纳米微粒喹唑啉衍生物制剂的制作方法

专利名称：：纳米微粒喹唑啉衍生物制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及纳米微粒喹唑啉衍生物组合物，其用于治疗过度增殖疾病，包括癌症和其它肿瘤病患。发明概述这里所公开的组合物通常包括有效平均颗粒尺寸小于约2000nm的纳米微粒喹唑啉衍生物，和至少一种表面稳定剂。所述表面稳定剂通常吸附或结合于纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒的表面。任选，所述组合物可以包含药学上可接受的载体和任何适宜的赋形剂。这里所公开的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物可以有效治疗许多疾病或病患，包括但不限于过度增殖疾病，例如癌症和其它肿瘤疾病。在一些实施方式中，这里所公开的药用组合物可以包括喹唑啉衍生物，所述喹唑啉衍生物可有效作为激酶抑制剂、抗炎药、抗菌剂、TNF-α产生抑制剂、T-细胞增殖抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂(例如抗HIV剂)、抗高血压药、抗弓形体药、抗结核药、人腺苷受体拮抗剂。本发明的优选剂型是固体剂型，尽管可以使用任何药学上可接受的剂型。本发明的另一方面涉及包含纳米微粒喹唑啉衍生物的药用组合物，在一些实施方式中，所述喹唑啉衍生物是埃罗替尼或其盐。埃罗替尼，也称作盐酸N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，以商品名Tarceva出售。埃罗替尼是蛋白激酶抑制剂。这里所公开的药用组合物可以包含纳米微粒埃罗替尼颗粒或其盐，其具有吸附或结合于药物颗粒表面的表面稳定剂。本发明的一个实施方式包括一种纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物，其中所述纳米微粒喹唑啉衍生物的药物动力学特征不受服用该组合物的患者的进食或空腹状态之影响。而在另一实施方式中，本发明包括一种纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物，其中给予空腹状态患者该组合物生物等效于给予进食状态患者该组合物。本发明又一实施方式涉及一种纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)药用组合物，其还包括另外一种或多种用于治疗过度增殖疾病(例如癌症和其它肿瘤疾病)的化合物。例如，另外的化合物可以包括吉非替尼、pertuzamib、紫杉醇、顺铂、卡铂、吉西他滨、贝伐单抗、替莫唑胺、舒尼替尼(sutent)、来氟米特、多西他赛、伊马替尼、laptinib、canertinib、多柔比星、瓦他拉尼、索拉非尼、亚叶酸、卡培他滨、cetixuimab及其组合。所述一种或多种另外的化合物可以纳米微粒颗粒或其它适宜的形式存在于药用组合物中。本发明还公开了制备本发明的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物的方法。这种方法包括在足以提供有效平均颗粒尺寸小于约2000nm的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物的条件下，将所述纳米微粒喹唑啉衍生物与至少一种表面稳定剂接触一定时间。所述一种或多种表面稳定剂可以在所述喹唑啉衍生物颗粒尺寸减小之前、期间或之后与纳米微粒喹唑啉衍生物接触。本发明还涉及用本发明的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物治疗包括但不限于过度增殖疾病，优选癌症，更优选非小细胞肺癌(NSCLC)的方法。这种方法包括给予患者治疗有效量的本发明纳米微粒喹唑啉衍生物组合物。使用本发明的纳米微粒组合物的其它治疗方法是本领域技术人员已知的。前述概述和下述详述都是示例性和解释性的，且预期提供对所要求保护的发明的进一步说明。根据下述本发明的详细描述，本领域技术人员将轻易理解其它目的、优点和新颖特征。发明详述本发明涉及包含喹唑啉衍生物(其可以包括喹唑啉胺衍生物，例如埃罗替尼或其盐)的纳米微粒组合物。该组合物包含喹唑啉衍生物和优选至少一种吸附或结合于药物表面的表面稳定剂。该喹唑啉衍生物颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约2000nm。如′684专利所教导的，且如以下实施例所举例说明的，并非所有表面稳定剂与活性物质的组合都将生成稳定的纳米微粒组合物。然而，令人惊讶的发现，可以制备稳定的纳米微粒喹唑啉衍生物制剂。与相同喹唑啉衍生物的常规的、非纳米微粒组合物相比，本发明的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)制剂的优点包括但不限于(1)片剂或其它固体剂型的尺寸更小；(2)获得相同的药理效果所需的药物剂量更小；(3)生物利用率提高；(4)喹唑啉衍生物组合物在进食或空腹状态下给药时的药物动力学特征基本相似；(5)喹唑啉衍生物组合物在进食或空腹状态下给药时的生物等效性；(6)喹唑啉衍生物组合物的溶出速率增加；和(7)喹唑啉衍生物组合物可以与其它用于治疗过度增殖病患(例如癌症和非小细胞肺癌)的活性物质结合使用。本发明还包括具有一种或多种无毒性的生理学上可接受的统称为载体的载体、佐剂或赋形剂的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物。所述组合物可以被配制用于胃肠外注射(例如静脉内、肌内或皮下注射)；以固体、液体或气溶胶形式口服给药；阴道、鼻、直肠、眼、局部(粉末、软膏或滴剂)、口腔、脑池内、道、鼻、直肠、眼、局部(粉末、软膏或滴剂)、口腔、脑池内、腹膜内或表面给药；等。本发明的优选剂型是固体剂型，但可以使用药学可接受的任何剂型。示例性的固体剂型包括但不限于片剂、胶囊、香囊(sachets)、锭剂、散剂、丸剂或颗粒剂，并且所述固体剂型可以是例如速融(fastmelt)剂型、控释剂型、冻干剂型、延迟释放剂型、延长释放剂型、脉冲式释放剂型、速释和控释混合剂型，或其组合。固体片剂是优选的。本文使用如下提出的并贯穿该申请的几个定义来描述本发明。如本文使用的，术语“有效平均颗粒尺寸小于约2000nm”意思为当通过例如沉降流分离(sedimentationflowfractionation)、光子相关光谱、光散射、盘离心和其它本领域技术人员已知的技术测量时，至少约50％的纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒(例如盐酸埃罗替尼)的尺寸小于约2000nm。本领域技术人员将理解，如本文使用的，“约”将根据其应用的上下文在一定程度上变化。如果根据该术语应用的上下文，对于本领域技术人员而言，其使用不是清楚的，那么“约”意思是不超过具体表达(term)的正负10％。如本文使用的，关于稳定的纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒(例如稳定的埃罗替尼颗粒)，“稳定的”意味着、但不限于一种或多种下述参数(1)所述颗粒不会因为粒子间吸引力而显著絮凝或凝聚，颗粒尺寸也不会随时间而显著增加；(2)所述颗粒的物理结构不会随时间而改变，例如从非晶相转变为晶相；(3)所述颗粒是化学稳定的；和/或(4)在制备本发明的纳米颗粒过程中，所述喹唑啉衍生物没有经历处于或高于所述喹唑啉衍生物熔点的加热步骤。术语“常规的”或“非纳米微粒活性物质”意思是增溶的(solubilized)活性物质或有效平均颗粒尺寸大于约2000nm的活性物质。本文所定义的纳米微粒活性物质的有效平均颗粒尺寸小于约2000nm。如本文使用的短语“水难溶性药物”指那些在水中溶解度小于约30mg/ml、小于约20mg/ml、小于约10mg/ml或小于约1mg/ml的药物。如本文使用的，短语“治疗有效量”意思是为需要这种治疗的患者提供给予所述药物所希望产生的特定药理学反应的药物剂量。要强调的是，在具体实例中，纵使本领域技术人员认为该剂量是治疗有效的，但给予特定患者的药物的治疗有效量对于治疗本文描述的病患/疾病并不总是有效的。A.本发明的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物的优选特征1.提高的生物利用率与在先的常规喹唑啉衍生物制剂相比，本发明的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)制剂预期表现出提高的生物利用率且仅需要较小的剂量。在本发明的一个实施方式中，当给予哺乳动物所述纳米微粒喹唑啉衍生物组合物时，产生治疗效果的剂量小于相同喹唑啉衍生物的非纳米微粒剂型的剂量。2.改善的药物动力学特征本发明还优选提供包含至少一种纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)的组合物，所述组合物在被给予哺乳动物患者时具有所需的药物动力学特征。包含至少一种喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)的组合物的所需药物动力学特征优选包括但不限于(1)当给药后检测哺乳动物患者血浆时，喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)的Cmax优选大于以相同剂量给药的相同喹唑啉衍生物非纳米微粒制剂的Cmax；和/或(2)当给药后检测哺乳动物患者血浆时，喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)的AUC优选大于以相同剂量给药的相同喹唑啉衍生物非纳米微粒制剂的AUC；和/或(3)当给药后检测哺乳动物患者血浆时，喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)的Tmax优选小于以相同剂量给药的相同喹唑啉衍生物非纳米微粒制剂的Tmax。如本文使用的，所需的药物动力学特征是在喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)初始剂量后测定的药物动力学特征。3.服用所述组合物的患者的进食或空腹状态不影响本发明喹唑啉衍生物组合物的药物动力学特征。本发明包括喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物，其中喹唑啉衍生物的药物动力学特征不会明显受服用所述组合物的患者的进食或空腹状态所影响。这意味着当在进食或空腹状态下给予所述纳米微粒喹唑啉衍生物组合物时，两者所吸收药物的量之间或药物吸收速率之间基本没有区别。对于常规埃罗替尼制剂，即TARCEVA，在有食物给药时，埃罗替尼的吸收增加40％。就常规埃罗替尼制剂所观察到的这个吸收上的显著区别是不希望的。本发明的埃罗替尼制剂克服了这个问题，因为所述埃罗替尼制剂减少或优选基本消除了在进食条件下给药与空腹条件给药显著不同的吸收水平。基本消除了食物影响的剂型的益处包括增加患者便利，从而提高患者依从性，因为患者不需要保证在进食状态下服药或是在空腹状态下服药。这是重要的，因为患者的依从性差可能会导致该药物所针对的医疗病情的恶化。也就是说，对埃罗替尼依从性差的患者会导致非小细胞肺癌病情的恶化。4.本发明的喹唑啉衍生物组合物在进食或空腹状态下给药时的生物等效性本发明还提供了一种纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物，其中所述组合物对空腹状态患者的给药生物等效于所述组合物对进食状态患者的给药。当本发明喹唑啉衍生物组合物在进食或空腹状态下给药时，两者间所述组合物的吸收差异优选小于约40％，小于约35％，小于约30％，小于约25％、小于约20％，小于约15％，小于约10％，小于约5％或小于约3％。在本发明的一个实施方式中，本发明包括含有至少一种纳米微粒喹唑啉衍生物的组合物，其中所述组合物对空腹状态患者的给药生物等效于所述组合物对进食状态患者的给药，特别是当通过美国食品药物监督管理局和相应的欧洲管理局(EMEA)给出的Cmax和AUC指导原则来确定时。在美国FDA指导原则下，如果AUC和Cmax的90％置信区间(CI)介于0.80至1.25之间，则两种产品或方法是生物等效的(为管理目的，Tmax测量不与生物等效性相关)。根据欧洲EMEA指导原则，显示两种化合物或给药条件之间生物等效性，则AUC的90％CI必须介于0.80至1.25之间，且Cmax的90％CI必须介于0.70至1.43之间。5.本发明的喹唑啉衍生物组合物的溶出特征本发明的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物期望具有意想不到的引人注目的溶出特征。由于较快的溶出一般导致作用开始较快和生物利用率较高，所以给予的活性物质的快速溶出是优选的。为改善喹唑啉衍生物的溶出特征和生物利用率，有用的是提高所述药物的溶出度，以至于其达到接近100％的水平。本发明的喹唑啉衍生物组合物优选具有的溶出特征是至少约20％的所述组合物在约5分钟内溶解。在本发明的其它实施方式中，至少约30％或至少约40％的所述喹唑啉衍生物组合物在约5分种内溶解。在本发明的另一实施方式中，至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的所述喹唑啉衍生物组合物在约10分种内溶解。最后，在本发明的另一实施方式中，至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％的所述喹唑啉衍生物组合物在约20分种内溶解。优选在区分介质中测量溶出度。这种溶出介质将为两种在胃液中溶出特征非常不同的产品产生两条非常不同的溶出曲线；即所述溶出介质预示了组合物的体内溶出。示例性的溶出介质是含有0.025M表面活性物质十二烷基硫酸钠的水介质。可以通过分光光度法进行溶解量的测定。可以使用旋转桨方法(欧洲药典)来测量溶出度。6.本发明的喹唑啉衍生物组合物的再分散特征本发明的喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物的其它特征是所述组合物可再分散，使所述再分散的喹唑啉衍生物颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约2微米。这是重要的，因为如果本发明的喹唑啉衍生物组合物在给药时没有再分散成基本为纳米微粒的颗粒尺寸，则所述剂型可能失去将喹唑啉衍生物制成纳米微粒颗粒尺寸所提供的益处。这是因为纳米微粒活性物质组合物受益于所述活性物质的小颗粒尺寸；如果所述活性物质在给药后没有再分散成小颗粒尺寸，则由于所述纳米微粒系统极高的表面自由能和为实现总体自由能减少的热力学驱动力，形成“凝块”或凝聚的活性物质颗粒。随着这种凝聚颗粒的形成，所述剂型的生物利用率可能下降。而且，如在生物相关的水介质中的重构/再分散所示，本发明的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物在给予哺乳动物(例如人类或动物)后，表现出所述纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒的显著再分散，以至所述再分散的喹唑啉衍生物颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约2微米。所述生物相关水介质可以是任何具有希望的离子强度和pH的水介质，所述希望的离子强度和pH构成所述介质生物相关性的基础。所述希望的pH和离子强度是人体生理条件下代表性的pH和离子强度。例如，所述生物相关水介质可以是具有所述希望的pH和离子强度的电解质水溶液或任何盐、酸或碱或其组合的水溶液。生物相关pH是现有技术公知的。例如，在胃中，所述pH范围从略小于2(但通常大于1)直至4或5。在小肠中，所述pH范围可以从4至6，而在结肠中，所述pH范围可以从6至8。生物相关的离子强度也是现有技术公知的。空腹状态的胃液的离子强度约0.1M，而空腹状态的肠液的离子强度约0.14。参见例如Lindahl等，“来自男性和女性的胃和近端空肠的液体的表征(CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen)”，Pharm.Res.，14(4)497-502(1997)。相信，测试溶液的pH和离子强度比具体化学内含物更关键。因此，可以通过强酸、强碱、盐、单或多共轭酸碱对(即，弱酸和该酸的相应盐)、一元或多元电解质等的许多组合，来获得适当的pH和离子强度值。代表性的电解质溶液可以是(但不限于)浓度范围从约0.001N至约0.1N的HCl溶液，和浓度范围从约0.001M至约0.1M的NaCl溶液，及其组合。例如，电解质溶液可以是(但不限于)约0.1NHCl或更低浓度HCl、约0.01NHCl或更低浓度HCl、约0.001NHCl或更低浓度HCl、约0.1MNaCl或更低浓度NaCl、约0.01MNaCl或更低浓度NaCl、约0.001MNaCl或更低浓度NaCl，及其组合。在这些电解质溶液中，0.01MHCl和/或0.1MNaCl由于接近胃肠道的pH和离子强度条件，所以是最具代表性的人类空腹生理条件。0.001NHCl、0.01NHCl和0.1NHCl的电解质浓度分别对应于pH3、pH2和pH1。因此，0.01NHCl溶液模拟胃中存在的典型酸性条件。0.1MNaCl溶液提供了合理近似的、存在于机体各处(包括胃肠液)的离子强度条件，但是可以使用高于0.1M的NaCl溶液来模拟进食状态下人类GI(胃肠)道内的条件。表现出希望的pH和离子强度的盐、酸、碱或其组合的示例性溶液包括但不限于磷酸/磷酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙；乙酸/乙酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙；碳酸/碳酸氢盐十氯化钠、氯化钾和氯化钙；和柠檬酸/柠檬酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙。在本发明的其它实施方式中，如通过光散射方法、显微镜检查法或其它适当方法测定的，本发明再分散的喹唑啉衍生物颗粒(再分散于水介质、生物相关介质或任何其它适当的介质)的有效平均颗粒尺寸小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约650nm、小于约600nm、小于约550nm、小于约500nm、小于约450nm、小于约400nm、小于约350nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。适合测定有效平均颗粒尺寸的所述方法是本领域技术人员已知的。可以使用现有技术已知的任何适当方法测定再分散性。参见例如题为“包含聚合表面稳定剂和丁二酸二辛酯磺酸钠的协同组合的固体剂型纳米微粒组合物(SolidDosenanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericsurfacestabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)”的第6,375,986号美国专利的实施例部分。7.与其它活性物质结合使用的喹唑啉衍生物组合物本发明的喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物还可以包含另外一种或多种用于治疗过度增殖疾病(例如癌症或其它肿瘤疾病)的化合物，或者所述喹唑啉衍生物组合物可以与这种化合物结合给药。这种化合物的例子包括但不限于，抗癌药，例如有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、插入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素和抗雄激素。例如，另外的化合物可以包括吉非替尼、pertuzamib、紫杉醇、顺铂、卡铂、吉西他滨、贝伐单抗、替莫唑胺、舒尼替尼、来氟米特、多西他赛、伊马替尼、laptinib、canertinib、多柔比星、瓦他拉尼、索拉非尼、亚叶酸、卡培他滨、cetixuimab及其组合。B.组合物本发明提供了包含至少一种喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)颗粒和至少一种表面稳定剂的组合物。所述表面稳定剂优选吸附或结合于所述喹唑啉衍生物颗粒的表面。特别适用于本文的表面稳定剂优选物理地粘附或结合于所述纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒的表面，但不与所述喹唑啉衍生物颗粒或其自身起化学反应。单独吸附的所述表面稳定剂分子基本没有分子间交联。本发明还包括具有一种或多种非毒性的生理学可接受的统称为载体的载体、佐剂或赋形剂的喹唑啉衍生物组合物。所述组合物可以被配制，用于胃肠外注射(例如静脉内、肌内或皮下)；以固体、液体或气溶胶形式口服给药；阴道、鼻、直肠、眼、局部(local)(散剂、软膏或滴剂)、口腔、脑池内、腹膜内或表面(topical)给药；等。1.喹唑啉衍生物本发明组合物包含纳米微粒喹唑啉衍生物，例如埃罗替尼或其盐。喹唑啉的分子式喹唑啉衍生物可以包括任何具有式I的化合物在一些实施方式中，喹唑啉衍生物可以包括具有式I的化合物，其中每个取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6可以相同或不同，且彼此独立地选自-H；-OH；-F；-Cl；-Br；-I；-NH2；烷基和二烷基氨基；直链或支链的C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；芳烷基；直链或支链的C1-6烷氧基；芳氧基；芳烷氧基；-(亚烷基)氧基(烷基)；-CN；-NO2；-COOH；-COO(烷基)；-COO(芳基)；-C(O)NH(C1-6烷基)；-C(O)NH(芳基)；磺酰基；(C1-6烷基)磺酰基；芳基磺酰基；氨磺酰基，(C1-6烷基)氨磺酰基；(C1-6烷基)硫基；(C1-6烷基)磺酰胺基(sulfonamide)；芳基磺酰胺基(sulfonamide)；-NHNH2；-NHOH；芳基和杂芳基；且这里每个烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基部分可以任选被一个或多个独立选自以下的基团取代-OH；-F；-Cl；-Br；-I；-NH2；烷基和二烷基氨基；直链或支链的C1-6烷基、C2-6烯基和炔基；芳烷基；直链或支链的C1-6烷氧基；芳氧基；芳烷氧基；-(亚烷基)氧基(烷基)；-CN；-NO2；-COOH；-COO(烷基)；-COO(芳基)；-C(O)NH(C1-6烷基)；-C(O)NH(芳基)；磺酰基；(C1-6烷基)磺酰基；芳基磺酰基；氨磺酰基，(C1-6烷基)氨磺酰基；(C1-6烷基)硫基；(C1-6烷基)磺酰胺基；芳基磺酰胺基；-NHNH2和-NHOH。在一些实施方式中，所述喹唑啉衍生物可以包括喹唑啉胺衍生物。例如喹唑啉胺衍生物可以包括4-喹唑啉胺衍生物。所述4-喹唑啉胺衍生物的4-氨基可以任选被烷基、烯基、炔基和/或芳基取代。例如，所述4-喹唑啉胺衍生物的4-氨基可以被苯基取代，该苯基进一步可以被烷基、烯基、炔基、芳基和/或卤素基团取代。在一些实施方式中，所述4-喹唑啉胺衍生物包括以下子结构其中之一和在一些实施方式中，具有上述子结构的4-喹唑啉胺衍生物可以包括埃罗替尼、哌唑嗪、阿夫唑嗪、叠氮哌唑嗪(azidoprazosin)、布那唑嗪、特拉唑嗪、硫达唑嗪、多沙唑嗪、美他唑嗪或其盐。在一些实施方式中，4-喹唑啉胺衍生物具有式II其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氨基和卤素；且R8和R9独立选自C1-6烷基和烷基烷氧基(例如，(C1-6烷基)(C1-6烷氧基)如乙基甲氧基)。在一些实施方式中，所述喹唑啉衍生物或4-喹唑啉胺衍生物可以包括选自以下的化合物2-芳基-4-氧代-1-(4-喹唑啉基)喹唑啉、3-苯基-1-(4-喹唑啉基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉、3-苯基-1-(4-喹唑啉基)-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2-硫代喹唑啉、2-芳基-4-氧代-1-(4-喹唑啉基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉、2-芳基-1-(2-氯-4-喹唑啉基)-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉、4-[4-(N-取代的氨基甲酰基)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-氯苯乙基氨基喹唑啉、[2-苯基-4(3H)-氧代-3-喹唑啉基氨基]-N-取代-芳基乙酰胺、4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-[[3，4-(亚甲基二氧基)苯甲基]氨基]喹唑啉、2-哌啶子基-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-氨基-6，7-二甲氧基-2(4-杂环哌嗪-1-基)喹唑啉、4-氨基-6，7-二甲氧基-2[4-(取代的氧基乙氧基)哌啶子基]喹唑啉、双-[1，2，4]三唑并[4，3-a4′，3′-c]喹唑啉、4-(S-丁硫基)喹唑啉、三唑并喹唑啉、4-(4-芳基-1-哌嗪基)喹唑啉、4-(3-取代的苯基氨基)喹唑啉、甲氧基羰基苯基氨基喹唑啉、2-肼基羰基苯基氨基喹唑啉、4-[4-(N-取代的(硫代)氨基甲酰基)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉、2-氧代咪唑并[4，5-e]喹唑啉、6，7-二甲氧基喹唑啉(例如，6-(2-甲氧基)乙氧基-7-甲氧基喹唑啉)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，及其混合物。在其它实施方式中，所述喹唑啉衍生物或4-喹唑啉胺衍生物选自埃罗替尼或其盐、哌唑嗪或其盐、特拉唑嗪或其盐、布那唑嗪或其盐、多沙唑嗪或其盐、曲马唑嗪(trimazosine)或其盐、美他唑嗪或其盐和阿夫唑嗪或其盐。在一些优选的实施方式中，所述喹唑啉衍生物是埃罗替尼或其盐。也称作盐酸N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，以商标名Tarceva出售。埃罗替尼是蛋白激酶抑制剂。这里所公开的药用组合物可以包含纳米微粒埃罗替尼颗粒或其盐，其具有吸附或结合于药物颗粒表面的表面稳定剂。2.表面稳定剂用于喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)的表面稳定剂的选择是重要的(non-trivial)且需要广泛的实验，以实现所希望的制剂。因此，本发明涉及令人惊讶的发现，即可以制备纳米微粒喹唑啉衍生物组合物。超过一种表面稳定剂的组合可以用于本发明。可以用于本发明的有用的表面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机的药物赋形剂。这样的赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。表面稳定剂包括非离子、离子、阴离子、阳离子和两性离子的表面活性剂。表面稳定剂的代表性实例包括羟丙基甲基纤维素(现在称为羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖苷、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚例如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，可商业获得的Tween产品，例如Tween20和Tween80(ICISpecialityChemicals))；聚乙二醇(例如，Carbowax3550和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、非晶性纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊、superione和triton)、伯洛沙姆(例如，PluronicF68和F108，其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；乙二胺聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(例如，Tetronic908，还已知为PoloxamineTM908，其是从连续添加环氧丙烷和环氧乙烷至乙二胺所衍生的四功能嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation，Parsippany，N.J.))；Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、TritonX-200(其是烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm和Haas))；CrodestasTMF-110，其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.)；p-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，还已知为Olin-lOG或SurfactantTM10-G(OlinChemicals，Stamford，CT)；CrodestasTMSL-40(Croda，Inc.)；和SA9OHCO，其是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.)；癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-癸基β-D-吡喃葡萄糖苷；n-癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；n-十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷；n-十二烷基β-D-麦芽苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；n-庚基β-D-硫代葡糖苷；n-己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-壬基β-D-吡喃葡萄糖苷(n-noylβ-D-glucopyranoside)；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的无规共聚物(例如PlasdoneS630)；等。有用的阳离子表面稳定剂包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素、藻酸盐、磷脂和非聚合化合物，例如两性离子稳定剂、聚-n-甲基吡啶、anthryulpyridiniumchloride、阳离子磷脂、脱乙酰壳多糖、聚赖氨酸、聚乙烯基咪唑、1，5-二甲基-1，5-二氮十一亚甲基聚甲溴化物、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵溴化物(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯二甲基硫酸盐。其它有用的阳离子稳定剂包括但不限于阳离子脂质、锍、和季铵化合物，例如硬脂基三甲基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基氯化铵、椰油三甲基氯化铵或椰油三甲基溴化铵、椰油甲基二羟乙基氯化铵或椰油甲基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵或癸基二甲基羟乙基溴化铵、C12-15二甲基羟乙基氯化铵或C12-15二甲基羟乙基溴化铵、椰油二甲基羟乙基氯化铵或椰油二甲基羟乙基溴化铵、甲基硫酸肉豆蔻基三甲基铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵或十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷基二甲基(乙烯基氧基)4氯化铵或十二烷基二甲基(乙烯基氧基)4溴化铵、N-烷基(C12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐、十二烷基三甲基氯化铵、乙氧基化的烷基酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化的三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵和十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12三甲基溴化铵、C15三甲基溴化铵、C17三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三(十六烷基)甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(ALIQUAT336TM)、POLYQUAT10TM、溴化四丁基铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯(例如脂肪酸胆碱酯)、苯扎氯铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵化合物(例如硬脂基三甲基氯化铵(stearyltrimoniumchloride)和二-硬脂基二甲基氯化铵(Di-stearyldimoniumchloride))、氯化或溴化十六烷基二甲基氯化铵(Di-stearyldimoniumchloride))、氯化或溴化十六烷基吡啶、季铵化的聚氧乙基烷基胺的卤化物盐、MIRAPOLTM和ALKAQUATTM(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡啶盐；胺(例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯聚胺、N，N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶)、胺盐(例如十二烷基乙酸胺、硬脂基乙酸胺、烷基吡啶盐和烷基咪唑盐)和氧化胺；咪唑盐(imideazoliniumsalts)；质子化的四取代丙烯酰胺；甲基化的四取代聚合物，例如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚[N-甲基乙烯基氯化吡啶]；和阳离子瓜耳胶。这些示例性阳离子表面稳定剂和其它有用的阳离子表面稳定剂在下述文献中描述J.Cross和E.Singer，CationicSurfactantsAnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker，1994)；P.和D.Rubingh(编辑)，CationicSurfactantsPhysicalChemistry(MarcelDekker，1991)；和J.Richmond，CationicSurfactantsOrganicChemistry，(MarcelDekker，1990)。非聚合的表面稳定剂是任何非聚合的化合物，例如苯扎氯铵、碳化合物、磷化合物、氧化合物、卤化合物、阳离子有机金属化合物、四取代磷化合物、吡啶化合物、苯胺正离子化合物、铵化合物、羟铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和式NR1R2R3R4(+)的季铵化合物。关于式NR1R2R3R4(+)的化合物(i)R1-R4没有一个是CH3；(ii)R1-R4的一个是CH3；(iii)R1-R4的三个是CH3；(iv)R1-R4都是CH3；(v)R1-R4的两个是CH3，R1-R4的一个是C6H5CH2，且R1-R4的一个是7个碳原子或更少碳原子的烷基链；(vi)R1-R4的两个是CH3，R1-R4的一个是C6H5CH2，且R1-R4的一个是19个碳原子或更多碳原子的烷基链；(vii)R1-R4的两个是CH3，R1-R4的一个是C6H5(CH2)n基团，其中n＞1；(viii)R1-R4的两个是CH3，R1-R4的一个是C6H5CH2，且R1-R4的一个包含至少一个杂原子；(ix)R1-R4的两个是CH3，R1-R4的一个是C6H5CH2，且R1-R4的一个包含至少一个卤素；(x)R1-R4的两个是CH3，R1-R4的一个是C6H5CH2，且R1-R4的一个包含至少一个环状片段；(xi)R1-R4的两个是CH3，且R1-R4的一个是苯环；或(xii)R1-R4的两个是CH3，且R1-R4的两个是纯粹的脂肪族片段。这类化合物包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、二十二烷基三甲基氯化铵、劳拉氯铵、十六烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、cethylaminehydrofluoride、氯烯丙基六亚甲基四胺氯化物(Quaternium-15)、氯化二硬脂基二甲基铵(distearyldimoniumchloride)(Quaternium-5)、十二烷基二甲基(乙基苄基)氯化铵(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18锂蒙脱石、盐酸二甲基氨基乙基氯、盐酸半胱氨酸、二乙醇铵POE(10)油烯基醚磷酸酯、二乙醇铵POE(3)油烯基醚磷酸酯、氯化牛脂基烃铵(tallowalkoniumchloride)、二甲基二十八烷基膨润土铵(dimethyldioctadecylammoniumbentonite)、硬脂基二甲基苄基氯化铵(stearalkoniumchloride)、溴化度米芬(domiphenbromide)、2，6-二甲基苯基氨基氧乙基二乙基苄基苯甲酸铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、氯化月桂基三甲基铵(laurtrimoniumchloride)、二盐酸乙二胺、盐酸胍、盐酸吡哆醇、盐酸碘非他胺、盐酸葡甲胺、甲基苄索氯铵、溴化十四烷基三甲基铵、氯化油烯基三甲基铵(oleyltrimoniumchloride)、聚季铵盐-1(polyquaternium-l)、盐酸普鲁卡因、椰油基甜菜碱、硬脂基二甲基苄基氯化铵与膨润土的反应产物(stearalkoniumbentonite)、硬脂基二甲基苄基氯化铵与水辉石的反应产物(stearalkoniumhectonite)、硬脂基三羟基乙基丙二胺二氢氟酸化物、氯化牛脂基三甲基铵和十六基三甲基溴化铵。所述表面稳定剂可商业获得和/或可通过现有技术已知的技术制备。这些表面稳定剂的大部分是已知的药物赋形剂，并在由AmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain联合出版的HandbookofPharmaceuticalExcipients(药用赋形剂手册)(ThePharmaceuticalPress，2000)中详细描述，其通过引用结合入本文。所述喹唑啉衍生物和表面稳定剂可以任何适当比例(w/w)存在于这里所公开的药用组合物中。例如，在一些实施方式中，所述药用组合物包含喹唑啉衍生物(其可以包括埃罗替尼)和表面稳定剂，其比例约为20∶1、15∶1、10∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1(w/w)，或者任何由所述比例所规定的范围(例如，但不限于约20∶1-2∶1，约10∶1-4∶1，和约8∶1-5∶1)。3.其它药物辅料根据本发明的药物组合物还可以包括一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、发泡剂和其它赋形剂。这类赋形剂是现有技术已知的。填充剂的实例是乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的实例是各种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素(例如AvicelPH101和AvicelPH102微晶纤维素)和硅化的微晶纤维素(ProSolvSMCCTM)。适当的润滑剂(包括对待压制粉末的流动性起作用的物质)是胶体二氧化硅(例如Aerosil200)、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。甜味剂的实例是任何天然或人工的甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己基氨基磺酸盐(cyclamate)、天冬甜素和安赛蜜(acsulfame)。调味剂的实例是Magnasweet(商标为MAFCO)、泡泡糖香料和水果香料等。防腐剂的实例是山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯类(例如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(例如乙醇或苄醇)、酚类化合物(例如苯酚)或四取代化合物(quarternarycompounds)(例如苯扎氯铵)。适当的稀释剂包括药学可接受的惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或任何上述物质的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素，例如AvicelPH101和AvicelPH102；乳糖，例如乳糖一水合物、无水乳糖和PharmatoseDCL21；磷酸氢钙，例如Emcompress；甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖和葡萄糖。适当的崩解剂包括轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉(cornstarch)、马铃薯淀粉、玉米淀粉(maizestarch)和改性淀粉；交联羧甲酸纤维素钠；交联聚乙烯吡咯烷酮；淀粉羟乙酸钠；及其混合物。发泡剂的实例是泡腾对(effervescentcouples)，例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。例如，适当的有机酸包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、脂肪酸、琥珀酸和海藻酸及其酸酐和酸盐。例如，适当的碳酸盐和碳酸氢盐包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。或者，仅泡腾对的碳酸氢钠组分可存在。4.纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒尺寸本发明的组合物含有纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)颗粒，所述颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约2000nm(即，2微米)。在本发明其它实施方式中，如光散射方法、显微镜检查法或其它适当方法所测定的，所述纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。“有效平均颗粒尺寸小于约2000nm”的意思是当通过上述技术测量时，至少50％重量的喹唑啉衍生物颗粒的颗粒尺寸小于有效平均数，即小于约2000nm、小于约1900nm、小于约1800nm等。优选地，至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、或至少约99％的喹唑啉衍生物颗粒的颗粒尺寸小于有效平均数，即小于约2000nm、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm等。在本发明中，纳米微粒喹唑啉衍生物组合物的D50值是50％重量的所述喹唑啉衍生物颗粒的尺寸处于其下的颗粒尺寸。类似地，D90是90％重量的所述喹唑啉衍生物颗粒的尺寸处于其下的颗粒尺寸。在这里所公开的组合物的一些实施方式中，如光散射方法、显微镜检查法或其它适当方法所测定的，所述D50小于约2000nm(即，2微米)、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。在这里所公开的组合物的其它实施方式中，如光散射方法、显微镜检查法或其它适当方法所测定的，所述D90小于约2000nm(即，2微米)、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。5.喹唑啉衍生物和表面稳定剂的浓度喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)和一种或多种表面稳定剂的相对量可以在很大程度上变化。例如，单一组分的最佳量可以取决于所选择的特定的喹唑啉衍生物、亲水亲脂平衡值(HLB)、熔点和所述稳定剂水溶液的表面张力等。基于喹唑啉衍生物和至少一种表面稳定剂(不包括其它赋形剂)的总合重量，喹唑啉衍生物的浓度可以是从约99.5％重量至约0.001％重量，从约95％重量至约0.1％重量，或者从约90％重量至约0.5％重量。基于喹唑啉衍生物和至少一种表面稳定剂(不包括其它赋形剂)的总合并干重，所述至少一种表面稳定剂的浓度可以是从约0.5％重量至约99.999％重量，从约5.0％重量至约99.9％重量，或者从约10％重量至约99.5％重量。5.示例性的纳米微粒埃罗替尼片剂下面给出了几种示例性的埃罗替尼片剂。这些实例不是要在任何方面限制权利要求书，而是提供可用于本发明方法的埃罗替尼的示例性片剂。这种示例性片剂还可以包括包衣物质。C.制备纳米微粒喹唑啉衍生物组合物的方法例如，可以使用研磨、均一化(homogenization)、沉淀、低温(cryogenic)或乳化技术来制备纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物。′684专利中描述了制备纳米微粒活性物质组合物的示例性方法。制备纳米微粒活性物质组合物的方法还在下述专利中描述美国专利第5,518,187号，题为“研磨药物的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”；美国专利第5,718,388号，题为“研磨药物的连续方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”；美国专利第5,862,999号，题为“研磨药物的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”；美国专利第5,665,331号，题为“纳米微粒药物与晶体成长改性剂的共微量沉淀(Co-MicroprecipitationofnanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthmodifiers)”；美国专利第5,560,932号，题为“纳米颗粒药物的微量沉淀(MicroprecipitationofnanoparticulatePharmaceuticalAgents)”；美国专利第5,543,133号，题为“制备含有纳米颗粒的X射线造影组合物的方法(ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles)”；美国专利第5,534,270号，题为“制备稳定的药物纳米颗粒的方法(MethodofPreparingStableDrugNanoparticles)”；美国专利第5,510,118号，题为“制备含有纳米颗粒的治疗组合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)”；和美国专利第5,470,583号，题为“制备含有带电磷脂的纳米颗粒组合物以减少聚集的方法(MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation)”；其全部通过引用特别结合入本文。所得到的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物或分散体可用于固体或液体剂型，例如液体分散体、凝胶、气溶胶、软膏、乳膏、控释制剂、速融制剂、冻干制剂、片剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、速释和控释混合制剂等。1.研磨以获得纳米微粒喹唑啉衍生物分散体研磨喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)以获得纳米微粒分散体，其包括分散喹唑啉衍生物颗粒于液体分散介质，喹唑啉衍生物在该介质中是难溶的并可分散的，随后在研磨介质存在下采用机械方法来减小喹唑啉衍生物颗粒尺寸至希望的有效平均颗粒尺寸。例如，所述分散介质可以是水、红花油、乙醇、t-丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。优选的分散介质是水。可以在至少一种表面稳定剂存在下减小喹唑啉衍生物颗粒的尺寸。或者，可以在研磨之前或之后将所述喹唑啉衍生物颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。其它化合物(例如稀释剂)可以在尺寸减小过程中添加至所述喹唑啉衍生物/表面稳定剂组合物。可以连续或以分批模式制备分散体。2.沉淀以获得纳米微粒喹唑啉衍生物组合物生成希望的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物的另一方法是通过微量沉淀。该方法是在一种或多种表面稳定剂和一种或多种提高胶体稳定性的表面活性剂存在下且不合任何痕量毒性溶剂或增溶的重金属杂质情况下，制备难溶性活性物质的稳定分散体。例如，该方法包括(1)在适当溶剂中溶解喹唑啉衍生物；(2)将步骤(1)的制剂添加至包含至少一种表面稳定剂的溶液中；和(3)使用适当的非溶剂沉淀步骤(2)的制剂。所述方法随后可通过透析或透滤除去任何生成的盐(如果存在)，并可通过常规方法浓缩所述分散体。3.均一化以获得纳米微粒喹唑啉衍生物组合物题为“制备含有纳米颗粒的治疗组合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)”的第5,510,118号美国专利中描述了制备活性物质纳米微粒组合物的示例性均一化方法。该方法包括将喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)颗粒分散于液体分散介质中，随后使所述分散体经历均一化，以减小所述喹唑啉衍生物颗粒的尺寸至希望的有效平均颗粒尺寸。可以在至少一种表面稳定剂存在下减小喹唑啉衍生物颗粒尺寸。或者，可以在磨碎之前或之后将喹唑啉衍生物颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。可以在所述尺寸减小过程之前、期间或之后添加其它化合物(例如稀释剂)至所述喹唑啉衍生物/表面稳定剂组合物。可以连续或以分批模式制备分散体。4.低温方法获得纳米微粒喹唑啉衍生物组合物形成希望的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物的另一种方法是通过向液体中喷雾冷冻(SFL)。该项技术包括使用具有稳定剂的喹唑啉衍生物的有机溶液或有机水溶液，将该溶液注入低温液体(例如液氮)中。喹唑啉衍生物溶液液滴的冷冻速率足以使结晶和颗粒生长最小化，从而形成纳米结构的喹唑啉衍生物颗粒。依赖于溶剂系统和工艺条件的选择，所述纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒可以有不同的颗粒形态。在分离步骤中，在避免所述喹唑啉衍生物颗粒凝聚或熟成的条件下除去氮和溶剂。作为SFL的补充技术，超速冷冻(URF)也可以用于产生等同纳米结构的表面积大大增加的喹唑啉衍生物颗粒。URF包括在低温基底之上的具有稳定剂的喹唑啉衍生物的有机溶液或有机水溶液。5.乳化方法获得纳米微粒喹唑啉衍生物组合物形成希望的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物的另一种方法是模板乳化。模板乳化产生纳米结构的喹唑啉衍生物颗粒，其具有控制的颗粒尺寸分布和快速溶出性能。该方法包括制备水包油的乳剂，然后用含有喹唑啉衍生物和稳定剂的非水溶液膨胀。喹唑啉衍生物颗粒的颗粒尺寸分布是加载喹唑啉衍生物之前乳剂液滴大小的直接结果，这个性质可以在此工艺中得到控制和优化。此外，通过选择使用溶剂和稳定剂，可以获得乳剂稳定性，并且没有Ostwald成熟或Ostwald成熟受到抑制。随后，除去溶剂和水，并回收稳定化的纳米结构的喹唑啉衍生物颗粒。通过适当地控制工艺条件，可以获得喹唑啉衍生物颗粒的各种形态。1997年4月24日出版的Pace等人的国际专利申请第WO97/144407号，公开了具有平均尺寸为100nm至300nm的水不溶性生物活性化合物的颗粒，其制备方法如下将该化合物溶于溶液中，然后在适当表面改性剂的存在下，使该溶液喷雾进入压缩的气体、液体或超临界液体中。D.使用本发明的喹唑啉衍生物组合物的方法本发明提供了快速升高患者血浆中喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)水平的方法。该方法包括口服给予患者有效量的本发明含有纳米微粒喹唑啉衍生物的组合物。根据标准的药物动力学实践，所述纳米微粒喹唑啉衍生物组合物优选在所述组合物的起始剂量之后少于约6小时、少于约5小时、少于约4小时、少于约3小时、少于约2小时、少于约1小时或少于约30分钟内产生最大血浆浓度。本发明的组合物用于治疗过度增殖病患，包括但不限于癌症和其它肿瘤疾病。这些癌症包括但不限于脑癌、肺癌、扁平细胞癌、膀胱癌、胃癌、乳房癌、头癌和颈癌、食管癌、妇产科癌和甲状腺肿癌。现已表明，盐酸埃罗替尼可治疗至少一种在先化疗方案失败后的将局部恶化或转移性非小细胞非癌(NSCLC)患者。本发明的组合物也用于治疗NSCLC。本发明的喹唑啉衍生物组合物可经由任何常规方法给予患者，包括但不限于经口、经直肠、耳、眼、肠胃外(例如，静脉、肌内或皮下)、脑池内、肺、阴道内、腹膜内、局部(例如，散剂、软膏或滴剂)或作为口腔或鼻腔喷雾。如本文使用的，术语“患者”用以指动物，优选包括人类或非人类的哺乳动物。术语“病人”和“患者”可以互换使用。适合胃肠外注射的组合物可以包括生理学可接受的无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳浊液，以及用于溶解稀释成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适当的水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。例如，可以通过下述方法保持适当的流动性使用包衣(例如卵磷脂)，在分散体情况下维持需要的颗粒尺寸，和使用表面活性剂。纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物还可以含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌和抗真菌剂来确保防止微生物生长，所述抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、酚、山梨酸等。其还可以希望包括等渗物质，例如糖、氯化钠等。可以通过使用延缓吸收的物质导致所述可注射药物形式的延长的吸收，所述延缓吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶。用于口服给药的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，所述活性物质与至少一种下述物质混合(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)充填剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐(alignates)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)湿润剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液缓聚剂，例如石蜡；(g)吸收加速剂，例如季铵盐化合物；(h)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高岭土和皂土；和(j)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)，所述液体剂型可以包含现有技术中普遍使用的惰性稀释剂，例如水或其体剂型可以包含现有技术中普遍使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性的乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。除了这类惰性稀释剂，所述组合物还可以包括佐剂(例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂)、甜味剂、调味剂和芳香剂。本文使用的关于喹唑啉衍生物剂量的“治疗有效量”意思是为大量需要这种治疗的患者提供给予喹唑啉衍生物所希望产生的特定药理学反应的药物剂量。要强调的是，在具体实例中，纵使本领域技术人员认为该剂量是“治疗有效量”，但给予特定患者的药物的治疗有效量对于治疗本文描述的疾病并不总是有效的。要进一步理解，在特定情况下，喹唑啉衍生物的剂量以口服剂量测定，或者与血中测定的药物水平相关。普通技术人员将理解，喹唑啉衍生物的有效量可以通过经验确定，并可以纯的形式或者以药学可接受的盐、酯或前药形式(当存在这类形式时)使用。可以改变本发明纳米微粒组合物中喹唑啉衍生物的实际剂量水平，以获得一定量喹唑啉衍生物，以便对于特定的组合物和给药方法而言，有效地获得所希望的治疗反应。因此，所选择的剂量水平取决于希望的治疗效果、给药途径、所给予的埃罗替尼的效价、希望的治疗持续时间和其它因素。剂量单位组合物可以含有剂量约数的量，用以构成每日剂量。然而，应该理解，针对任一特定病人的特定剂量水平取决于多个因素要实现的细胞或生理反应的类型或程度；所使用的特定物质或组合物的活性；所使用的特定物质或组合物；所述病人的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所述物质的排泄速率；治疗的持续时间；与所述特定物质联合使用或同时使用的药物；和医药领域公知的类似因素。给出下列实施例以说明本发明。应当理解的是，本发明不限于这些实施例中所述的特殊条件或细节。在整个说明书中，任何且所有对于公众可获得的文件(包括美国专利)的参考都通过引用而特别并入本文。实施例1本实施例的目的是制备纳米微粒埃罗替尼组合物。将5％(w/w)盐酸埃罗替尼(供应商CamidaLtd，TowerHouse，NewQuay，Clonmel，Co.Tipperary，Ireland；厂商ElkimiaInc.6221，DesRossignols，Laval，Qc，Canada，H7L5T6)、2％(w/w)Pharmacoat603(羟丙基甲基纤维素)和93％(w/w)去离子水的水分散体，连同500微米PolyMill研磨介质(DowChemical)(89％介质负载)一起，在10ml的NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；也参见美国专利第6,431,476号)室内研磨。以2500rpm的速度将该混合物研磨60分钟。用显微镜法分析磨碎的组合物，并测量磨碎的盐酸埃罗替尼的颗粒尺寸。用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.，Meath，Ireland)进行显微镜法分析。显微镜法显示，存在对布朗运动敏感的盐酸埃罗替尼的纳米微粒。观察到多数分析样品出现明显的絮凝，并存在未磨碎的盐酸埃罗替尼颗粒。用HoribaLA-910Particularsciences(HattonDerbyshire，England)在MilliQ水中测量磨碎的盐酸埃罗替尼颗粒的颗粒尺寸。开始时测量盐酸埃罗替尼的颗粒尺寸，然后在60秒声处理之后再进行测量。结果如下表1中所示。本实施例证明了一次不成功的制备纳米微粒盐酸埃罗替尼组合物的尝试，因为该组合物在声处理之前的D50大于2000nm。实施例2本实施例的目的是制备纳米微粒埃罗替尼组合物。将5％(w/w)盐酸埃罗替尼、1.25％(w/w)PlasdoneS630(CopovidoneK25-34；醋酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的随机共聚物)和0.25％(w/w)十二烷基硫酸钠的水分散体，连同500微米PolyMill研磨介质(DowChemical)(89％介质负载)一起，在10ml的NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；也参见美国专利第6,431,476号)室内研磨。以2500rpm的速度将该混合物研磨120分钟。用HoribaLA-910Particularsciences(HattonDerbyshire，England)在MilliQ水中测量磨碎的盐酸埃罗替尼颗粒的颗粒尺寸。开始时测量盐酸埃罗替尼的颗粒尺寸，然后在60秒声处理之后再进行测量。结果如下表2中所示。本实施例证明了一次不成功的制备纳米微粒盐酸埃罗替尼组合物的尝试，因为该组合物在声处理之前的D50大于2000nm。实施例3本实施例的目的是制备纳米微粒埃罗替尼组合物。将5％(w/w)盐酸埃罗替尼、1.25％(w/w)PlasdoneK29/32(PovidoneK29/32)和0.05％(w/w)多库脂钠的水散体，连同500微米PolyMill研磨介质(DowChemical)(89％介质负载)一起，在10ml的NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；也参见美国专利第6,431,476号)室内研磨。以2500rpm的速度将该混合物研磨60分钟。用显微镜法分析磨碎的组合物，并测量磨碎的盐酸埃罗替尼的颗粒尺寸。用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.，Meath，Ireland)进行显微镜法分析。显微镜法表明，样品显得分散良好，且可见纳米微粒盐酸埃罗替尼颗粒。布朗运动清晰明显。有一些未磨碎的盐酸埃罗替尼颗粒的迹象。也可能有一些晶体生长的迹象。没有絮凝的迹象。用HoribaLA-910Particularsciences(HattonDerbyshire，England)在MilliQ水中测量磨碎的盐酸埃罗替尼颗粒的颗粒尺寸。开始时测量盐酸埃罗替尼的颗粒尺寸，然后在60秒声处理之后再进行测量。结果如下表3中所示。本实施例证明了一次成功的制备纳米微粒盐酸埃罗替尼组合物的尝试，因为该组合物在声处理之前的D50小于2000nm。但是，平均值、D90和D95测定结果表明有较大的颗粒尺寸，说明存在未磨碎的药物颗粒。实施例4本实施例的目的是制备纳米微粒埃罗替尼组合物。将5％(w/w)盐酸埃罗替尼、1.25％(w/w)HPC-SL(羟丙基纤维素)和0.05％(w/w)多库脂钠的水分散体，连同500微米PolyMill研磨介质(DowChemical)(89％介质负载)一起，在10ml的NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；也参见美国专利第6,431,476号)室内研磨。以3500rpm的速度将该混合物研磨60分钟。用显微镜法分析磨碎的组合物，并测量磨碎的盐酸埃罗替尼的颗粒尺寸。用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.，Meath，Ireland)进行显微镜法分析。对于未稀释的样品，显微镜法表明，存在离散的且对布朗运动敏感的盐酸埃罗替尼纳米颗粒。明显有一些未磨碎的盐酸埃罗替尼颗粒。对于稀释的样品，可观察到布朗运动，且没有盐酸埃罗替尼晶体生长的迹象。可观察到絮凝，且可见少量未磨碎的盐酸埃罗替尼。用HoribaLA-910Particularsciences(HattonDerbyshire，England)在MilliQ水中测量磨碎的盐酸埃罗替尼颗粒的颗粒尺寸。开始时测量盐酸埃罗替尼的颗粒尺寸，然后在60秒声处理之后再进行测量。结果如下表4中所示。本实施例证明了一次不成功的制备纳米微粒盐酸埃罗替尼组合物的尝试，因为该组合物在声处理之前的D50大于2000nm。实施例5本实施例的目的是制备纳米微粒埃罗替尼组合物。将5％(w/w)盐酸埃罗替尼、1.25％(w/w)PlasdoneS630(CopovidoneK25-34)、0.05％(w/w)十二烷基硫酸钠的水分散体，连同500微米PolyMill研磨介质(DowChemical)(89％介质负载)一起，在10ml的NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；也参见美国专利第6,431,476号)室内研磨。以2500rpm的速度将该混合物研磨120分钟。用显微镜法分析磨碎的组合物。用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.，Meath，Ireland)进行显微镜法分析。对于未稀释的样品，显微镜法表明，存在离散的且对布朗运动敏感的盐酸埃罗替尼纳米颗粒。明显有一些未磨碎的盐酸埃罗替尼颗粒。对于稀释的样品，可观察到布朗运动，且没有盐酸埃罗替尼晶体生长的迹象。可观察到絮凝，且可见少量未磨碎的盐酸埃罗替尼。对于研磨的组合物的两个不同样品，用HoribaLA-910Particularsciences(HattonDerbyshire，England)在MilliQ水中测量磨碎的盐酸埃罗替尼颗粒的颗粒尺寸。开始时测量盐酸埃罗替尼的颗粒尺寸，然后在60秒声处理之后再进行测量。结果如下表5中所示。本实施例证明了一次成功的制备纳米微粒盐酸埃罗替尼组合物的尝试，因为该组合物在声处理之前的D50小于2000nm。但是，平均值、D90和D95测定结果表明有较大的颗粒尺寸，说明存在未磨碎的药物颗粒。实施例6本实施例的目的是制备纳米微粒埃罗替尼组合物。将5％(w/w)盐酸埃罗替尼、1.25％(w/w)PlasdoneK-17(PovidoneK17)和0.05％(w/w)苯扎氯铵的水分散体，连同500微米PolyMill研磨介质(DowChemical)(89％介质负载)一起，在10ml的NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；也参见美国专利第6,431,476号)室内研磨。以2500rpm的速度将该混合物研磨120分钟。用显微镜法分析磨碎的盐酸埃罗替尼组合物。用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.，Meath，Ireland)进行显微镜法分析。显微镜法表明，存在表现布朗运动的盐酸埃罗替尼纳米颗粒。然而，在纳米微粒盐酸埃罗替尼浆中发现有相当的絮凝。未磨碎的盐酸埃罗替尼颗粒也非常明显。絮凝的程度使样品外观上显得混浊。由于难以控制灯％(lamp％)，所以没有对磨碎的盐酸埃罗替尼进行颗粒尺寸测量。本领域技术人员应理解，可以对本发明的方法和组合物进行各种调整和改变，且不脱离本发明的精神和范围。因此，只要所述调整和改变在所附权利要求书及其等同替代的范围之内，预期本发明涵盖该发明的调整和改变。权利要求1.一种稳定的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物，该组合物包括(a)有效平均颗粒尺寸小于约2000nm的至少一种喹唑啉衍生物或其盐的颗粒；和(b)至少一种表面稳定剂。2.权利要求1的组合物，其中所述纳米微粒喹唑啉衍生物是喹唑啉胺衍生物或其盐。3.权利要求2的组合物，其中所述喹唑啉胺衍生物是埃罗替尼或其盐。4.权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒选自晶相、非晶相、半晶相、半非晶相及其混合物。5.权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒的有效平均颗粒尺寸选自小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小、于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm。6.权利要求1至5中任一项的组合物，其中所述组合物经配制(a)用于选自以下的给药口服给药、肺部给药、直肠给药、结肠给药、胃肠外给药、脑池内给药、阴道内给药、腹膜内给药、眼部给药、耳部给药、局部给药、口腔给药、鼻内给药和表面给药；(b)制成选自以下的剂型液体分散体、凝胶、气溶胶、软膏、乳膏、冻干制剂、片剂、胶囊；(c)制成选自以下的剂型控释制剂、速融制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂和速释与控释的混合制剂；或(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。7.权利要求6的组合物，其中所述组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或其组合。8.权利要求1至7中任一项的组合物，其中(a)基于不包括其它赋形剂的所述喹唑啉衍生物和至少一种表面稳定剂的总合重量，所述喹唑啉衍生物以选自下述的量存在约99.5％重量至约0.001％重量，约95％重量至约0.1％重量，和约90％重量至约0.5％重量；(b)基于不包括其它赋形剂的所述喹唑啉衍生物和至少一种表面稳定剂的总合并干重，所述表面稳定剂以选自下述的量存在约0.5％重量至约99.999％重量，约5.0％重量至约99.9％重量，和约10％重量至约99.5％重量；或(c)其组合。9.权利要求1至8中任一项的组合物，所述组合物进一步包括至少一种主要的表面稳定剂和至少一种次要的表面稳定剂。10.权利要求1至9中任一项的组合物，其中所述表面稳定剂选自阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、非离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂和离子表面稳定剂。11.权利要求1至10中任一项的组合物，其中所述表面稳定剂选自氯化十六烷基吡啶、明胶、酪蛋白、磷脂、右旋糖苷、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、非晶性纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物、伯洛沙姆、乙二胺聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、带电磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、磺基琥珀酸氧丙烯嵌段共聚物、带电磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、磺基琥珀酸钠的二烷基酯、十二烷基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、p-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、n-癸基β-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基β-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基β-D-麦芽苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基β-D-硫代葡糖苷、n-己基β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、n-壬基β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、醋酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物、阳离子聚合物、阳离子生物聚合物、阳离子多糖、阳离子纤维素、阳离子藻酸盐、阳离子非聚合化合物、阳离子磷脂、阳离子脂质、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯二甲基硫酸盐、十六烷基三甲基溴化铵、化合物、季铵化合物、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰油三甲基氯化铵、椰油三甲基溴化铵、椰油甲基二羟乙基氯化铵、椰油甲基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基溴化铵、C12-15二甲基羟乙基氯化铵、C12-15二甲基羟乙基溴化铵、椰油二甲基羟乙基氯化铵、椰油二甲基羟乙基溴化铵、甲基硫酸肉豆蔻基三甲基铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷基二甲基(乙烯基氧基)4氯化铵、十二烷基二甲基(乙烯基氧基)4溴化铵、N-烷基(C12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐、二烷基-二甲基铵盐、十二烷基三甲基氯化铵、乙氧基化的烷基酰氨基烷基二烷基铵盐、乙氧基化的三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化基甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12三甲基溴化铵、C15三甲基溴化铵、C17三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三(十六烷基)甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯、苯扎氯铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵化合物、溴化十六烷基吡啶、氯化十六烷基吡啶、季铵化的聚氧乙基烷基胺的卤化物盐、烷基吡啶盐、胺、胺盐、氧化胺、咪唑盐、质子化的四取代丙烯酰胺、甲基化的四取代聚合物和阳离子瓜耳胶。12.权利要求1至11中任一项的组合物，其中所述组合物是生物粘附的。13.权利要求1至12中任一项的组合物，其中所述组合物在进食条件下给药与在空腹条件下给药相比，不产生显著不同的吸收水平。14.权利要求1至13中任一项的组合物，其中所述组合物对空腹状态患者给药生物等效于对进食状态患者给药。15.权利要求1至14中任一项的组合物，所述组合物还包含另外一种或多种用于治疗过度增殖疾病的活性物质。16.权利要求15的组合物，其中所述活性物质选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、插入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素和抗雄激素。17.包含至少一种喹唑啉衍生物或其盐的喹唑啉衍生物组合物，其中对人给药时，所述至少一种喹唑啉衍生物或其盐在进食条件下给药与在空腹条件下给药相比，不产生显著不同的吸收水平。18.权利要求17的组合物，其中所述组合物对空腹状态患者给药生物等效于对进食状态患者给药。19.一种稳定的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物，所述组合物包含(a)有效平均颗粒尺寸小于约2000nm的至少一种喹唑啉衍生物或其盐的颗粒；和(b)至少一种表面稳定剂，其中对哺乳动物给药时，所述组合物产生治疗效果的剂量小于相同喹唑啉衍生物的非纳米微粒剂型的剂量。20.包含至少一种喹唑啉衍生物或其盐的喹唑啉衍生物组合物，其中所述组合物(a)当给药后检测哺乳动物患者血浆时，喹唑啉衍生物的Cmax大于以相同剂量给药的相同喹唑啉衍生物非纳米微粒制剂的Cmax；(b)当给药后检测哺乳动物患者血浆时，喹唑啉衍生物的AUC大于以相同剂量给药的相同喹唑啉衍生物非纳米微粒制剂的AUC；(c)当给药后检测哺乳动物患者血浆时，喹唑啉衍生物的Tmax小于以相同剂量给药的相同喹唑啉衍生物非纳米微粒制剂的Tmax；或者(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。21.一种制备纳米微粒喹唑啉衍生物或其盐的方法，所述方法包括在足以提供有效平均颗粒尺寸小于约2000nm的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物的条件下，将喹唑啉衍生物颗粒与至少一种表面稳定剂接触一定时间。22.权利要求21的方法，其中所述喹唑啉衍生物是喹唑啉胺衍生物或其盐。23.权利要求22的方法，其中所述喹唑啉胺衍生物是埃罗替尼或其盐。24.权利要求21至23中任一项的方法，其中所述接触包括研磨、湿法研磨、均一化、冷冻、模板乳化、沉淀或其组合。25.一种治疗过度增殖疾病的方法，所述方法包括给予稳定的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物，所述组合物包含(a)有效平均颗粒尺寸小于约2000nm的至少一种喹唑啉衍生物或其盐的颗粒；和(b)至少一种表面稳定剂。26.权利要求25的方法，其中所述喹唑啉衍生物是喹唑啉胺衍生物或其盐。27.权利要求26的方法，其中所述喹唑啉胺衍生物是埃罗替尼或其盐。28.权利要求25至27中任一项的方法，其中所述过度增殖疾病是癌症。29.权利要求28的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。30.权利要求25至29中任一项的方法，其中所述纳米微粒埃罗替尼颗粒的有效平均颗粒尺寸选自小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1000nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm。全文摘要本发明涉及纳米微粒喹唑啉衍生物组合物，其具有改良的药物动力学特征和减少的进食/空腹差异。所述组合物的纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约2000nm，且用于治疗过度增殖疾病，例如癌症和其它肿瘤疾病。所述组合物可以包含喹唑啉胺衍生物，例如埃罗替尼或其盐。文档编号A61K9/14GK101198314SQ200680021016公开日2008年6月11日申请日期2006年4月12日优先权日2005年4月12日发明者G·利弗西奇,S·詹金斯申请人:伊兰制药国际有限公司