腺素eiO、胸腺素eii、胸腺素ei2、胸腺素ei3、胸腺素ei4、胸腺素ei5以及上述同种异型体的氧化型按各种比例组成，也可以由胸腺素ei6与含LKKTET及LKKTNT序列的不同大小的氨基酸片段及 其氧化型按各种比例组成，还可以由含LKKTET及LKKTNT序列的不同大小的氨基酸片段及其氧化型按各种比例组成。总之，e胸腺素组合制剂可由e胸腺素及其氧化型、含LKKTET序列的氨基酸片段及其氧化型、以及含LKKTNT序列的氨基酸片段及其氧化型按各种方式、各 种比例组合。以上均属于本发明范畴。本发明的药物组合物中还可以加入各种临床用于预防、保护及治疗心脏及血管由于供血 供氧不足的药物，例如用于扩张冠状动脉血管的药物。在本文中，"有效量"是指e胸腺素组合制剂的需要量。在组织修复过程中这种组合制 剂使用到治疗剂量时就会促进组织再生效应。e胸腺素能够促进及调理组织修复过程。组织 修复过程常常发生在损伤性疾病之后。组织修复过程出现障碍往往是由于在伤口处的各种细 胞如成纤维细胞、干细胞、血管内皮细胞、组织细胞对生长的反映不足而造成的。因此，加 入能诱导或剌激细胞生长的活性剂会有利于组织的修复。本文使用的"促进" 一词是指对细 胞生长机制或过程具有激活作用、刺激作用、增强作用、起始作用及维持作用。这些细胞生 长机制或发生过程是组织形成，修复或发育所必须的。本发明的药物组合物可以是注射液组合物，用于静脉内、腹腔内、肌肉内或皮下注射。制备注射液组合物的例子包括将有效剂量的氧化型胸腺素e 16或其衍生物或e胸腺素组合 制剂和所需量的液体基质混合制作而成，该基质的例子包括水或生理盐水，其中还可添加其 它有益成分或辅料。本发明的药物组合物可以是口服胶囊、片剂、粉剂等固体剂型组合物，包括将有效剂量 的氧化型胸腺素e 16或其衍生物或e胸腺素组合制剂干粉和所需量的药用辅料混合制作而 成。本发明的药物组合物还可以是口服液组合物。制备口服液组合物的例子包括将有效剂量 的氧化型胸腺素eie或其衍生物或e胸腺素组合制剂和所需量的液体基质混合制作而成，该 基质的例子包括水或生理盐水，其中还可添加其它有益成分或辅料。在本文中，"载体"是指含有活性氧化型胸腺素e 16或e胸腺素组合制剂的基质或辅料， 用来充当药物输送系统。在本发明中，"药物输送系统"指当药物组合物(药物配制品或剂型) 被使用时，可以将活性氧化型胸腺素eie或e胸腺素组合制剂呈递给人或动物的机体。因此 术语"药物输送系统"包括普通的药物组合物所能使用的所有形式的基质或辅料，如固体、 半固体、和流体组合物。特殊相关的组合物是，例如，软膏、亲水软膏、乳膏、糊剂、霜、
凝胶、水凝胶、溶液、乳液、悬浮液、洗液、擦剂、洗发剂、皂剂、粘贴物、喷雾剂、粉末、 薄膜、垫料、敷剂、绷带、膏药等。本发明药物组合物可以是含有活性成分的软膏或霜。当制成软膏时，活性成分可以使用 石蜡基或水混溶性软膏基，或者，制成活性成分含水相油霜基的霜剂。制备涂液、软膏等外 用型组合物的例子，包括将有效剂量的和所需量的添加剂混合而成。这些添加剂通常选自外 用药物或化妆品的常用基质或辅料，例如凡士林、液体石蜡、羊毛脂、硬脂酸单甘油脂、聚 乙二醇、十六醇、甘油、乙醇和水等。如果需要，霜的水相可以包括，例如，至少30%W/W的多元醇，即含有两个或多个基的 醇，如丙二醇、丁-1， 3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇以及它们的混合物。局部 用制剂可以根据需要而增加或减少所含活性成分。本发明还可以用可控制释放混合剂的方式使用。本文中的"可控制释放混合剂"是指任何一种复合物。这种复合物可以用来缓慢释放包含其中的有效氧化型胸腺素e 16或e胸腺素 组合制剂成分。这种复合物含有生物有效成分可以是固状的，渗透性的，半固状的，胶性的 或液状的。综上所述，本发明确定了胸腺素eie能够调节肌动蛋白聚合，能在体外有效地促进血管 内皮细胞的移动，能在体内诱导血管形成及促进组织再生。本发明进一步观察到冠心病病人 尸检组织梗塞灶周围可见新生血管内皮细胞及周围的正常心肌细胞中有胸腺素e 16量增加， 体外培养的人脐静脉血管内皮细胞含有胸腺素e4、胸腺素ei5、及胸腺素eie 。基于以上 发现，我们提出了一种对心肌缺血性损伤及再灌注损伤具有预防、保护及治疗作用的药物组 合物，用于治疗心绞痛、心肌梗塞，冠状动脉疾病，充血性心力衰竭和外周性血管病，以及 心血管手术、休克、组织与器官移植等疾病的急救和治疗。这一药物组合物的有效成分可以 是胸腺素eie，还可以是胸腺素eie、胸腺素e4及胸腺素ei5及其他e胸腺素按各种比例 搭配而成的组合制剂。
图i人脐静脉血管内皮细胞免疫荧光染色TB4TB15 TB16
实施例 实施例1细胞培养人脐静脉内皮细胞(HUVECS)，用RPMI1640培养基培养。培养基内含有5%牛血清，100 单位/毫升青/链酶素，50微克/毫升庆大酶素，2-7微克/毫升两性酶素B， 5单位/毫升肝 素及200单位/毫升血管内皮细胞生长因子等补充剂。人表皮角化细胞及前额纤维母细胞 用DMEM及10%小牛血清培养。实施例2促进血管增生实验胸腺素ei6对血管生成的促进作用采用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)实验检测，在孵育7天的 受精鸡胚蛋壳上开一 1 cm2左右窗口，将不同浓度的化学合成胸腺素ei6蛋白加样于灭菌滤纸片上，并放置于CAM，然后在恒温恒湿培养箱370C下继续培养48小时，观察血管生长 情况。本实验以生理盐水为测试对照，phorbol myristate acetate (PMA) 0.5微克/10微 升为阳性对照。实验测定结果表明胸腺素ei6蛋白加样组鸡胚绒毛尿囊膜血管生长明显旺 盛，管径粗且分支多，呈叶状分布。以生理盐水组血管生长程度作为对照，胸腺素e 16 5微 克/10微升的血管增生程度比生理盐水组显著增多，10微克/10微升的血管增生程度与PMA阳性对照组血管增生程度相当或略多。这一实验结果表明胸腺素ei6具有明显促进血管增生作用。实施例3组织病理学检查患有心肌梗塞病人死亡后尸检取材，心肌组织经10%中性福尔马林固定，常规石蜡切片脱 蜡、水洗，各例均作HE染色及胸腺素ei6免疫组化染色。组织病理学检査可见心肌缺血坏死区周围组织可见新生毛细血管形成。特异性胸腺素e 16抗体免疫组化染色显示新生血管内 皮细胞及梗塞灶周围的正常心肌细胞胸腺素e 16呈阳性着色。实施例4血管内皮细胞免疫荧光染色研究
人脐静脉血管内皮细胞培养在载玻片上，载玻片经固定后用毛细滴管吸取经适当稀释的抗不同e胸腺素的抗体滴加在其上，置于染色盒中保持一定的湿度，37OC作用30分钟。然后 用0. Olmol/L PH7.2 PBS缓冲液洗两次，IO分钟，用吸管吸去液体，再滴加间接荧光抗体，置于染色盒中保持一定的湿度，37OC作用30分钟。然后用0. Olmol/L PH7. 2 PBS缓冲液洗两 次，IO分钟，用吸管吸去液体，缓冲甘油封固，荧光显微镜检査。体外培养的人脐静脉血管内皮细胞内含有胸腺素e4、胸腺素ei5、及胸腺素eie的表达(图i)。实施例5细胞迁移实验为了测试胸腺素eie与胸腺素e4的组合制剂对刺激细胞游走是否有协同作用，我们使用Boyden Chomber方法对人脐带静脉内皮细胞进行了测试。先将Boyden Chamber两室间 隔的硝膜(孔径0.8誦)两侧均覆盖Fibronection，浓度为15微克/毫升，37°C下放置60 分钟。上室加入细胞悬液，下室为完全培养液，5%C02孵箱内静置4小时，取出滤膜，将上 室面细胞刮除，经固定染色后，在显微镜下细胞计数。每组3张膜。统计变量以均数标准差 表示。结果表明将胸腺素ei6与胸腺素P4按各50%的比例组合使用，游走细胞的数量与单 独使用胸腺素ei6或胸腺素04相比明显增多。其促进细胞运动的能力明显加强，说明两种e胸腺素具有协同作用。
权利要求
1一种对心肌缺血、缺氧性损伤具有预防、保护及治疗作用的药物组合物，含有效量的胸腺素β16，其生物活性变体或盐、和其可接受的药用载体。
2 按照权利要求1所述，胸腺素ei6是指具有LKKTNT氨基酸序列的完整胸腺素P 16 、其变异体 及氧化型，以及含LKKTNT序列的不同大小的氨基酸片段及其氧化型。
3 按照权利要求i所述，其药物组合物中的有效成分还可以是几种不同e胸腺素组合制剂，可由胸腺 素ei6与胸腺素e4按各种比例组成，也可以由胸腺素ei6与胸腺素ei5按各种比例组成，还可以由 胸腺素ei6与胸腺素e4及胸腺素ei5按不同比例组成。此外，该组合制剂还可由胸腺素e 16与胸腺 素ei6的多个同种异型体，如胸腺素e4、胸腺素e9、胸腺素eio、胸腺素eii、胸腺素ei2、胸腺素 eu、胸腺素ei4、胸腺素ei5以及上述同种异型体的氧化型按各种比例组成，也可以由胸腺素ei6勾含LKKTET和/或含LKKTNT序列的不同大小的氨基酸片段及其氧化型按各种比例组成，还可以由含 LKKTET序列的不同大小的氨基酸片段及其氧化型及含LKKTNT序列的不同大小的氨基酸片段及其氧 化型按各种比例组成。总之，e胸腺素组合制剂可由几种不同e胸腺素及其氧化型、含LKKTET序列的 氨基酸片段及其氧化型、以及含LKKTNT序列的氨基酸片段及其氧化型按各种方式、各种比例组合。以 上均属于本发明范畴。
4 按照权利要求3所述，胸腺素616及组合制剂中的其它e胸腺素、含LKKTET序列的氨基酸片段、 以及含LKKTNT序列的氨基酸片段及其氧化型可以是自然提取、化学合成或人工表达。
5 按照权利要求1所述，本发明可用于预防、保护及治疗心脏及血管由于供血不足而导致的损伤，包 括心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭和外周性血管病，以及用于心血管手术、休克、组 织与器官移植等疾病的急救和治疗。
6 按照权利要求1所述，本发明还可用于预防及治疗心肌缺血后再灌注引起的损伤，包括心绞痛、心 肌梗塞、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭和外周性血管病。
7 按照权利要求1所述，其药物组合物中还可以添加其它各种生长因子、细胞因子等，如血管内皮生 长因子(VEGF)及成纤维细胞生长因子(FGF)，以及其它具有调节胸腺素e 16及其它0胸腺素生成作用的 各种因子及各种化合物。
8 按照权利要求1所述，其药物组合物中还可以加入其他用于预防、保护及治疗心脏及血管由干供血 供氧不足而引起损伤的的药物。
9 按照权利要求1所述，其药物组合物可以是注射液，用于静脉滴注、静脉注射、腹腔注射、肌肉成 皮下注射，可以是用于口服的胶囊、片剂、粉剂等固体剂型组合物，还可以是用于吸入途径给药的雾化剂 型。
10 按照权利要求1所述，其药物组合物中可药用的载体包括普通的药物组合物所能使用的所有形式的 基质或辅料，如固体、半固体、和流体组合物。特殊相关的组合物是，例如，软膏、亲水软膏、乳膏、糊 剂、霜、凝胶、水凝胶、溶液、乳液、悬浮液、洗液、擦剂、洗发剂、皂剂、粘贴物、喷雾剂、粉末、薄 膜、垫料、敷剂、绷带、膏药等。
全文摘要
本发明提供一种用于治疗心肌缺血缺氧性损伤的药物组合物，其药物组合物中的有效成分可以是胸腺素β16，还可以是由多种不同β胸腺素组成的组合制剂，例如，可由胸腺素β16与胸腺素β4及胸腺素β15按各种比例组成。本发明药物组合物可用于预防、保护及治疗心脏及血管由于供血供氧不足以及缺血后再灌注而导致的损伤，包括心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭和外周性血管病等，还可用于心血管手术、休克、组织与器官移植等疾病的急救和治疗。
文档编号A61K38/32GK101152569SQ20061015268
公开日2008年4月2日 申请日期2006年9月25日 优先权日2006年9月25日
发明者宝勒日, 干春玉, 王大公 申请人:宝勒日;干春玉