抗高胆固醇血化合物的制作方法

专利名称：：抗高胆固醇血化合物的制作方法抗高胆固醇血化合物
背景技术：
：本发明涉及取代的2-氮杂环丁烷酮化合物及其可药用的盐和酯，以及它们单独地或与其它活性药物联合地治疗高胆固醇血和预防、阻停或减'艮动脉粥样硬化和相关症状和疾病事件的进展。几十年前已经清楚血胆固醇升高是冠心病的主要危险因素，很多研究已经表明CHD事件的危险可以通过降脂疗法减小。在1987年以前，降脂的医疗措施基本上限于低饱和性脂肪和胆固醇饮食，胆酸螯合剂(考来酰胺和考来替泊)，烟酸(尼克酸)，纤维酸酯和丙丁酚。遗憾的是，所有这些治疗的效力或可耐受性，或者二者，均有限。通过降脂饮食和胆酸螯合剂相结合，加或不加烟酸，可以实现LDL(低密度脂蛋白)胆固醇的显著降低和HDL(高密度脂蛋白)的增加。但是，这种疗法不易给药或耐受，因此，除非是在专科血脂诊断，常常不能成功。纤维酸酯使LDL胆固醇有中等程度的降低，并伴随着HDL胆固醇升高和甘油三脂显著降低，而且因为它们能被很好地耐受，这些药物已被广泛应用。丙丁酚只造成LDL胆固醇的少量下降，并且还降低HDL胆固醇，因为在HDL胆固醇水平和CHD危险之间有很强的逆关系，一般认为它不是理想药物。随着洛伐他汀的引入，在1987年第一种HMG-CoA还原酶抑制剂成为可用的处方药，医生们首次能够实现血桨胆固醇的大大下降，而不利作用很小。近来的研究明确证实，洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀(它们都是HMG-CoA还原酶抑制剂的成员)延緩冠状动脉和颈动脉中动脉粥样硬化损伤的发展。辛伐他汀和普伐他汀还显示出降低冠心病事件的危险，并且在辛伐他汀的情形，斯堪的那维亚辛伐他汀存活石开究(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy)表明冠心病死亡和总死亡率的危P企才及其明显地下降。这项研究还提供了脑血管事件减少的一些证据。尽管冠心病发病率和死亡率的危险因为辛伐他汀而大大减小，<旦在治疗过的患者中危险性仍4艮显著。例如，在ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy中，冠心病死亡减少42%仍然留下5%的治疗过的患者在这5年研究期间死于他们的疾病。进一步减小危险显然是需要的。更近来出现的一类抗高脂血药包括胆固醇吸收抑制剂。此类中最早被正式批准的化合物伊泽替米贝目前在美国以ZETIA⑧的商品名称销售。伊泽替米贝具有以下的化学结构，在美国专利Re。37721和5,846，966中有对其的描述<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>美国专利5,756,470中披露了糖取代的2-氮杂环丁烷酮，包括以下通用结构的葡糖苷酸化的类似物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>及其制备方法，其中A和A—是未取代的或取代的芳基。在WO2002/066464Al(KotobukiPharmaceuticalCo.申请)和US2002/0137689Al(Glombix等)中描述了另外的胆固醇吸收抑制剂。WO2002/066464Al披露了通式如下的降血脂化合物。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，连同其它的定义一起，Al、A3和A4可以是<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R4A0AR2其中R2是画CH20H，-CH2OC(0)-R，或隱C02R；R3是-OH或誦OC(O)-R!,R4是-(CH2)kRs(CH2)w其中k和i是0或是1或更大的整数，k+l是10或更小的整数；Rs是一个单键，-CH=CH-，-OCH2-，羰基或-CH(OH)。US2002/0137689Al4皮露了通式如下的降血脂化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，连同其它的定义一起，R、R、R、R、R3、R"皮此独立地可以是(CQ-C3G)-亚烷基-(LAG)，该亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-,-(C=0)-，-CH=CH-，-C三C-，-N((C广C6)烷基)-，-N((C广C6)烷基苯基)或-NH-替换；(LAG)是一个糖基、二糖基、三糖基、四糖基；糖酸或氨基糖。在发现治疗高脂血症和动脉粥样^更化过程的新治疗方法的持续努力中，本发明提供了下面说明的新的胆固醇吸收抑制剂。发明概要本发明的一个目的是提供式1的新的胆固醇吸收抑制剂<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>及其可药用的盐和酯。本发明的第二个目的是提供一种抑制胆固醇吸收的方法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。另一目的是提供一种降低血浆胆固醇水平，尤其是LDL-胆固醇水平，和治疗高脂血症的方法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗治疗有效量的式I化合物。以及在其成为临床事件时阻停或减缓动脉粥样硬化病的进展的方法，包括在适当时向处在发生动脉粥样石更化或己患动脉粥样石更化病的患者施用预防或治疗有效量的式I化合物。本发明的另一目的是使用本发明化合物制造可用于治疗、预防或降低发生这些病症的危险的药物。本发明的其它目的是提供制备式I化合物的方法和提供含有这些化合物的新药物组合物。另外，本发明化合物，特别是式I化合物的放射性同位素，可以用于筛选试验，该试验是设计成用来鉴別具有和伊泽替米贝相同作用机制的新的胆固醇吸收抑制剂。其它的目的将在以下的发明详述中清楚可见。发明详述本发明的新的胆固醇吸收抑制剂是结构式I化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula>及其可药用的盐和酯，其中Ar1选自芳基和R"取代的芳基；X、Y和Z独立地选自-CH2-，-CH(Q-6烷基)-和-C(d-6烷基)2-;R选自-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR8，-0(CO)NR6R7，糖基，二糖基，三糖基和四纟唐基；R'选自-H,-Cw烷基和芳基，或者R和R'合起来是氧；R'选自-OR6,-O(CO)R6，-CXCOpR^-CXCCONRbR/;RS选自-H，-d-6烷基和芳基，或者112和113合起来是氧；q和r是整数，各自独立地选自0和1,条件是q和r中至少一个是1;m、n和p是各自独立地选自0、1、2、3和4的整数，条件是m、n、p、q和r的总和是l、2、3、4、5或6;t是选自0、1和2的整数；W是每次出现都独立地选自以下基团的1-5个取代基-OR5，誦O(CO)R5，-O(CO)OR8，-O-Cw烷基画OR5，-0(CO)NR5R6,-NR5R6,-nr5(co)r6,画nr5(co)or8,-nr5(co)nr6r7，-nr5so2r8,-coor5,-CONR5r6,-COR5，-S02NR5R6，-S(O)tR8，隱O-Cwo烷基-COOR5，-O-Cwo烷基-CONR5R6和氟；R5、W和R在每次出现时都独立地选自-H，-Cw烷基，芳基和芳基取代的-d—6烷基；RS独立地选自-Cw烷基，芳基和芳基取代的-Cw烷基；R9选自-C=C-(CH2)y-NR0RH,-(CH2)2-(CH2)y-NR101111禾口-C三C-C(0)R16;R化在每次出现时都独立地选自-H和-Cw烷基；RU选自-H,-d.3烷基，-C(O)-Cw烷基，-C(0)-NR化R，-S02-Cw烷基和-S02-苯基；和1112选自R13,-d-8烷基-R13，-CH=CH-(CH2)W-R13和-CeC-(CH2)w网R13,条件是，当R^是-Q-8烷基-R"时，则R9是-(CH2)2-(CH2)yNR化R";W是每次出现时独立选自0、1、2、3、4、5和6的一个整数；Y是每次出现时独立选自1、2、3、4、5和6的一个整数；R"是R14;RM选自-COOH，醒COOC!—6烷基，-CH2OH，-CH20(CH2)y-R15,-R1在每次出现时独立选自-H,-OH,-COOR'()，-NR10RCONRluRlu和NR^COR",-NR川COOR",-NR1U-S〇2R"和陽NR川-CONR川R";R"选自-OH，-0(^-6烷基和"^111°1111;和R"选自-H,-Cw烷基，苯基和-CH2-苯基。在本发明的一项实施方案中是以上对式1定义的化合物，条件是,当P是O和r是l时，m、q和n之和是l、2、3、4或5。在本发明的第二项实施方案中是具有结构式Ia的式I化合物及其可药用的盐和酯，其中的变量如式1中的定义。在本发明的第三实施方案中，是具有结构式Ib的式I化合物及其可药用的盐和酯，其中的变量同式I中的定义。在本发明的另一实施方案中，式I化合物中m是o,q是l，n是l,r是0，p是l。在一类此种实施方案中，Y和Z是-CH2-。在一小类此种实施方案中，R是-OH，W是-H。在本发明的另一实施方案中，是式I和Ia化合物，其中A一与以上式l中定义的相同。在一类此实施方案中，A一选自芳基和R"取代的芳基，其中R"是每次出现均独立选自以下基团的1-2个取代基-OR5，-O(CO)R5，-O(CO)OR8，-O-d—5烷基-OR5，-0(CO)NR5R6，-NR5R6，-NR5(CO)R6,-NR5(CO)OR8,-NR5(GO)NR6R7，-NR5S02R8，-COOR5，—CONR5R6，-COR5，-S02NR5R6，-S(O)tR8，-0-01-1。烷基隱(:00115,-O-Cwo烷基-CONI^R^和氟。在一小类此实施方案中，Ar'是未取代的、单取代的或双取代的苯基。在另一小类中，Ar1是被氟单取代的笨基，特别是4-氟苯基。本发明的另一实施方案是式I和Ia化合物，其中R的定义与式I中相同。在一类此实施方案中，R是-OR人在一小类此实施方案中，R是-OH。本发明的另一实施方案是式I和Ia化合物，其中W与以上式I中的定义相同。在一类此实施方案中，R^是-H。本发明的另一实施方案中式I、Ia和Ib化合物，其中W与以上式I中的定义相同。在一类此实施方案中，R9选自-C三C-(CH2)y-NR10！111和画(CH2)2-(CH2)y-NR101111,在一小类中，R9选自画C三C-CH2陽NR101111和画(CH2)3-NR,11。在此实施方案中的另一小类中，R9选自-C三C-CH2-N(R。)(S02-d—3烷基)，-OC-CH2-N(R10)(S02-苯基)，-(CH2)3-N(R,(S02-d-3烷基)和-(CH2)3-N(R")(S02-苯基)。本发明的另一实施方案是式I、Ia和Ib化合物，其中R"与以上式I中定义的相同。在一类此实施方案中，R"选自R13,-CH2-R13，-CH2CH2-R"和-OC-R13。以上对式I、Ia、Ib中各变量(即，Ar1、R、R1、R9、R12)所述的各实施方案、类和小类，可以与以上对一种或多种其它变量所述的一种或多种实施方案、类、小类组合，所有这些次生的组合均被包括在本发明的范围内。这里使用的"烷基"包括有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。烷基的实例包括但不限于，曱基(Me),乙基(Et),正丙基(Pr),正丁基(Bu),正戊基，正己基，及其异构体，例如异丙基(i-Pr)，异丁基(i-Bu)，仲丁基(s-Bu),叔丁基(t-Bu),异戊基，异己基等。如果在提到的烷基上没有特定的前缀(例如"n"表示正，"s-"表示仲，"t-"表示叔，"i-，，表示异)，则所提到的烷基是正烷基(即，"丙基"是"正丙基")。当在式l中可变基团的定义内使用时，"烷基"可以是一价的，例如RS是-Cl6烷基的情形，或者可以是二价的，例如118是芳基取代的-d—6烷基或者R"是-d-6烷基-R13的情形。这里使用的"芳基"包括苯基(Ph)，萘基，茚基，四氢萘基或二氢化茚基。优选苯基。在本发明范围内的制备最终产物的合成步骤期间，可以在中间体上使用羟基保护基团。对于R"的羟基，合适的保护基团(本文中用"PG"表示)包括但不限于已知可作为碳水化合物保护基团使用的那些基团，例如苄基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二苯基曱硅烷基、三甲基甲硅烷基、对曱氧基苄基、亚苄基和甲氧基甲基。选择性加入和去除这些保护基团所需要的条件可在标准教材中查到，例如Green，T和Wuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicsSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.，NewYork,NY,1999.式I化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以存在外消旋物和外消旋混合物，单个对映体，对映体混合物，非对映异构混合物和各个非对映体。本发明意指包括式I化合物的所有这些异构体形式。式I化合物的所有这些异构形式都被包括在本发明范围内。另外，本发明化合物的一些晶体形式可能存在多晶形物，因此将被包括在本发明内。再者，一些本发明化合物可以与水或有机溶剂形成溶剂化物。这些水化物和溶剂化物也被包括在本发明的范围之内。由于作为胆固醇吸收抑制剂的活性，本发明化合物可用于筛选试验，该试验被设计成能鉴别新的胆固醇吸收抑制剂。式I化合物的放射性同位素在这类试验中特别有用，例如其中硫是被用"热"的-"S-代替的，特别是其中放射性硫同位素掺和到rs部分内的式i化合物。式i化合物的所有这些放射性同位素都属于本发明的范围。这里，术语"可药用的盐"意味着在本发明中使用的化合物的无毒性盐，它们通常通过游离酸与合适的有才几或无机石威反应制备，特别是由诸如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四曱铵等阳离子形成的盐，以及由胺形成的盐，胺的实例包括氨、乙二胺、N-曱基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二,基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-千基苯乙胺、l-对氯,基-2-吡咯烷-r-基曱基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、吗啉、2,4，4-三甲基-2-戊胺和三(羟甲基)氨基甲烷。当本发明化合物是碱性化合物时，盐可以由可药用的无毒酸，包括无机和有机酸来制备。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸、富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，鞋乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲石黄酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、石克酸和酒石酸。可药用的酯的实例包括，但不限于，-CM烷基和用苯基、二曱基氨基和乙酰氨基取代的-Cw烷基酯。"d-4烷基"包括含1至4个碳原子的直链或支链脂族链，例如曱基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基和叔丁基。"患者"一词包括使用本发明的活性药物预防或治疗医学症状的哺乳动物，尤其是人。向患者给药包括自服和由他人向患者给药。患者可以是需要治疗已有的疾病或医学症状，或者是希望预防性治疗以便防止或降低受抑制胆固醇的吸收影响的疾病和医学症状的危险。术语"治疗有效量，，是指会使组织、系统、动物或人产生研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物或医学响应的药物或药剂的数量。术语"预防有效量"是指将会阻止或降低某个组织、系统、动物或人发生研究人员、兽医、医生或其它临床医师试图防止或降低的生物或医学事件发生的危险性的药物数量。具体地说，患者接受的剂量可以选择，以便达到所希望的LDL胆固醇降低量；患者接受的剂量也可以随时间滴定确定，以便达到目标LDL水平。使用本发明化合物的剂量方案要根据多种因素选择，包括患者的类型，物种，年龄，体重，性别和医学症状；要治疗的症状的严重性；选择给药的化合物的效力；给药途径；以及患者的肾和肝功能。对这些因素的考虑完全在普通的专业临床医师为确定防止、对抗或阻停症状发展所需的治疗有效或预防有效剂量的4又限之内。本发明化合物是胆固醇吸收抑制剂，当单独地或与其它活性药物联合使用，例如与抗动脉粥样硬化药，特别是胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用时，适合用来降低血浆胆固醇水平，特别是降低血浆LDL胆固醇水平。因此，本发明提供了抑制胆固醇吸收和治疗血脂障碍，包括高胆固醇血的方法，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。还提供了防止或降低动脉粥样硬化发生的危险，及当动脉粥样硬化病一旦成为临床事件时阻停或减緩其发展的方法，包括在适当时向处在发生动脉粥才羊硬化或已患动脉粥才羊石更化病的哺乳动物施用预防或治疗有效量的式I化合物。动脉粥样石更化包4舌在相关的医学领域中乂人业的医师i人识和了解的血管疾病和症状。动"永粥样硬化心血管病包纟舌血管再通术之后再狭窄，冠心病(也称作冠状动月永病或缺血性心脏病)，脑血管病(包括多发性脑梗死性痴呆)以及外周血管病(包括勃起功能障碍)，它们全是动脉粥样硬化的临床显示，因此都用术语"动脉粥样硬化"和"动脉粥样硬化病"概括。可以服用式I化合物来防止或降低冠心病事件，脑血管事件和/或间歇性跛行发生或者在潜性存在时复发的危险。冠心病事件包括CHD死亡、心肌梗死(即，缺血性心脏病急性发作)，和冠状血管再通术。月卤血管事件包括缺血性或出血性中风(也称作脑血管意外)和短暂性脑缺血发作。间歇性跛性是外周血管病的临床显示。"动脉粥样硬化病事件，，一词包括冠心病事件，脑血管事件和间歇性;波行。曾经经历过一次或多次非致命的动脉粥样硬化病事件的人存在复发这种事件的可能性。事件的方法，包括向处于这一事件的危险中的患者施用预防有效量的式I化合物。该患者在给药的当时可以有或者没有动脉粥样硬化病，或者要用本发明疗法治疗的患者包括有发生动脉粥样硬化病的危险和已患动脉粥样硬化病事件的患者。标准的动脉粥样硬化病危险因素是在相关医学领域中从业的普通医师所知道的。这些已知的危险因素包括但不限于高血压、吸烟、糖尿病、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇含量低，以及动脉粥样石更化心血管病的家族史。已发表的确定处在发生动脉粥样硬化病的危险中的人们的指导原则可以在以下文献中找到ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelHI),]AMA，2001;285pp，6-2497.被确认具有上述一种或多种危险因素的人将包括在被认为有发生动脉粥样硬化病危险的人群中。被确认具有上述一种或多种危险因素的人，以及已患有动脉粥样硬化的人，都将包括在被认为处于有动脉粥样硬化病事件的危险中的人群之内。式I化合物的口服剂量是从每天每Kg体重约O.lmg至约30mg,优选每天每Kg体重约0.1至约15mg。对于70Kg的平均体重，剂量水平因此是每天约5mg至约1000mg。但是，剂量将随上述的因素而变，包括具体化合物的效力。虽然本发明的活性药物可以按分剂量给药，例如每天2至4次，但优选每天服用活性药物一次。例如，日剂量可以选择成，但不卩艮于，5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、40mg、50mg、75mg、80mg、100mg和200mg。本发明疗法中使用的药物可以以诸如片剂、胶嚢剂、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂等口服形式给药。优选口服制剂。对于式I化合物，活性药物可以通过任何药学上可接受的途径，以任何药学上可接受的剂型给药。这包括使用口服常规快速释放剂型，控释和延迟释放(例如肠溶包衣的)药物剂型。其它适合用于本发明的药物组合物是药物4页域中普通^支术人员已知的，例如参见Remington'sPharma-ceuticalSciences,MackPublishingCo.，Eastern,PA。在本发明的方法中，活性药物通常以与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(统称为"载体"材料)的混合物的形式给药，该载体材料根据预定的给药形式，即，口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等，并按照常规的药学操作适当选择。例如，对于以片剂或胶嚢剂形式口服给药，活性药物组分可以与无毒性可药用的惰性载体组合，例如，乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、改性糖、改性淀粉、甲基纤维素及其衍生物、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇和其它还原糖或非还原糖、；更脂酸镁、；更脂酸、硬脂酰富马酸钠、山薪酸甘油酯、硬脂酸钙等。对于以液体形式口服给药，药物组分可以与无毒的可药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。另外，如果希望或者需要，还可以向混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂和调味剂。也可以加入稳定剂，例如抗氧化剂，如丁基化羟基苯甲醚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸、偏亚硫酸钙、氢醌和7-羟基香豆素，特別是BHA、没食子酸丙酯及其混合物，以便稳定该剂型。当式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀一起配制时，优选在组合物中使用至少一种稳定剂。其它合适的组分包括明胶、甜味剂，天然和合成胶，例如阿拉伯树胶，黄蓍胶或藻酸盐，羟甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。活性药物也可以以脂质体递药系统的形式给药，例如单层小嚢泡，单层大嚢泡和多层大嚢泡等。脂质体可以由各式各样的磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆;咸形成。活性药物也可以使用化合物分子与其偶合的单克隆抗体作为个别载体来输送。活性药物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这些聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚，或是被椋榈酰基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。另外，活性药物可以与用来实现药物可控释放的一类可生物降解的聚合物偶合，这些聚合物包括例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚S-鞋基己酸内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯以及交联的或两亲性嵌段共聚物水凝胶。本发明还包括一种制备药物组合物的方法，包括使式I化合物与可药用的载体结合。还包括通过式I化合物与可药用载体结合制成的药物组合物。式I化合物可以与一种或多种其它的活性药物联合给药，因此本发明的实施方案包括药物组合。这种药物组合包括含有式I化合物和另外的一种或多种活性药物的单一剂量制剂，以及式I化合物和另外的一种或多种药物各在分别的剂量制剂中给药，于是活性药物可以同时或顺序给药。另外的一种或多种活性药物可以是脂质调节剂，特别是胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂，或具有其它药物活性的药物，或同时具有脂质调节作用和其它药物活性的药物。可供此用的HMG-CoA还原酶抑制剂包括内酯化的或双羟基开环酸形式的他汀类药物及其可药用的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR,见美国专利4,342,767);辛伐他汀(ZOCOR,见美国专利4,444,784);二羟基开环酸辛伐他汀，特別是其铵盐或4丐盐；普伐他汀，特别是其钠盐(PRAVACOL,见美国专利4,346，227);氟伐他汀，特别是其钠盐(LESCOL，见美国专利5,354,772);阿托伐他汀，特别是其4丐盐(LIPITOR⑧，见美国专利5，273，995);罗苏伐他汀(CRESTOR,见美国专利5,260,440);和匹伐他汀，也称作NK-104(见PCT国际出版物WO97/23200)。可以4吏用的其它活性药物的实例包括^旦不限于一种或多种FLAP抑制剂；5-脂氧合酶抑制剂；在美国专利Re.37721和5，846,966中描述的其它胆固醇吸收剂，例如伊泽替米贝(ZETIA);胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如JTT-705和torcetrapib,也称作cp529,414;HMG-CoA合成酶抑制剂;角鲨烯环氧酶抑制剂；角篁烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶抑制剂)；酯酰辅酶A;胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转转移蛋白(MTP)抑制剂；烟酸；胆酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导物；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白nb/IIIa血纤蛋白原受体拮抗剂和阿斯匹林；人过氧化物酶体增殖物激活受体y(PPARy)激动剂，包括通常称作格列酮的化合物，例如吡格列酮和罗西才各列酮，并且包括属于称作口塞唑烷二酮的结构类别的那些化合物和在噻唑烷二酮结构类别之外的那些PPARy激动剂；PPARa激动剂，例如氯贝特，非诺贝特，包括微粒化的非诺贝特，和吉非贝特；PPARot/y双重激动剂；维生素B6(也称作吡哆醇)及其可药用的盐，如HC1盐；维生素B12(也称作氰钴胺)；叶酸或其可药用盐或酯，例如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化剂维生素，例如维生素C和e及(3-胡萝卜素；p-阻断剂；血管紧张素II桔抗剂，例如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，例如伊那普利和卡托普利；钙通道阻断剂，例如硝苯地平和地尔硫罩；内皮素拮抗剂；增强ABC1基因表达的试剂；FXR配体，包括抑制剂和激动剂；LXR配体，包括该受体的所有亚型的抑制剂和激动剂，例如LXRa和LXRP;二膦酸盐化合物，例如阿仑膦酸钠；以及环氧合酶-2抑制剂，例如罗非考昔、塞来考昔和伐地考昔。适当时可以使用治疗或预防有效量的式1化合物制备药物，用于抑制胆固醇吸收以及治疗和/或降低受胆固醇吸收的抑制影响的疾病和症状的危险，例如治疗血脂障碍，防止或降低发生动脉粥样^^化病的危险，阻停或减緩动脉粥样硬化病一旦成为临床事件后的进展，以及防止或降低动脉粥样硬化病事件首次发生或复发的的危险。例如，该药物可以含约5mg至1000mg式I化合物。含式I化合物的药物也可以与一种或多种其它的活性药物，例如前述的药物一起制备。本发明的化合物采用以下的小鼠中胆固醇吸收试验法确定抑制胆固醇吸收的作用。此试验包括比较试验化合物与伊泽替米贝抑制小鼠中胆固醇吸收的能力。本发明的试验化合物和伊泽替米贝在所试验的最高剂量对胆固醇的吸收的抑制均大于90%。试验化俣物的ID5o<lmg/kg。小鼠中胆固醇吸收试验10-14周龄的C57BL/6雄性小鼠(！1=6/组)口服含或不含试验化合物或伊泽替米贝(0.12-10mg/kg)的0.2ml0.251/0曱基纤维素溶液。30分钟后，所有小鼠均口服0.2ml的含2pCi^H]-胆固醇的INTRALIPIDTM。5分钟后使动物安乐死，收集肝和血。测定肝和血浆中的胆固醇计数，计算出胆固醇吸收的抑制百分数。本发明的结构式I化合物可以使用合适的材料，按照以下方案和实施例中的步骤制备，并用随后的具体实施例进一步示例说明。另外，利用这里所述的步骤，本领域普通技术人员容易制备出本文要求保护的本发明的其它化合物。但是，实施例中示例说明的化合物不要被理解为构成本发明考虑的仅有的种类。实施例还进一步说明了本发明化合物的制备细节。本领域技术人员容易理解，以下制备步骤中的条件和过程的已知变化可以用来制备这些化合物。各式各样的色谱技术可以用于化合物的制备。这些技术包括，但不限于高效液相色"i普(包4舌正相、反相和手相)，备型薄层色谱，利用硅胶或反相硅胶的快速色谱向色谱。除非另外指明，所有温度均为摄氏度。采用的一些缩写包括超临界流体色谱，制离子交换色i普，和径AcAq.BnC.calc.CeliteDCMDess-MartinPeriodinaneD正ADMAPDMDODMFEDC酰基(CH3C(0)-)含水的节基摄氏计算的celjtetm硅藻土二氯甲烷1,1,1-三(乙酰氧基)-1，1--3-(1h)-酮WiV-二异丙基乙胺4-二曱基氨基吡啶二甲基二氧杂环丙烷N,N-二甲基甲酰胺n-(3-二甲基氨基丙基)-n'二氢-1，2-苯并二氧杂环戊二埤乙基碳化二亚胺盐酸盐ES-MS当量电喷雾离子质谱EtOAc乙酸乙酯h小时HPLC高效液相色谱min分m.p.熔点MS质谱Prep.制备型r.t.(orrt)室温sat.饱和的TBAI碘化四丁4妄TBS叔丁基二曱基甲硅烷基TEA三乙胺TEMPO2,2,6，6-四甲基-l-哌啶氧基自由基TFA三氟乙酸THF四氢吹响Tic薄层色谱法UDPGA尿芬-5'-二磷酸葡糖醛酸以下的通用方案说明了本发明化合物的合成方法。除非另外说明，所有的取代基和变量(例如R1，R2，Ar1，v，w等)都与以上式l中定义的相同。在方案I中，1-1用1-2型的末端炔在合适的钯催化剂(例如四(三苯膦)合钯(O)或[l,l，-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)等)和硖化铜(I)存在下处理。反应通常在惰性有机溶剂如DMF中于室温至100。C的温度下进行6-48小时，产物是结构式I-3的内炔。炔I-2中可含一种放射性原子，如"S,以便在与1-1的反应时形成相应的放射性标记的加成物。1-3向1-4的转化可以进行如下将RN立中的三键氢化，随后用胍和三乙胺在甲醇中处理以便选4奪性除去乙酸酚酯，然后通过在三乙胺或N,N-二异丙基-N-乙胺存在下用二(三氟甲磺酰)氨基吡咬在二氯曱烷中处理，将酚转化成三氟甲磺酸酯I-4。糖苷的并入是通过三氟曱磺酸酯1-4与全保护的炔基糖1-5(例如PG可以是千基)在钯催化下的偶合反应完成的。在此方法中，I-4在合适的钯催化剂如四(三苯膦)合钯(0)和碘化铜(I)存在下，以例如碘化四丁铵作为引发剂，用I-5型的炔基糖进行处理。反应通常在5(TC于惰性有机溶剂如DMF中进行l至5小时，产物是结构1-6的C-葡糖苷。通过在溶剂如乙酸乙酯中于氢气氛下用10%钯/碳催化剂处理15-24小时，三键的氢化和苄基保护的醚的去除同时发生，形成其中R"是是-CH20H的1-7。醚(其中R"是-CH20(CH2)y-R15)可以通过用烷基化试剂和合适的碱或者用重氮烷试剂和合适的金属催化剂(例如Rh2(OAc)2)处理来制备。当R和/或W是乙酸酯时，用氰化钾在加热至50。C的曱醇中去保护l-2小时会在这些位置形成自由的羟基。方案I中所述的方法也可以用HOC-COOCw烷基或HC三C-C(0)NR^R11代替1-2来进行，该烷基酯可以水解形成其中119是《三0-COOH的化合物。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage23</formula>羟基甲基C-葡糖苷1-6向相应的C-葡糖苷羧酸酯II-2的转化和酰胺类似物II-3的合成示于方案II。从示于方案I中的中间体1-6出发，通过在氢气氛下于溶剂(例如乙酸乙酯)中用10%4巴/碳在室温下处理1-615-24小时，完成千基保护基的去除和炔的氢化。II-l的伯鞋基随后利用TEMPO自由基和次氯酸钠在KBr、氯化四丁铵和碳酸氢钠与氯化钠的緩冲水溶液中进行选择性氧化。还需要适当的溶剂，例如二氯曱烷或本领域技术人员已知的其它溶剂，使II-l对于该反应是可溶的。当R和/或W是乙酸酯时，该乙酸酯最后去保护以生成羟基形式的R和/或R2按照方案I中所述进行，得到最终的C-葡糖苷羧酸酯11-2。酰胺类似物，例如II-3代表的那些，可以由该葡糖苷羧酸酯出发，利用标准的EDC偶合步骤，用各种伯胺和仲胺来合成。同样，酯类似物(其中R"是-COOCw烷基)可以由11-2利用合适的烷基醇制备。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>可以按照方案I中所述的合成1-6的步骤，但是免去R"位置中三4建的氲化步骤，形成方案ni中的111-2。例如，如果使用了千基保护基，可以通过在合适的溶剂例如二氯曱烷中用过量的氯化铁处理将其去除，得到m-3a。利用方案II中所述的标准的TEMPO条件将所形成的多羟基化IH-3a的伯醇氧化，得到羧酸III-3b。如果ni-3a或11I-3b中的R和/或R是乙酸酯，则通过用氰化钾如方案I中所述进行处理，完成去保护，得到羟基形式的R和/或R2。方案ni烯基连接的糖衍生物也可以用方案m中所述的条件合成，但是使用乙烯基金属试剂使烯基糖部分与中间体ni-i偶合。诸如烯基糖的乙烯基硼酸衍生物等试剂可以在合适的碱例如三乙胺存在下，用合适的钯催化剂，通过Suzuki反应与中间体iii-i交叉偶合。最终的醇化合物可以<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage25</formula>随后通过去保护制备，羧酸衍生物可以利用与早先的方案中所述的类似步骤通过进一步的官能基处理来制备。如方案IV中所示，通过钯催化下的三氟曱磺酸酯1-4与全保护的烯基锡烷基糖中间体(例如IV-1)的偶合，可以实现葡糖苷与苯基环的直接结合。该反应可以在惰性有机溶剂(如DMF或曱苯)中于钯催化剂(例如PdCl2(pph3)2或Pd(pph3)4)存在下加热进行1-24小时。用试剂例如二甲基二氧杂环丙烷(DMDO)将双键环氧化，随后用试剂例如三乙基硅烷(TES)或三异丙基硅烷(TIS)进行硅烷还原，得到C-葡糖苷IV-3。用10%把/碳在氬气氛下于溶剂(例如乙酸乙酯)中处理1^24小时，去除保护基，得到IV-4。或者是，如果使用中间体III-1代替I-4，可以使用过量的氯化铁进行去保护步骤，得到IV-4的炔基类似物。如果R和/或R"是乙酸酯，则如上所述地去保护，得到羟基形式的R和/或R2。方案iv如方案V中所示，结构式V-2化合物可以用如下方法得到用9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)处理烯基糖中间体V-l，形成烷基硼酸酯，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>它与三氟曱磺酸酯1-4进行钯催化的交叉偶合，得到被保护的C-糖苦V-2。然后利用与先前在方案I和IV中所述的相似的步骤，可以制得最终产物V-3。方案v10%Pd/CEtOAc,H、KC薩eOH50°C提供以下实施例用来说明本发明，不要被认为是以任何方式限制本发明。以下符号在实施例中用来表示某些重复使用的中间体<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula>化合物(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)_1一(4-石典苯基)氮杂环丁烷-2-酮(l-7)按照Burnett,D.S.;Caplen,M.A.;Domalski,M.S.;Browne,M.E.;Davis，H.R.Jr.;Clader,J.W.Bioorg.Med.Chem.Lett.(2002),12,311制备。化合物i-8是i-7的羟基被保护的类似物，其中保护基团是酰基。在以下的合成实施例中，提到前一步骤的中间体时，除非另外说明，是指在同一实施例内前一步骤中制成的中间体化合物。N-丙-2-炔-l-基乙酰胺(i-l)的制备在0。C和搅拌下，向炔丙胺(0.5mL，7.3mmo1)和二甲基氨基吡啶(18mg,0.14mmo1)在外匕。定(2.5ml)中的溶液加入乙酰氯(0.52ml,7.3mmol),将形成的混合物温热至室温。约15小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用1NHC1和盐水洗。将有机相干燥(Na2S04),过滤并减压浓缩，得到标题化合物(i-l),它在使用前不作进一步的纯化。N-丙-2-炔-l-基苯磺酰胺(i-2)的制备在室温和搅拌下，向炔丙胺(0.62ml，9.1mmo1)和二甲基氨基吡咬(22mg，0.18mmo1)在吡。定(5ml)中的溶液加入苯石黄酰氯(1.16ml，9.1mmo1)。将形成的溶液在室温下老化约15小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用1NHC1和盐水洗。将有机相干燥(Na2S04)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1-2)，它在使用前不再纯化。N,N-二甲基-N，-丙-2-炔-l-基脲(i-3)的制备在室温和搅拌下向炔丙胺(0.62mL,9.1mmo1)和二曱基氨基吡啶(22mg，0.18mmo1)在吡啶(5ml)中的溶液加入二甲基氨基甲酰氯(0.84mL,9.1mmo1)。将形成的悬浮液在室温下搅拌约15小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用INHC1和盐水洗。将有机相干燥(Na2S04)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(l-3)，它在使用前不再纯化。N-曱基-N-丙-2-炔-l-基甲磺酰胺(i-4)的制备在室温和搅拌下，向N-曱基炔丙胺(1.22mL,14.5mmo1)和二曱基氨基吡咬(35mg，0.30mmo1)在吡咬(10ml)中的溶液加入曱石黄酰氯(1.12mL，14.5mmo1)。老化约15小时后，将反应混合物倒入乙酸乙酯中，依次用1NHC1和盐水洗。将有机相千燥(Na2S04),过滤并减压浓缩，得到标题化合物(l-4),它在使用前不再纯化。N-丙-2-炔-l-基曱磺酰胺(i-5)的制备在0。C和搅拌下，向炔丙胺(1.00g，18.1mmo1)和二甲基氨基吡啶(44.0mg,0.36mmo1)在吡咬(10ml)中的溶液滴加曱磺酰氯(1.40mL，18.1mmo1)。老化约15小时后，将反应混合物倒入INHC1中，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取物用碳酸氢钠饱和水溶液、盐水洗，干燥(MgS04),过滤并减压浓缩，得到标题化合物i-5。粗制的i-5在放置时结晶，使用前不再纯化。3,7-脱水-4,5,6,8-四-OP-苄基-l,2-二脱氧-D-甘油基-D-古洛辛-l-炔糖醇(i-6)的制备步骤A，葡糖基内酯中间体的制备向冷却至-78。C的草酰氯(2.4mL,27.74mmo1)的二氯曱烷(100ml)溶液加入DMSO(2.6mL,37.00mmo1)，将形成的溶液搅拌15分钟。用注射器加入2,3,4,6-四-0-千基-l3-D-吡喃葡糖(6g，ll.lOmmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，将形成的混合物在-78。C搅拌1小时。最后，加入三乙胺(6.4mL,46.24mmo1)，将该混合物搅拌1小时并令其温热至室温。用乙酸乙酯(200mL)稀释，用0.5MHC1(2x75mL)、水(lx75mL)和盐水(lx75mL)洗。有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物不经纯化直接使用。M/z(ES)539(M+H)+。步骤B,l-6的制备向冷却至0。C的步骤A的内酯中间体(538mg,l.OOmmol)在无水THF(5ml)中的溶液加入0.5M乙炔基溴化镁(3.0mL，1.50mmo1),将溶液搅拌1小时。将该混合物浓缩，残留物溶在乙腈(lml)中。将溶液置于氮气下，向混合物中加入三乙基硅烷(320|iL,2.0mmol),随后加三氟化硼醚合物(127|uL,l.Ommol)。形成的溶液在室温下搅拌5小时，分配在乙酸乙酯(2SmL)和;友酸氢钠々包和水溶液(5ml)中，有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用制备型TLC板纯化(6xl000pM)，用10%乙酸乙酯/90%己烷洗脱，得到标题化合物，为透明的粘稠液体。附/z(ES)549(M+H)+.'HNMR(500MHz,CDC3)5:7.44-7.2918H),7.16-7.14(m,2H)，5.30(d，J=10Hz,1H)，5.03(d,J=10.4Hz,1H)，4.954.82(m,3H),4.64(d,J=12.0Hz，1H),4.56(d,J=12.3Hz,1H),4.06(dd，J=1.6,7.3Hz,IH)'3.73(ddd，J=1.7,4.1'10.S取2H)，3.68-3.63(m,3H),3.47-3.45(m,m),2.56(d,J=2.0Hz,1H).实施例1N-[3-(4-{(2S,3R)-2-(4-{(2S,5S,3R,4R,6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟曱基)全氢化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基}苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-甲基甲磺酰胺步骤A:4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-l-M-p-[曱基(曱磺酰)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基乙酸酯(i-9，其中R化是-CH3)的制备<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage30</formula>向i-8(0.15g，0.25mmo1)和i-4(44mg,0.30mmo1)在三乙胺(0.17mL，1.2mmo1)和DMF(1.3mL)中的溶液加入二氯二(三苯膦)合钯(II)(35mg,0.050mmo1)和石典4^铜(19mg，O.lOmmol)。将反应混合物用氮气饱和，在室温下搅拌。14小时后，反应混合物用氯化铵饱和水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2S04)和减压浓缩。粗制的残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；20-35%EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物l-9，其中R"是-CH3。,"/z(ES)561(M-OAc)+.)HNMR(500MHz,CDC3)S:7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.28(dd，J=6.4，8.4Hz,IH)，7.19(d,J=8.1Hz,IH)，7.12(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=8.2Hz,1H),7.02(dd,J-6.5,8.6Hz，1H),5.72(t,6.6Hz,1H),4.62(d,J=2.3Hz,1H),4.15(dd,J=7.1,11Hz'1H),3.15-3.12(m'2H),3.08-3.05(m,1H),2.84(s,3H)，2.78(s,3H)，2.60(t,7.4Hz'2H)，2.32(s,3H)，2.07<重叠的s,3H),2.09-2.03(m,2H)'1.90-1.83(m,4H).步骤B:4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-l-(4-{3-[甲基(曱磺酰)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基乙酸酯(i-10b，其中R"是-CH3)的制备II0步骤A的中间体(805mg,1.30mmol)和氬氧化4巴(150mg,20wt%在活性碳上)在EtOAc(25ml)中的混合物于大气压下氢化。8小时后，反应混合物经硅藻土(Celite)短柱过滤，用大量的EtOAc洗脱。将滤液减压浓缩得到标题化合物。w/z(ES)565(M-OAc广'HNMR(500顧z,CDC13)5:7.35(d,J=8.5Hz,1H)'7.28(dd'J-5.4'8.4Hz,1H)，7.28-7.20(m,III),7.14(d,J=6.6Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),7.04(dd'J=6.5'8.6Hz,IH)，5.72(t,7.1Hz'IH)，4.64(d,J=2.5Hz,1H),4.28(s,2H)，3.10沐J=2.4,7.6Hz,1H),2.99(s,3H),2.94(s,3H)，2.33(s，3H),2.08(重叠的s,3H),2.09-2.03(m,2H),1.83(m，4H).步骤C:(IS)画l陽(4画氟苯基)画3画[(3R,4S)-l陽(4画{3隱[曱基(甲磺酰)氨基]丙基)苯基)-2-氧代_4-(4-{[(三氟甲基)磺酰]氧}苯基)氮杂环丁烷-3-基]丙基乙酸酯(l-10a,其中R1G=CH3)的制备<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage32</formula>向步骤B的中间体B(82mg,0.13mmol)和三乙胺(18|uL，0.13mmol)在曱醇(2ml)中的混合物加入胍(13mg,0.13mmo1)。3小时后，用氯化铵饱和水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水，盐水洗，干燥(Na2S04)并减压浓缩，得到透明的油状物，将其溶在DCM(1.5ml)中。向以上溶液中依次加入三乙胺(24mL，0.17mmol)、DMAP(2.0mg，0.016mmol)和二(三氟曱基石黄酰基)氨基p比咬(77mg，0.13mmol)。3小时后，用0.5NHC1猝灭反应，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2S04)，减压浓缩。粗制的残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱35-40%EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物。m/z(ES)655(M-OAc'HNMR(500MHz,CDCI3)S:7.43(d，J=S.6Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.15(d'J=6.4Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),7.04(t,J=6,5Hz,1H),5.72(t，6.6取1H)，4.66(d,J=2,3Hz,1H),3.14(dt'J=2.6,6.6Hz,2H),3.08(dt，J=2.5,8.2Hz,1H),2.84(s,3H),2.79(s,3H)，2.61(t，7.7Hz，2H),2,08(重叠的s,3H),2.09-2.04(m,2H),1.93-1.84(m，4H).步骤D:其中R^是-CH3,PG是千基的中间体i-10c的制备<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage33</formula>向一只烘箱干燥的烧瓶中加入CuI(30mg,0.16mmol)、碘化四丁铵(TBAI)(130mg,0.35mmo1)和步骤C的中间体(250mg，0.35mmo1)。将加料后的烧瓶》文在氮气氛下，向该混合物中依次加入i-6(384mg,0.70mmo1)在DMF(2.5mL)中的溶液和TEA(342)iL，2.40mmo1)。然后将烧瓶装上冷凝器，将混合物抽空，置于氮气下，反复几次以便脱除溶剂中的气体。向反应混合物中加入Pd(卯h3)4(246mg,0.22mmo1)，在70。C加热1.5小时，TLC证实起始物己耗尽。用0.1NHC1(7.5ml)猝灭反应，用乙酸乙酯(15mL)稀释，将该混合物用乙酸乙酯(2xl5ml)分配，将有机层合并，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。用制备型TLC板(4板，1000pm)进行纯化，用70%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。/"/z(ES)1053(M-OAc)+.'HNMR(500MHz,CDC13)5:7.46(d,J-8.3Hz,1H),7,40-7.28(m,22H)'7.18-7.14(m'2H),7.10-7.04(m,2H),5.72(t,6.7Hz,1H),5.06(d,J=10.5Hz,1H),4.95(d'J=11.0Hz,1H),4,86(appt，J=9.3Hz,2H),4.65(d,J=12.2Hz,1H),4.61A54(m，2H),4.30(d,J=8.7Hz，1H),3.81-3.66(m,4H),3.55-3.50(m,1H),3.14(dt,J=2.3'7.1Hz,2H)，3,08(dt,J=2.3，8.2Hz'1H),2.84(s,3H),2.79(s,3H),2.61(t,7.7Hz，2H),2.0S(重叠的s,3H),2.09-2.04(m,2H),1.93-1.84(m,4H).步骤E:其中RW是-CH3的i-10d的制备<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>向步骤D的中间体(250mg,0.23mmol)在乙酸乙酯(6mL)中的溶液加入10%4巴/碳(125mg)，形成的悬浮液置于氢气氛下激烈搅拌过液(15小时)。TLC显示完成60%反应，因此加入另外65mg催化齐寸，该悬浮液再于氢气氛下反应6小时(每小时监测，直至反应完全)。用Gilmen0.45pmPTFE注射器滤盘滤除催化剂，用乙酸乙酯(3x5ml)洗。将滤液减压浓缩，残留物用制备型TLC板纯化，用12%甲醇/88%二氯曱烷洗脱，得到标题化合物。"!/z(ES)697(M-OAc)十.'HNMR(500MHz,CD3OD)5:7.35-7.30(m,2H),7.28-7.25(m,4H),7.18(d，J=8.5Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz，2H)，7.06(叩p,t,J=8.7Hz,2H),5.71(brdd,J=6.3'8.0Hz,1H),4.80(d,J=2.3Hz，]H),3.85(dd,J=2.3,11.8Hz，1H),3,64(dd,J=6.0,11.9Hz,1H),3.27-3.22(m，2H)，3.18-3.14(m,1H),3.12-3.04(叫4H),2.90-2.85(m，1H)2.80(s,3H),2.79(s,3H),2.75-2.70(m,1H)'2.55(t,7.7Hz,2H),2.15-2.05(m'2H),2.03(s,3H),1.85-1.80(m,4H),1.75-1.68(m,1H).步骤F:N-[3-(4-{(2S,3R)陽2隱(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟曱基)全氢化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基)苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-甲基甲磺酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>向步骤E的中间体(60mg，O.OSmmol)在甲醇(2ml)中的溶液加入氰化钾(0.5mg,0.008mmol),形成的溶液在5CTC搅拌2小时。将溶液浓缩，残留物用制备型TLC板纯化，用15%甲醇/85%二氯曱烷洗脱，得到标题化合物。附/z(ES)697(M-OAc)+and737(M+Na)+)+.HNMR(500MHz,CD3OD)S:7.35-7.30(m,2H)，7.28-7.25(m,4H)，7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.12(d，J=8.4Hz,2H),7.03(app,t,J=8.6Hz,2H),楊(brd,J=2.03Hz,IH)，4.60(bTdd，J=5.0,7.1Hz，1H)，3.86(dd，J=2-l,11.9取IH)，3.64(dd,J=6.0,12.0Hz,1H),3.27-3.22(m，2H)，3.18-3.14(m,1H),3.12-3.04(m'4H),2.90-2.S2(m，1H)2.80(s'3H),2.79(s,3H)，2.77-2.70IH)，2.58(t,7.6Hz,2H),2.16-2.08(m,1H),1.98-1.80(m,6H),1.74-1.66(m,1H).实施例2N-[3-(4-{(2S,3R)-2-(4-{[(2S,5S,3R,4R，6S)隱3,4，5-三羟基-6-(羧基)全氢化-2H-吡喃-2-基]乙基)-2-基)苯基)-3-[(3S)-3-(4陽氟笨基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-甲基曱磺酰胺步骤A:8-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-l-(4-{3-[甲基(曱磺酰基)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷]-2-基]苯基}-2,6-脱水-7,8-二脱氧丄-古洛辛酸的制备<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage35</formula>向其中R^是-CH3的i-10d(76mg，O.lOOmmol)在二氯曱烷(lml)中的溶液加入2,2,6,6TEMPO自由基(0.3mg，0.002mmo1),随后加入氯化四丁馁(2.3mg，0.008mmo1)和kBr(2.0mg，0.016mmo1)在碳酸氢钠饱和水溶液(320)iL)中预先形成的混合物。将该混合物用冰/水浴冷却至0。C并激烈搅拌。用注射器逐滴加入石友酸氢钠饱和水溶液(190jiiL)、氯化钠饱和水溶液(320(iL)和NaOCl(70|liL的0.6M溶液)，将形成的溶液搅拌2小时令其温热至室温。将溶液转移到分液漏斗中，用二氯曱烷(2xl0ml)萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。经Gilson反相HPLC纯化，用l5分钟内25_75%乙月會/水(0.1。/()TFA緩冲液)梯度洗脱，得到标题化合物。w/z(ES)711(M-OAc)十HNMR(500MHz,CD3OD)S:7.35-7.30(m,2H),7.28(d,J=8.2Hz,2H)，7.24(d，J=8.0Hz，2H)，7.18(d，J=8.7取2H),7.12(d,J=8,5Hz,2H),7.03(appt,J=8.7Hz，2H)，5.71(dd,J=6.0,7-5Hz,1H),楊(brd,J=2.2Hz,1H),3.68(d,J=9.6Hz,1H),3.50(t,J=9.4Hz,1H)'3.30-3.22(m,2H),3.18-3.05(m,5H)，2,88-2.82(m，〗H)2.80(s,3H),2.79(s,3H),2.75-2.66(m'1H),2.58(t,7.6Hz,2H),2.18-2.06(m，2H),2.04(s,3H),1.94-1.88(m,1H),U6-].80(m,4H),步骤B:N隱[3-(4-{(2S，3R)-2-(4-{(2S,5S,3R,4R，6S)-3,4,5-三羟基-6-(羧基)全氢化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基}苯基)-3画[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-曱基甲磺酰胺OH向以上步骤A的中间体(40mg，0.05mmo1)在曱醇(1.5mL)中的溶液加入氰化钾(0.35mg,0.005mmo1),将形成的溶液在5(TC搅拌2小时。将溶液浓缩，残留物经Gilson反相HPLC纯化，用15分钟内25-75%的乙腈/水(0.1。/oTFA緩沖液)梯度洗脱，得到标题化合物。"!/z(ES)711(M-OAcOH)+和729(M+H)+'HNMR(500画z，CD3OD)S:7.35-7.30(m,2H),7.28(d，J=8.2Hz,2H),7.24(d，J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8,7Hz,2H)'7.12(d,J=8.5Hz,2H),7.03(appt,J=8.7Hz,2H),4,79(brd,J=2.1Hz,IH),4.60(brdd,J=5.0,7.01Hz,旧)，3.664(d'J=9.9Hz,1H),3.48(t'J=9.3Hz,1H),3.30-3.22(m,2H),3.18-3.03(m,511)，2.90-2.82(m,1H)2.79(s,3H),2.78(s,3H),2.77-2.75(m，1H),2.71-2.64(m，m),2.58(t'7.6Efe,2H),2.16-2.08(m,1H),1.98-1.80(in,6H),1.74-1.66(m,1H).实施例3N-[3-(4-{(2S,3R)-2-(4-{[(2S,5S,3R，4R,6R)-3,4,5画三雍基-6-(羟曱基)全氢化-2H-吡喃画2-基]乙基陽2-基〉苯基)-3隱[(3S)-3-(4陽氟苯基)画3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丙基]甲磺酰胺步骤A:4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-l-(4-{3-[(曱磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基乙酸酯(i-9，其中R^是-H)的制备<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage37</formula>向i-8(l.Og,1.66mmo1)和i-5(333mg，2.50mmo1)在三乙胺(1.63mL，11.62mmo1)和DMF(15mL)中的溶液加入二氯二(三苯膦)合钯(II)(125mg，0.17mmo1)和石典4匕铜(I)(63mg，0.33mmo1)。反应混合物在室温下用氮饱和并搅拌。2小时后，用氯化铵饱和水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水和盐水洗，千燥(Na2S04),减压浓缩。利用HorizonMPLC(40=硅胶柱)将粗制的残留物纯化，采用阶式梯度洗脱，以0-50。/。EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到标题化合物。w/z(ES)547(M-OAc)*.HNMR(500MHz,CDC13)S:7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.28(dd,J=6.4,8.4Hz,IH)，7.19(d,J=8.5Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d，J=8.3Hz,,,7.02(dd,J=6.5,8.6Hz,IH)'5.72(t,6.6Hz'1H),4.60(d,J=2.3Hz,1H),4.214.16(m,1H),4.15(重叠的dd,J=7.1,11Hz,1H),3.15-3.12(tn,2H),3.09-3.04(m,2.96(s,3H),2,58(t,7.6Hz,2H),2.30(s,3H),2.07(重叠的s,3H),2.09-2.03(m,2H)>1.90-1.83(m,4H).步骤B:4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4陽氟苯基)丙基]-l-(4-{3-[(甲磺酰)氨基]丙基)苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]笨基乙酸酯(i-10b，其中R"是-H)的制备将步骤A的中间体(300mg,0.50mmol)和10%把/活性碳(50mg)及20%氬氧化钇/活性碳(25mg)在EtOAc(9ml)中的混合物于大气压力下氢化。15小时后，反应混合物经Gilmen0.45pmPTFE注射型过滤器过滤，用EtOAc将滤出的催化剂洗几次。将滤液减压浓缩，残留物用制备型TLC板(IOO(VM，硅胶)纯化，得到标题化合物。M/z(ES)551(M-OAc)+。步骤C:(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R,4S)-1-(4-{3-[(曱磺酰)氨基]丙基)苯基)-2-氧代-4-(4-{[(三氟曱基)磺酰]氧)苯基)氮杂环丁烷-3-基]丙基乙酸酯(i-10a,其中R"是-H)的制备向步骤B的中间体(210mg，0.34mmol)和三乙胺(48pL，0.34mmo1)在甲醇(4mL)中的混合物加入胍(33mg,0.34mmo1)。3小时后，用氯化铵饱和水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na20S4)，减压浓缩，得到透明的油状物，将其溶在DCM(3ml)中。加入三乙胺(62pL，0.34mmo1)、DMAP(4.0mg,0.034mmo1)和二(三氟曱磺酰)氨基吡。定(202mg,0.34mmo1),将形成的溶液在室温下搅拌3小时。用0.5NHC1猝灭反应，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2S04)，减压浓缩。用制备型TLC板将粗制的残留物纯化(洗脱剂40%EtOAc/己烷)，得到标题化合物。M/z(ES)641(M-OAc)+。步骤D:其中R"是-H,PG是苄基的i-10c的制备<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage39</formula>向一只烘箱干燥的烧瓶中加入Cul(6mg,0.03mmo1)、TBAI(27mg，0.07mmo1)和步骤C的中间体(50mg,0.07mmo1)。将装料的烧瓶置于氮气氛下，向该混合物中依次加入i-6(75mg，0.14mmo1)在DMF(0.5ml)中的溶液和TFA(7(VL，0.5mmo1)。然后将烧瓶装上冷凝器，将混合物抽空后置于氮气下反复几次以脱除溶剂中的气体。加入Pd(pph3)4(28mg,0.02匪o1)，将反应混合物在70。C加热15小时。TLC证实不再有起始物。用0.1NHC1(5ml)猝灭反应，用乙酸乙酯(lSml)稀释，然后用乙酸乙酯(2x"ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。用制备型TLC板(1000fiM)纯化，以70%乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到标题化合物。Wz(ES)1039(M-OAc)+,'HNMR(500MHz,CDC13)S:7.46(d'J=8.3Hz，1H),7.40-7.28(m，22H),7.18-7.14(m,2H),7.10-7,04(m,2H),5.72(t,6.8Hz,1H),5.06(d'J=10.6Hz,1H),4.95(d，J=11.0Hz,1H),4.86(appt,J=9.1Hz,2H),4.65(d,J=12.0Hz'1H)'4.61-4.54(m,2H)，4.30(d,J=5.7Hz,1H)，4.184.12(m,1H),3.81-3'66(m,4H)，3.55-3.50(m,1H),3.14(dd,J=6.9,12.5Hz'2H)3.08(dt,J-2.3,8.2Hz,m),2.93(s，3H),2.63(t,7.6Hz,2H),2.08(重叠的s,3H),2.09-2.04(m,2H),1.93-U4(m，4H)'1.32-1.28(m,3H).步骤E:其中R^是-H的l-10d的制备<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage40</formula>向步骤D的中间体(45mg，0.04mmol)在乙酸乙酯(lmL)中的溶液加入10%钇/碳(45mg),将形成的悬浮液在氬气氛下激烈搅拌过夜(15小时)。TLC指示反应完成80%,因此再加入35mg催化剂，悬浮液再于氲气氛下反应3小时(每小时监测，直至反应完全)。用Gilmen0.45)LimPTFE注射器滤盘滤出催化剂，用乙酸乙酯(3x5ml)洗。将滤液减压浓缩，残留物用制备型TLC板纯化，用12%曱醇/88%二氯曱烷洗脱，得到标题化合物。(ES)683(M-OAc)+,'HNMR(500MHz,CD3OD)5:7.35-7.30(m，2H)，7.28-7.25(m,4H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),7.12(d,J=8.5Hz,2H)，7.06(app，t,J-8.7Hz,2H),5.71(brdcU=6.4,7.9.Iz,1H),4.80(d,J=2.3Hz,1H),4.17-4.13(m，H),3.85(dd,J=2.3，1L6Hz,1H),3.64(dd'J=6.0,1.7Hz>1H),3.27-3.22(m,2H),3.18-3.14(m'1H),3.12-3.04(m,4H)，2.90-2.85(m，1H)2.92(s，3H)'2.75-2.70(m,1H),2.55&7.7Hz,2H),2.15-2.05(m,2H)，2.03(s,3H),1.85-1.S0(m，4H)，1.75-1.6S(ra,1H).步骤F:N-[3-(4-{(2S,3R)-2-(4-{[(2S,5S,3R,4R，6R)-3，4,5-三羟基-6-(羟甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基)苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丙基]甲磺酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage40</formula>向步骤E的中间体(8mg，0.012mmo1)在甲醇(0.5ml)中的溶液加入氰化钾(0.5mg,0.008mmol)，形成的溶液在5(TC搅拌2小时。将溶液浓缩，残留物用制备型TLC板纯化，用15%曱醇/85%二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。肌/z(ES)683(M-OAc)+and723(M+Na)+HNMR(500MHz,CD3OD)S:7.35-7.31(m，2H),7.28-7.24(m，4H)，7.18(d,J=8.5Hz，2H)，7.12(d，J=8.4Hz,2H),7.03(app,t>J=8.6Hz,2H)'4.79(brd,J=2.0Hz,IH)，4.60(brdd,J=5.2'7,0Hz，1H),3.86(dd,J=2.2,11.8Hz,1H),3.64(dd，J=6.0,11.8Hz,IH),3.27-3.20(m>2H),3,19-3.15(m,1H),3.12-3.03(m,4H),2.91-2.84(m，IH)，2.94(s，3H),2.76-2.70(m，IH),2.57(t,7.762H),2.16-2.06(m，1H),1.97-1.79(m,6H)，1.74-1.66(m,1H).实施例42，6-脱水-7,8-二脱氧-8-{4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-l-(4-{3-[曱基(曱磺酰)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基}丄-古洛辛酸步骤A:8-{4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-l-(4-{3-[(曱磺酰)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基}-2,6-脱水-7,8-二脱氧丄-古洛辛酸的制备OH向其中R1U是-H的中间体l-10d(15mg,0.02mmo1)在二氯甲烷(lmL)中的溶液加入2,2,6,6TEMPO自由基(O.lmg，0扁4mmo1)，随后加入氯化四丁铵(0.30mg，O.OOlmmol)和kBr(0.25mg，0.002mmo1)在碳酸氢钠饱和水溶液(40|liL)中的预先形成的混合物。将混合物用冰/水浴冷却至0。C并激烈搅拌。通过注射器逐滴加入》友酸氢钠饱和水溶液(20pL)、！U匕纳々包禾口7K〉容-液(40pL)和NaOCl(70pL的0.6M溶液)，将形成的溶液搅拌2小时令其温热至室温。将该溶液转移至分液漏斗中，用二氯甲烷(3x5ml)萃取。将有机相合并，于硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩。用Gilson反相HPLC纯化，使用在15分钟内25-75%乙腈/水(0.1%TFA緩冲液)梯度洗脱，得到标题化合物。M/z(ES)697(M-OAc)+。步骤B:2,6-脱水-7,8-二脱氧-8-{4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-(4-{3-[(甲磺酰)氨基]丙基〉苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基}丄-古洛辛酸<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage42</formula>向步骤A的中间体(4mg，0.005mmo1)在曱醇(0.5ml)中的溶液加入氰化钾(晶体，约0.1-0.2mg),将形成的溶液在50。C搅拌2小时。将溶液减压浓缩，残留物用Gilson反相HPLC纯化(含0.1%TFA缓冲液的15-75%乙腈/水梯度洗脱)，得到标题化合物。/"/z(ES)697(M-OH)+和737(M+Na)+.'HNMR(500MHz，CD3OD)S:7.35-7.31(m,2H)'7.28-7.24(m,2H),7.22(d,J=7.9Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.13(d'J=8.5Hz,2H),7.00(appt,J=8.6Hz,2H),4.79(d,J=2.3Hz，1H),4.62-4.58(m,II-1)，3.60(d,J=10.1Hz^1H),3.50(t,J=9.5Hz，1H)，3.35-3.22(m,2H)，3.20-3.13(m，2H),2.卯-2.S4(m,1H)2.80(s,3H),2.79(s'3H)'2.77-2.72(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.58(t，7.7Hz,2H),2.16-2.10(m,1H),1.9S-1.76(m,6H),1.74-1.68(m'1H).实施例5下式化合物的制备向n画[3画(4画{(2s,3r)-2-(4-{[(2s,5s,3r,4r,6s)画3,4,5隱三羟基画6-(羧基)全氢化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基}苯基)-3画[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-曱基甲磺酰胺(见实施例2的终产物)(15mg,0.02mmo1)在DMF/DCM(lmL/lmL)中的溶液加入HOBt(3mg，0.02mmo1),DIEA(4|aL,0.02mmol),(4-氨基丁基)氨基甲酸千酯(5mg，0.02mmol)和EDC(8mg，0.04mmol),将形成的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩至干，残留物用制备型薄层色谱法纯化(用10%MeOHW0%二氯曱烷洗脱)，得到标题化合物。M/z(ES)933(M+H)+。实施例6下式化合物的制备<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage43</formula>向实施例5标题化合物(9.3mg,O.Olmmol)在乙酸乙酯(lmL)和2NHCl/乙醚(5pL)中的溶液加入10%把/活性碳(10mg),形成的悬浮液在氢气氛下激烈搅拌2小时。用Gilmen0.45pmPTFE注射过滤器滤除催化剂，用乙酸乙酯(2x5ml)洗。将有机相合并，减压浓缩至干，残留物用Gilson反相HPLC纯化(梯度洗脱10-75%乙腈/水，0.1%TFA緩冲液)，得到标题化合物。Wz(ES)799(M+H)+.'HNMR(500MHz,CD3OD)5:8.04(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.28(d,J=8.1取2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=S.2Hz,2H),7.12(d'J=8.4取2H),7.03(appt,J=8.6Hz,2H),4.81(d,J=2,4取IH),4.61(brdd,J=5.2,7.0取IH)，3.60(d,J=9.6Hz,2H)>3.44(t,J=9.5Hz,2H),3.20-3.08(m,6H)，3.06-3.02(m,IH)，2.98-2.93(m，2H),2.卯-2.80(m,1H),2.80(s,3H)'2.79(s，3H),2.72-2.65(m,IH)，2.58(t,J=7.6Hz,2H),2.21-2.14(m,1H),2.00-1.80(ra,7H)1.72-1.61(m,4H).实施例7采用与实施例1-6中所述的相似的步骤，可以制得表1中的以下化合物在此实施例中，y是选自2，3,4，5和6的一个整数。表l<table>complextableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>complextableseeoriginalpage47</column></row><table>虽然已参照一些具体的实施方案对本发明作了描述和说明，但本领域技术人员会理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以作出各种变化，修改和替代。例如，由于正在治疗上述本发明活性药物的任^T适应症的哺乳动物的响应性不同，可以<吏用上面陈述的具体剂量之外的其它有效剂量。同样，观察到的特定药理响应的变化可以根据或者依赖于所选择的具体活性化合物，或者是否存在药物载体，以及所用的制剂类型而变，而且所预料的这种效果方面的变化或差异被按照本发明的目标和实践仔细考虑。因此，本发明受后面的权利要求项的范围的限定，这些权利要求要适当地宽范围理解。权利要求1.一种结构式I化合物及其可药用的盐和酯，其中Ar1选自芳基和R4取代的芳基；X、Y和Z独立地选自-CH2-，-CH(C1-6烷基)-和-C(C1-6烷基)2-；R选自-OC6，-O(CO)R6，-O(CO)OR8，-O(CO)NR6R7，糖基，二糖基，三糖基和四糖基；R1选自-H，-C1-6烷基和芳基，或者R和R1合起来是氧；R2选自-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR8和-O(CO)NR6R7；R3选自-H，-C1-6烷基和芳基，或者R2和R3合起来是氧；q和r是整数，各自独立地选自0和1，条件是q和r中至少一个是1；m、n和p是各自独立地选自0、1、2、3和4的整数，条件是m、n、p、q和r的总和是1、2、3、4、5或6；t是选自0、1和2的整数；R4是每次出现都独立地选自以下基团的1-5个取代基-OR5，-O(CO)R5，-O(CO)OR8，-O-C1-5烷基-OR5，-O(CO)R5R6，-NR5R6，-NR5(CO)R6，-NR5(CO)OR8，-NR5(CO)NR6R7，-NR5SO2R8，-COOR5，-CONR5R6，-COR5，-SO2NR5R6，-S(O)tR8，-O-C1-10烷基-COOR5，-O-C1-10烷基-CONR5R6和氟；R5、R6和R7在每次出现时都独立地选自-H，-C1-6烷基，芳基和芳基了代的-C1-6烷基；R8独立地选自-C1-6烷基，芳基和芳基取代的-C1-6烷基；R9选自-C≡C-(CH2)y-NR10R11，-(CH2)2-(CH2)y-NR10R11和-C≡C-C(O)R16；R10在每次出现时都独立地选自-H和-C1-3烷基；R11选自-H，-C1-3烷基，-C(O)-C1-3烷基，-C(O)-NR10R10，-CO2-C1-3烷基和-SO2-苯基；和R12选自R13，-C1-8烷基-R13，-CH＝CH-(CH2)W-R13和-C≡C-(CH2)W-R13，条件是，当R12是-C1-8烷基-R13时，则R9是-(CH2)2-(CH2)yNR10R11；W是每次出现时独立选自0、1、2、3、4、5和6的一个整数；Y是每次出现时独立选自1、2、3、4、5和6的一个整数；R13是R14选自-COOH，-COOC1-6烷基，-CH2OH，-CH2O(CH2)y-R15，-CONR10R10和R15在每次出现时独立选自-H，-OH，-COOR10，-NR10R17，-NR10COR17，-NR10COOR17，-NR10-SO2R17和-NR10-CONR10R17；R16选自-OH，-OC1-6烷基和-NR10R11；和R17选自-H，-C1-3烷基，苯基和-CH2-苯基。2.权利要求1的结构式Ia化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>及其可药用的盐和酯。3.权利要求2的结构式Ib化合物4.权利要求1的化合物，其中Ry选自-C三C-(CH2)y-NRi"R11和-(CH2)2-(CH2)yNR10Rn。5.权利要求4的化合物，其中R9选自-OC-CH2-NR^R11和-(CH2)3-NR101111。6.权利要求5的化合物，其中R9选自-CsC-CHrNCR^XSCVCw烷基)，-0。012^(111°)(302-苯基)，-(CH2)3-N(R^)(S02-d.3烷基)和-(CH2)3-N(R,(S02-苯基)。7.权利要求l的化合物，其中R"选自R13，-CH2-R13，-CH2-CH2-R"和-C三C-R13。8.权利要求4的化合物，其中R^选自R13，-CH2-R13,-CH2-CH2-R"和-C三C-R13。9.权利要求5的化合物，其中RU选自R13，-CH2-R13，-CH2-CH2-R"和-C三C-R13。10.权利要求6的化合物，其中1112选自R13,-CH2-R13,-CH2-CH2-R13和-C三C-R13。11.权利要求8的化合物，其中A—选自芳基和RA取代的烷基，其中R"是每次出现时均独立选自以下基团的1-2个取代基-OR5,-0(C0)R5，-O(CO)ORS,-0-Ci—5烷基-OR5,—0(CO)NR5r6，一NR5r6，—NR5(C0)R6，—NR5(cO)OR8,-NR5(C0)NR6r7,-KR5S02R8,-COOR5，-CONR5r6，-COR5,-S02NR5R6,-S(0)tR8,-0-Ci—io烷基-COOR5,-O-Ci-iO烷基-CONR5r6和氟12.权利要求ll的化合物，其中R是-OR6，W是-H。13.权利要求l的化合物，选自N-[3-(4-{(2S，3R)-2-(4陽{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基)苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟笨基)-3-鞋丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-曱基甲磺酰胺；N-[3-(4-{(2S,3R)-2-(4画{[(2S,5S,3R,4R,6S)-3,4,5-三羟基-6画(羧基)全氢化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基)苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丙基]-N-甲基曱磺酰胺；N-[3-(4-{(2S,3R)-2-(4-([(2S，5S，3R,4R,6R)-3,4,5-三羟基隱6隱(羟甲基)全氢化-2H-吡喃-2-基]乙基-2-基)苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丙基]曱磺酰胺；2,6-脱水-7，8-二脱氧-8-{4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-l-(4-P-[曱基(曱磺酰)氨基]丙基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基}丄-古洛辛酸；OHoMe及其可药用的盐和酯。14.一种降低血浆LDL-胆固醇含量的方法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1化合物。15.权利要求14的方法，包括向需要这种治疗的患者联合施用治疗有效量的权利要求1化合物和治疗有效量的一种胆固醇生物合成抑制剂。16.—种治疗高胆固醇血症的方法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1化合物。17.—种治疗动脉粥样石更化的方法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1化合物。18.—种降低发生动脉粥样硬化的病事件的危险性的方法，包括对处在这种事件的危险中的患者施用预防有效量的权利要求1化合物。19.一种药物组合物，其中包含权利要求1化合物和一种可药用的载体。20.权利要求19的药物组合物，其中还含有一种胆固醇生物合成抑制剂。全文摘要本发明提供式(I)的胆固醇吸收抑制剂及其可药用的盐和酯。该化合物可用于降低血浆胆固醇水平，特别是LDL胆固醇，以及治疗和预防动脉粥样硬化和动脉粥样硬化病事件。文档编号A61K31/7052GK101198338SQ200680021111公开日2008年6月11日申请日期2006年6月9日优先权日2005年6月15日发明者A·K·奥加瓦,F·乌贾因瓦拉,G·J·莫里洛,R·J·德维塔申请人:默克公司