包含解聚的微粒的药物制剂的制备方法

专利名称：包含解聚的微粒的药物制剂的制备方法
背景技术：
本发明一般属于包含微粒的组合物的领域，并具体地涉及用于将药用材料如药物或诊断剂递送至患者的微粒制剂的制备方法。
已知治疗和诊断剂的微囊化是一种有用的手段以提高这些药剂向人或动物的可控递送。对于这些应用来说，为了有效地递送这些药剂，需要具有非常特定的尺寸和尺寸范围的微粒。但是，微粒在其生产和处理期间会趋向于附聚，因而会不合需要地改变粒子的有效尺寸，损害了微粒制剂的性能和/或再现性。附聚作用取决于多种因素，包括温度、湿度和微粒经受的压紧力，以及在制备微粒时使用的特定材料和方法。因而有用的是，使用一种基本上不影响最初形成的微粒的尺寸和形态的方法来解聚生产后的微粒和/或微粒干粉制剂。这种方法优选应当是简单的，并在室温下操作，以尽可能减少设备和操作成本，并避免药用成分如热不稳定药物的降解。
微粒生产技术通常需要使用一种或多种含水或有机溶剂。例如，在通过喷雾干燥形成聚合物微粒的过程中，有机溶剂可与聚合物基质材料结合，随后被除去。但是，不希望的结果是，微粒常常保留溶剂残留物。非常希望将药物制剂中的这些溶剂残留量减至最少。因而有利的是研究一种增强从微粒制剂中除去溶剂的方法。
类似地，希望降低微粒制剂中的水分含量(而不论水分是从何处引入的)，以减少结块，提高流动性并提高制剂的存储稳定性。例如，含水溶剂可用于溶解或分散赋形剂，以促进赋形剂与微粒的混合，之后，含水溶剂被除去。因而有利的是，研究一种增强从微粒制剂中除去水分的方法。
赋形剂常被添加到微粒和药用成分中，以提供具有某些希望的性能的微粒制剂，或者增强微粒制剂的处理。例如，赋形剂可促进微粒的给药，将在存储或重组时的微粒附聚减至最小，促进活性剂的适当释放或保留和/或提高产品的贮存期限。这些赋形剂的代表性类型包括渗透剂、填充剂、表面活性剂、防腐剂、润湿剂、药学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。重要的是，将这些赋形剂与微粒结合的方法得到了均匀的掺合物。将这些赋形剂与微粒结合可使生产变得复杂并使工艺过程放大；对于制备这种微粒药物制剂来说(尤其是工业规模)，这不是一个微不足道的问题。
用于生产微粒药物制剂的实验室规模的方法会需要几个步骤，这无法容易或有效地转换到更大规模的生产中。这些步骤的实例包括将微粒分散，微粒的尺寸分级，将它们干燥和/或冻干，用一种或多种活性剂填充它们，以及将它们与一种或多种赋形剂材料结合形成均匀产品以备包装。一些处理步骤，如使用液氮冷冻微粒(如作为溶剂去除处理的一部分)是昂贵的，并且对于大体积操作来说难以在洁净室中进行。其它处理步骤，如声波处理，可能需要昂贵的定制设备，以在更大规模上实施。因而有利的是，研究一种免除、组合或简化这些步骤中的任意一步的药物制剂生产方法。
因而希望提供具有低残留物的解聚的微粒药物制剂。特别希望微粒制剂的干剂型在重组时良好地分散和悬浮，以提供可注射的制剂。希望微粒制剂的干剂型在干剂型中良好地分散，以提供可吸入制剂。希望微粒制剂的干剂型在口服给药时良好分散，以提供固体口服剂型。
希望提供一种方法，通过使用基本上不影响最初形成的微粒的尺寸和形态的处理，该方法既解聚微粒药物制剂又降低这些制剂中的残留水分(和/或溶剂)量。还希望提供用于制备解聚的微粒和赋形剂的均匀掺合物的方法，优选地不使用赋形剂溶剂。希望这类方法适用于有效、工业规模的生产。
发明概述本发明提供用于制备干粉药物制剂的方法，包括(i)形成包含药用成分的微粒；(ii)提供至少一种赋形剂(如填充剂、表面活性剂、润湿剂或者渗透剂)，该赋形剂是粒子的形式，其体积平均直径大于该微粒的体积平均直径；(iii)将该微粒与赋形剂掺合，以形成粉末掺合物；并且(iv)气流粉碎该粉末掺合物，以解聚已附聚的任意微粒的至少一部分，同时基本上保持单个微粒的尺寸和形态。
赋形剂粒子例如可具有10-500μm，20-200μm或者40-100μm的体积平均尺寸，这部分地取决于具体的药物制剂和给药途径。赋形剂的实例包括脂质、糖、氨基酸和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，以及它们的组合。在一个实施方式中，赋形剂选自乳糖，甘露糖醇，山梨糖醇，海藻糖，木糖醇，以及它们的组合。在另一个实施方式中，赋形剂包括疏水性氨基酸如亮氨酸，异亮氨酸，丙氨酸，glucine，缬氨酸，脯氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸或色氨酸。在另一个实施方式中，赋形剂包括粘合剂，崩解剂，助流剂，稀释剂，着色剂，增香剂，增甜剂和润滑剂，以用于固体口服剂型制剂，如用于片剂、胶囊或者糯米纸囊剂。两种或多种不同的赋形剂可在一个或多个步骤中与微粒掺合。在一个实施方式中，微粒基本上由治疗或预防性药用成分构成。在另一个实施方式中，微粒还包括壳材料(如聚合物、蛋白质、脂质、糖或氨基酸)。
另一方面，本发明提供一种用于制备包含两种或多种不同药用成分的干粉掺合药物制剂的方法。一种方法的步骤包括(a)提供包括第一药用成分的第一数量的微粒；(b)提供包括第二药用成分的第二数量的微粒；(c)将第一数量和第二数量掺合以形成干粉掺合物；并且(d)气流粉碎该粉末掺合物以解聚已附聚的任意微粒的至少一部分，同时基本上保持单个微粒的尺寸和形态。本方法还包括将赋形剂材料与第一数量、第二数量、粉末掺合物或它们的组合掺合。
在另一个实施方式中，提供一种用于制备包含微粒的药物制剂的方法，其中该方法包括(i)通过雾化器雾化包含溶剂和药用成分的乳液、溶液或悬浮液，以形成溶剂和药用成分的小滴；(ii)蒸发一部分溶剂，以使小滴凝固并形成微粒；以及(iii)气流粉碎所述微粒，以解聚如果有的话的附聚的微粒中的至少一部分，同时基本保持单个微粒的尺寸和形态。在一个实施方式中，微粒基本上由治疗或预防性药用成分构成。在另一个实施方式中，乳液、溶液或悬浮液还包括壳材料(如聚合物、脂质、糖、蛋白质或者氨基酸)。
在另一个实施方式中，提供一种用于制备包含微粒的药物制剂的方法，其中该方法包括(i)形成包含药用成分和壳材料的微粒；并对该微粒进行气流粉碎，以解聚已附聚的任意微粒中的至少一部分，同时基本保持单个微粒的尺寸和形态。可在微粒形成步骤中使用喷雾干燥或其它方法。在一个实施方式中，药用成分分散在整个壳材料中。在另一个实施方式中，微粒包含药用成分核，其由壳材料包围。壳材料的实例包括聚合物、氨基酸、糖、蛋白质、碳水化合物和脂质。在一个实施方式中，壳材料包括生物降解性合成聚合物。
在另一个实施方式中，气流粉碎用于提高结晶度百分数或者降低微粒中的药物的非晶形含量。
在这些方法的一个实施方式中，在小于约80℃，优选小于约30℃的温度下利用提供到气流粉碎机的进料气体和/或研磨气体来实施气流粉碎。在一个实施方式中，提供到气流粉碎机的进料气体和/或研磨气体基本上由干燥氮气构成。
在这些方法的各种不同实施方式中，微粒具有1-10μm的数均尺寸，具有2-50μm的体积平均尺寸，和/或具有1-50μm的空气动力学直径。
在一个实施方式中，微粒包括在其中具有空隙或孔的微球。在本实施方式的一个优选变化形式中，药用成分是治疗或预防剂，其是疏水性的。
在这些方法的一个实施方式中，药用成分是治疗或预防剂。这些药剂类型的实例包括非甾族抗炎剂、皮质甾类、抗肿瘤剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂、平喘剂、支气管扩张剂、抗组胺剂、免疫抑制剂、抗焦虑剂、镇静剂/安眠剂、抗精神病剂、抗惊厥剂和钙通道阻滞剂。治疗或预防剂的实例包括塞来考昔、罗非考昔、多西他奇、紫杉醇、阿昔洛维、阿普唑仑、胺碘酮、阿莫西林、阿那格雷、复方新诺明、倍氯米松双丙酸酯、克拉霉素制剂、布地奈德、bulsulfan、酰胺咪嗪、头孢他啶、头孢罗齐、ciprofloxicin、克拉仙霉素、氯氮平、环孢霉素A、雌二醇、依托度酸、泛西洛维、非诺贝特、非索非那定、丙酸氟替卡松、吉西他滨、更昔洛韦、依曲康唑、拉莫三嗪、loratidine、劳拉西泮、美洛昔康、美沙拉秦、米诺环素、萘丁美酮、甲磺酸奈非那韦、奥氮平、奥卡西平、苯妥英、异丙酚、ritinavir、SN-38、柳氮磺吡啶、他克莫司、噻加宾、替扎尼定、缬沙坦、伏立康唑、扎鲁司特、弃白通和齐拉西酮。
在另一个实施方式中，药用成分是诊断剂；如超声对比剂。
还提供干粉药物制剂。这些制剂包括掺合或未掺合的如本文所述已被解聚的微粒，其可提供在该制剂中的降低的水分含量和残留溶剂量，改进的制剂悬浮性能，改进的空气动力学性能，降低的非晶形药物含量，以及(对于掺合物而言)提高的内容物均匀性。
附图简述

图1是用于制备解聚的微粒制剂的优选方法的流程图。
图2所示为适用于微粒解聚方法的典型气流粉碎机的示意图。
图3A-B是在气流粉碎前后获取的微粒的SEM图。
本发明的详细说明已经研究出了改进的方法，所述方法用于制备包含解聚的微粒的药物制剂并用于制备具有提高的内容物均匀性的微粒与赋形剂的掺合物。气流粉碎有利地粉碎了微粒附聚物。微粒附聚物的减少导致可注射剂型改进的悬浮性能，口服剂型改进的可分散性，或者可吸入剂型改进的空气动力学性能。而且，气流粉碎有利地降低了微粒中的残留水分和溶剂的量，导致干粉药物制剂更高的稳定性和更好的处理性能。
除非另有说明，本文所用的术语“包含”和“包括”是开放式的非限制性术语。
I.微粒制剂所述制剂包括微粒，该微粒包含一种或多种药用成分如治疗或诊断剂，以及任选的一种或多种赋形剂。在一个实施方式中，所述制剂是均匀的干粉掺合物，包括与更大的赋形剂微粒掺合的药用成分微粒。
A.微粒除非另有说明，本文中使用的术语“微粒”包括微球和微囊以及微粒子。微粒的形状可以是也可以不是球形。微囊被定义为具有包围着另一材料(在这种情况下是药用成分)核的外壳的微粒。所述核可以是气体、液体、凝胶或者固体。微球可以是实心球，或者可以是多孔的并且包括由基质材料或壳中的孔或空隙形成的海绵状或蜂窝结构，或者可包括在基质材料或壳中的单个空隙。
在一个实施方式中，微粒完全由药用成分形成。在另一个实施方式中，微粒具有在壳中包封的药用成分核。在又一个实施方式中，药用成分散布于壳或基质内。在另一个实施方式中，药用成分在包含壳或基质的材料内被均匀混合。任选地，微粒可与一种或多种赋形剂掺合。
1.尺寸和形态除非另有说明，本文中涉及到微粒时使用的术语“尺寸”或“直径”指的是数均粒子尺寸。可用于描述数均粒子尺寸的方程式的一个实例如下所示Σi=1pnidiΣi=1pni]]>其中n＝给定直径(d)的粒子数。
本文中使用的术语“体积平均直径”指的是体积加权的直径平均。可用于描述体积平均直径的方程式的一个实例如下所示[Σi=1pnidi3Σi=1pni]1/3]]>其中n＝给定直径(d)的粒子数。
本文中所用的术语“空气动力学直径”表示假设密度为1g/ml的球体在重力作用下下落(速度与所分析的粒子相等)的等量直径。报告粒子分布的空气动力学平均直径的值。可使用作为飞行时间技术的Aerosizer(TSI)测定干粉的空气动力学直径，或者通过阶式碰撞或液体撞击器技术来测定。
粒子尺寸分析可以在Coulter计数器上进行，利用光学显微镜、扫描电子显微镜、透射电子显微镜、激光衍射方法，光散射法或飞行时间法。在描述Coulter法时，粉末被分散在电解质中，并且使用配备有50-μm孔管的Coulter Multisizer II分析所产生的悬浮体。
本文所述的气流粉碎法解聚附聚的微粒，以便基本保持单个微粒的尺寸和形态。也就是说，对气流粉碎前后的微粒尺寸进行比较应当显示出至少15％的体积平均尺寸减少和不超过75％的数均尺寸减少。
在所述制剂中，微粒优选地具有约1-20μm的数均尺寸。气流粉碎处理被认为最适于解聚体积平均直径或空气动力学平均直径大于约2μm的微粒。在一个实施方式中，微粒具有2-50μm的体积平均尺寸。在另一个实施方式中，微粒具有1-50μm的空气动力学直径。
微粒被制成具有适合于所希望的给药途径的尺寸(即直径)。粒子尺寸还会影响RES摄取。对于血管内给药，微粒优选具有0.5-8μm的数均直径。对于皮下或肌内给药，微粒优选具有约1-100μm的数均直径。对于用于递送至胃肠道和施用于其它腔或粘膜表面(如直肠的、阴道的、口腔的或鼻的)的口服给药，微粒优选具有0.5μm-5mm的数均直径。用于给药至肺系的优选尺寸是1-5μm的空气动力学直径，实际的体积平均直径(或者空气动力学平均直径)为5μm或更小。
在一个实施方式中，微粒包括在其中具有空隙的微球。在一个实施方式中，微粒具有1-3μm的数均尺寸和3-8μm的体积平均尺寸。
在另一个实施方式中，气流粉碎提高了结晶度或者降低了微球内药物的非晶形含量，这通过示差扫描量热法来确定。
2.药用成分药用成分是治疗、诊断或预防剂。药用成分在本文中有时被通称为“药物”或“活性剂”。药用成分可以以非晶形状态、结晶状态或其混合物的形式存在。药用成分的标记可利用可检测标记，如荧光标记、放射性标记，或者酶或色谱可检测剂。
众多的治疗、诊断和预防剂可被装载到微粒中。它们可以是蛋白质或肽、糖、寡糖、核酸分子或者其它合成或天然药用成分。合适药物的代表性实例包括下述药物类别和实例以及这些药物的替代形式，如替代的盐形式、游离酸形式、游离碱形式及水合物止痛剂/退热剂(例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生钠、丁丙诺啡、盐酸丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、盐酸哌替啶、盐酸氢吗啡酮、吗啡、氧可酮、可待因、重酒石酸二氢可待因、喷他佐辛、重酒石酸氢可酮、左啡诺、二氟尼柳、水杨酸三乙醇胺、盐酸纳布啡、甲芬那酸、布托啡诺、水杨酸胆碱、布他比妥、枸橼酸苯托沙敏和甲丙氨酯)；平喘剂(例如酮替芬和曲呫诺)；抗生素(例如新霉素、链霉素、氯霉素、头孢菌素、氨苄西林、青霉素、四环素和环丙沙星)；抗抑郁剂(例如奈福泮、奥昔哌汀、多塞平、阿莫沙平、曲唑酮、阿米替林、马普替林、苯乙肼、地昔帕明、去甲替林、反苯环丙胺、氟西汀、米帕明、扑酸米帕明、异卡波肼、曲米帕明和普罗替林)；抗糖尿病剂(例如双胍和磺酰脲衍生物)；抗真菌剂(例如灰黄霉素、酮康唑、伊曲康唑、virconazole、两性霉素B、制霉菌素和杀念菌素)；抗高血压剂(例如心得安、普罗帕酮、oxyprenolol、硝苯地平、利血平、曲美芬、苯氧苄胺、盐酸帕吉林、地舍平、二氮嗪、单硫酸胍乙啶、米诺地尔、瑞西那明、硝普钠、蛇根木、蛇根混合碱和酚妥拉明)；抗炎剂(例如(非甾族的)塞来考昔、罗非考昔、消炎痛、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、布洛芬、雷米那酮、吡罗昔康、(甾族的)可的松、地塞米松、氟扎可特、氢化可的松、泼尼松龙和泼尼松)；抗肿瘤剂(例如环磷酰胺、放线菌素、博莱霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、依托泊苷、喜树碱及其衍生物、胆甾醇对苯乙酸氮芥、紫杉醇及其衍生物、多西他赛及其衍生物、长春碱、长春新碱、他莫昔芬和哌泊舒凡)；抗焦虑剂(例如劳拉西泮、丁螺酮、普拉西泮、氯氮、奥沙西泮、二钾氯氮卓、地西泮、扑酸羟嗪、盐酸羟嗪、阿普唑仑、氟哌利多、哈拉西泮、氯镁扎酮和丹曲林)；
免疫抑制剂(例如环孢菌素、硫唑嘌呤、咪唑立宾和FK506(他克莫司)、西罗莫司)；抗偏头痛剂(例如麦角胺、心得安和氯醛比林)；镇静剂/安眠剂(例如巴比妥类，例如戊巴比妥、戊巴比妥和司可巴比妥；和苯并二氮杂(benzodiazapine)类，例如盐酸氟西泮和三唑仑)；抗心绞痛剂(例如β-肾上腺素能阻滞剂；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平和地尔硫；和硝酸酯，例如硝酸甘油和丁四硝酯)；抗精神病剂(例如氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、盐酸洛沙平、硫利达嗪、盐酸硫利达嗪、替沃噻吨、氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、三氟拉嗪、枸橼酸锂、丙氯拉嗪、阿立哌唑和利哌利酮)；抗躁狂剂(例如碳酸锂)；抗心律失常剂(例如甲苯磺酸溴苄胺、艾司洛尔、维拉帕米、胺碘酮、恩卡尼、地高辛、洋地黄毒苷、美西律、磷酸双异丙吡胺、普鲁卡因酰胺、硫酸奎尼丁、葡萄糖酸奎尼丁、乙酸氟卡尼、妥卡尼和利多卡因)；抗关节炎剂(例如保泰松、舒林酸、青霉胺、双水杨酯、吡罗昔康、硫唑嘌呤、消炎痛、甲氯芬那酸、金硫丁二钠、酮洛芬、金诺芬、金硫葡萄糖和托美丁钠)；抗痛风剂(例如秋水仙碱和别嘌呤醇)；抗凝血剂(例如肝素、肝素钠和华法令钠)；溶血栓剂(例如尿激酶、链激酶和阿替普酶)；抗纤维蛋白溶解剂(例如氨基己酸)；血液流变剂(例如己酮可可碱)；抗血小板剂(例如阿司匹林)；抗惊厥剂(例如丙戊酸、双丙戊酸钠、苯妥英、苯妥英钠、氯硝西泮、扑米酮、苯巴比妥、卡马西平、异戊巴比妥钠、甲琥胺、美沙比妥、甲苯比妥、对甲双酮、乙妥英、苯乙酰脲、司可巴比妥钠、二钾氯氮卓、奥卡西平和三甲双酮)；
抗帕金森剂(例如乙琥胺)；抗组胺剂/止痒剂(例如羟嗪、苯海拉明、氯苯那敏、马来酸溴苯那敏、盐酸塞庚啶、特非那定、富马酸氯马斯汀、阿扎他定、曲吡那敏、马来酸右氯苯那敏和甲地嗪)；可用于钙调节的成分(例如降钙素和甲状旁腺激素)；抗菌剂(例如硫酸阿米卡星、氨曲南、氯霉素、棕榈酸氯霉素、环丙沙星、克林霉素、棕榈酸克林霉素、磷酸克林霉素、甲硝唑、盐酸甲硝唑、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、硫酸妥布霉素、盐酸万古霉素、硫酸多粘菌素B、多粘菌素E甲磺酸钠、克拉仙霉素和硫酸粘菌素)；抗病毒剂(例如干扰素、齐多夫定、盐酸金刚烷胺、利巴韦林和阿昔洛韦)；抗微生物剂(例如头孢菌素类，例如头孢他啶；青霉素类；红霉素类；和四环素类，例如盐酸四环素、盐酸多西环素和盐酸米诺环素；阿奇霉素，克拉仙霉素)；抗感染剂(例如GM-CSF)；支气管扩张剂(例如拟交感神经剂，例如盐酸肾上腺素、硫酸奥西那林、硫酸特布他林、异他林、甲磺酸异他林、盐酸异他林、硫酸沙丁胺醇、沙丁胺醇、甲磺酸比托特罗、盐酸异丙肾上腺素、硫酸特布他林、重酒石酸肾上腺素、硫酸间羟异丙肾上腺素、肾上腺素和重酒石酸肾上腺素；抗胆碱能药物如异丙托溴铵；黄嘌呤类如氨茶碱、二羟丙茶碱、硫酸间羟异丙肾上腺素和氨茶碱；肥大细胞稳定剂如色甘酸钠；沙丁胺醇；异丙托溴铵；甲哌噻庚酮、沙美特罗；昔萘酸盐[酯]、硫酸叔丁喘宁；胆茶碱；奈多罗米钠；硫酸间羟异丙肾上腺素；沙丁胺醇)；吸入皮质甾类(例如倍氯美松双丙酸酯(BDP)、倍氯美松双丙酸酯一水合物；布地奈德、氟羟泼尼松龙；9-去氟肤轻松；丙酸氟地松、莫米松)；甾族化合物和激素(例如雄激素类，例如达那唑、睾酮环戊丙酸酯、氟甲睾酮、乙基睾酮、睾酮enathate、甲基睾酮、氟甲睾酮和睾酮环戊丙酸酯；雌激素类，例如雌二醇、哌嗪雌酮硫酯和缀合雌激素；孕激素类，例如乙酸甲氧孕酮和乙酸炔诺酮；皮质甾类，例如曲安西龙、倍他米松、磷酸倍他米松钠、地塞米松、磷酸地塞米松钠、泼尼松、乙酸甲泼尼龙悬液、曲安奈德、甲泼尼龙、磷酸泼尼松龙钠、琥珀酸甲泼尼龙钠、琥珀酸氢化可的松钠、己曲安奈德、氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、泼尼松龙、乙酸氟氢可的松、乙酸帕拉米松、泼尼松龙叔丁乙酯、乙酸泼尼松龙、磷酸泼尼松龙钠和琥珀酸氢化可的松钠；和甲状腺激素类，例如左甲状腺素钠)；降血糖剂(例如人胰岛素、纯化牛胰岛素、纯化猪胰岛素、格列本脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲和妥拉磺脲)；降血脂剂(例如氯贝特、右甲状腺素钠、普罗布者、普伐他汀、托伐他汀、洛伐他汀和烟酸)；蛋白质(例如DNA酶、藻酸酶、过氧化物歧化酶和脂肪酶)；核酸(例如编码任何治疗上有用的蛋白质的正义或反义核酸，包括本文所述的任何蛋白质)；可用于刺激红细胞生成的成分(例如红细胞生成素)；抗溃疡/抗返流剂(例如法莫替丁、西米替丁和盐酸雷尼替丁)；止恶心剂/止吐剂(例如盐酸美克洛嗪、大麻隆、普鲁氯嗪、茶苯海明、盐酸异丙嗪、硫乙拉嗪和东莨菪碱)；油溶性维生素(例如维生素A、D、E、K等)；以及其他药物，例如米托坦、halonitrosoureas、anthrocyclines和玫瑰树碱。这些与其他种类有用药物的说明和每一种类的列表可以参见Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第30版(ThePharmaceutical Press，London 1993)。
在本发明所述方法和组成中有用的其它药物的实例包括头孢三嗪、酮康唑、头孢他定、奥沙普秦、沙丁胺醇、伐昔洛韦、尿促卵泡素、泛昔洛韦、氟他胺、依那普利、mefformin、依曲康唑、丁螺环酮、加巴喷丁、福森普利、曲蚂多、阿卡波糖、lorazepan、促滤泡素、格列甲嗪、奥美拉唑、氟西汀、赖诺普利、tramsdol、左氧氟沙星、扎鲁司特、干扰素、生长激素、白细胞介素、促红细胞生成素、粒细胞刺激因子、尼扎替丁、丁氨苯丙酮、哌道普利、特丁胺、阿糖腺苷、阿伦膦酸盐、前列地尔、贝那普利、倍他洛尔、硫酸博来霉素、右旋酚氟拉明、地尔硫卓、芬太尼、氟卡尼、吉西他滨、醋酸格拉默、格拉司琼、拉米夫定、锰福地吡三钠、美沙拉秦、富马酸美托洛尔、灭滴灵、米格列醇、莫昔普利、孟鲁司特、醋酸奥曲肽、奥洛他定、帕立骨化醇、索马托品、琥珀酸舒马曲坦、他克林、维拉帕米、萘丁美酮、曲伐沙星、多拉司琼、齐多夫定、非那司提、妥布拉霉素、伊拉地平、托卡朋、依诺肝素、氟康唑、兰索拉唑、特比萘芬、氨羟二磷酸二钠、地达诺新、双氯芬酸、西沙比利、文拉法辛、曲格列酮、氟伐地汀、氯沙坦、伊米苷酶、多奈哌齐、奥氮平、缬沙坦、非索非那定、降钙素和异丙托溴铵。这些药物通常被认为是水溶性的。
优选的药物包括沙丁胺醇、阿达帕林、甲磺酸多沙唑嗪、莫米松糠酸酯、熊去氧胆酸、两性霉素、马来酸依那普利、非洛地平、盐酸奈法唑酮、戊柔比星、阿苯达唑、结合型雌激素、醋酸甲羟孕酮酸酯、盐酸尼卡地平、洒石酸佐比登、乙炔雌二醇、奥美拉唑、卢比替康、阿罗地平磺酸盐/盐酸贝那普利、依托度酸、盐酸帕罗西汀、紫杉醇、阿托伐醌、非洛地平、普达非洛、帕立骨化醇、二丙酸倍他米松、芬太尼、二盐酸普拉克索、维生素D3和相关类似物、非那司提、富马酸喹硫平、前列地尔、坎地沙坦、环庚塞、氟康唑、利托那韦、白消安、酰胺咪嗪、氟马西尼、利哌利酮、carbemazepine、甲基多巴肼、左旋多巴、更昔洛韦、沙奎那韦、安泼那韦、卡铂、格列本脲、盐酸舍曲林、罗非考昔卡维地洛、halobetasolproprionate、枸橼酸西地那非、塞来考昔、氯噻酮、咪喹莫特、simvastatin、西酞普兰、环丙沙星、盐酸依立替康、施怕沙星、依法韦仑、西沙比利一水合物、南索拉唑、盐酸坦舒洛辛、mofafinil、克拉仙霉素、来曲唑、盐酸特比萘芬、马来酸罗格列酮、双氯酚酸钠、盐酸洛美沙星、盐酸替罗非班、替米沙坦、地西泮、氯雷他定、枸橼酸托瑞米芬、沙立度胺、地诺前列酮、盐酸甲氟喹、群多普利、多西他奇、盐酸米托蒽醌、维甲酸、依托度酸、醋酸去炎松、雌二醇、熊去氧胆酸、甲磺酸奈非那韦、印地那韦、倍氯美松双丙酸酯、噁丙嗪、氟他米特、法莫替丁、硝苯地平、泼尼松、头孢呋新、劳拉西泮、地高辛、洛伐它丁、灰黄霉素、甲氧萘丙酸、布洛芬、异维甲酸、枸橼酸他莫昔芬、尼莫地平、胺碘达隆和阿普唑仑。
在一个实施方式中，药用成分是疏水性化合物，尤其是疏水性治疗剂。这种疏水性药物的例子包括塞来考昔、罗非考昔、紫杉醇、多西他奇、阿昔洛维、阿普唑仑、胺碘酮、阿莫西林、阿那格雷、复方新诺明、克拉霉素制剂、布地奈德、bulsulfan、酰胺咪嗪、头孢他啶、头孢罗齐、ciprofloxicin、克拉仙霉素、氯氮平、环孢霉素A、地西泮、雌二醇、依托度酸、泛西洛维、非诺贝特、非索非那定、吉西他滨、更昔洛韦、依曲康唑、拉莫三嗪、loratidine、劳拉西泮、美洛昔康、美沙拉秦、米诺环素、莫达非尼、萘丁美酮、甲磺酸奈非那韦、奥氮平、奥卡西平、苯妥英、异丙酚、ritinavir、SN-38、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、他克莫司、噻加宾、替扎尼定、甲氧苄啶、待捷盼、缬沙坦、伏立康唑、扎鲁司特、弃白通和齐拉西酮。在本实施方式中，微粒优选是多孔的。
在一个实施方式中，药用成分用于肺部给药。实例包括皮质类甾醇如布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯美松双丙酸酯、莫米松、氟尼缩松和羟氢化泼尼松缩丙酮，其它甾族化合物如睾酮、妊娠素和雌二醇，白细胞三烯抑制剂如扎鲁司特和弃白通，抗生素如头孢罗齐、阿莫西林，抗真菌药如环丙沙星和依曲康唑，支气管扩张剂如沙丁胺醇、福莫特罗和沙美特罗，抗瘤剂如紫杉醇和多西他奇，和肽或蛋白质如胰岛素、降钙素、醋酸亮丙瑞林、粒细胞集落刺激因子、甲状旁腺素相关肽和生长激素抑制素。
在另一个实施方式中，药用成分是用于诊断性成像的对比剂，尤其是用于超声成像的气体。在一个优选的实施方式中，所述气体是生物相容或药学上可接受的氟化气体，如在Bernstein等人的美国专利No.5,611,344中所描述的。术语“气体”表示是气体或者在进行成像的温度下能够形成气体的任何化合物。所述气体由单一化合物或者化合物的混合物构成。全氟化碳气体是优选的；实例包括CF4、C2F6、C3F8、C4F10、SF6、C2F4和C3F6。可引入其它显像剂来取代气体，或者与该气体结合。可利用的显像剂包括在正电子发射断层摄影(PET)、计算机辅助断层摄影(CAT)、单光子发射计算机控制断层摄影、x射线、荧光镜透视检查以及磁共振成像(MRI)中使用的可商购的显像剂。利用在本领域中可获得的标准技术以及商购设备可检测利用这些显像剂填充的微粒。在MRI中适合用作对比剂的材料实例包括目前可获得的钆螯合剂，如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和gadopentotate马根维显溶液，以及铁、镁、锰、铜和铬。适用于CAT和X-射线的材料实例包括用于静脉给药的基于碘的材料，如由泛影葡胺和碘酞酸盐所代表的离子单体，非离子单体如碘帕醇、isohexol和碘佛醇，非离子二聚物如伊索显溶液和碘克沙醇，以及离子二聚物，如ioxagalte。其它有用的材料包括口服用的钡。
3.壳材料壳材料可以是合成材料或天然材料。壳材料可以是水溶性的或水不溶性的。微粒可由非生物降解性或生物降解性材料构成，不过生物降解性材料是优选的，尤其是对于肠胃外给药而言。壳材料类型的实例包括聚合物、氨基酸、糖、蛋白质、碳水化合物和脂质。聚合壳材料可以是生物降解性或非生物降解性的，易蚀的或非易蚀的，天然或者合成的。非易蚀聚合物可用于口服。通常，合成聚合物由于更加可再现合成和降解而是优选的。也可使用天然聚合物。通过水解降解的天然生物聚合物如聚羟基丁酸酯可能是特别令人感兴趣的。根据多种性能因素(包括体内稳定性所需的时间，即分布到所希望递送的部位所需的时间，以及递送所希望的时间)来选择聚合物。其它选择因素可包括聚合物的保存期限、降解速率、机械性能和玻璃化转变温度。
代表性的合成聚合物是聚(羟基酸)如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚(交酯)，聚(乙醇酸交酯)，聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚碳酸酯、聚烯烃如聚乙烯和聚丙烯，聚亚烷基二醇，例如聚(乙二醇)，聚环氧烷如聚(环氧乙烷)，聚对苯二甲酸亚烷基酯如聚(对苯二甲酸亚乙酯)，聚乙烯醇，聚乙烯醚，聚乙烯酯，聚乙烯基卤化物如聚(氯乙烯)，聚乙烯吡咯烷酮，聚硅氧烷，聚(乙烯醇)，聚(乙酸乙烯酯)，聚苯乙烯，聚氨酯及其共聚物，衍生的纤维素如烷基纤维素，羟烷基纤维素，纤维素醚，纤维素酯，硝基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，乙酸纤维素，丙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，羧乙基纤维素，三乙酸纤维素和纤维素硫酸钠盐，它们在此一起被称作“合成纤维素”)，丙烯酸的聚合物，甲基丙烯酸的聚合物，或者其共聚物或衍生物包括酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)以及聚(丙烯酸十八烷基酯)(在此一起被称作“聚丙烯酸类”)，聚(丁酸)，聚(戊酸)，和聚(丙交酯-共-己内酯)，它们的共聚物和共混物。本文所用的“衍生物”包括具有化学基团例如烷基，亚烷基的取代，加成；羟基化，氧化和本领域技术人员通常进行的其它改性的聚合物。
优选的生物降解性聚合物的实例包括羟基酸如乳酸和乙醇酸的聚合物，以及与PEG的共聚物，聚酐，聚(原酸)酯，聚氨酯，聚(丁酸)，聚(戊酸)，聚(丙交酯-共-己内酯)，它们的共混物和共聚物。
优选的天然聚合物的实例包括蛋白质例如白蛋白和醇溶谷蛋白，例如，玉米蛋白，以及多糖如藻酸盐，纤维素和聚羟基烷酸酯，例如聚羟基丁酸酯。基质的体内稳定性可在使用聚合物(如与聚乙二醇(PEG)共聚的聚丙交酯-共-乙交酯)进行生产期间调节。PEG在曝露于外表面时会延长这些材料在血管给药后循环的时间，因为其是亲水性的并且已经表明掩蔽RES(网状内皮系统)识别。
优选的非生物降解性聚合物的实例包括乙烯乙酸乙烯酯，聚(甲基)丙烯酸，聚酰胺，它们的共聚物和混合物。
生物粘合剂聚合物特别有利于在粘膜表面(如在胃肠道，口，鼻腔，肺，阴道和眼中)的定位时使用。它们的实例包括聚酐，聚丙烯酸，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)以及聚(丙烯酸十八烷基酯)可在壳中使用的代表性氨基酸既包括天然出现的又包括非天然出现的氨基酸。氨基酸可以是疏水性或亲水性的，并且可以是D氨基酸，L氨基酸或者外消旋混合物。可使用的氨基酸包括甘氨酸，精氨酸，组氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，丝氨酸，谷氨酸，脯氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，色氨酸，苯基丙氨酸，酪氨酸，赖氨酸，丙氨酸以及谷氨酰胺。氨基酸可用作填充剂，或者作为非晶形状态药物的抗结晶剂，或者作为结晶状态药物的晶体生长抑制剂或者作为润湿剂。诸如亮氨酸，异亮氨酸，丙氨酸，glucine，缬氨酸，脯氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，色氨酸的疏水性氨基酸作为抗结晶剂或者作为晶体生长抑制剂更有可能是有效的。另外，氨基酸可用于使壳具有pH依赖性，这可用于影响壳的药物性能，如溶解性，溶解速率或润湿性。
壳材料可以与如果有的话的赋形剂材料相同或不同。在一个实施方式中，赋形剂可包括相同类别或类型的用于形成壳的材料。在另一个实施方式中，赋形剂包括一种或多种不同于壳材料的材料。在后一种实施方式中，赋形剂可以是表面活性剂，润湿剂，盐，填充剂等。在一个实施方式中，制剂包括(a)具有药物核和包含糖或氨基酸的壳的微粒，其与(b)另一种糖或氨基酸掺合，该另一种糖或氨基酸起到填充剂或张度剂的作用。
B.赋形剂术语“赋形剂”指的是有利于通过所希望的路径递送或给药的制剂的任何非活性成分。例如，赋形剂可包括蛋白质、氨基酸、糖或其它碳水化合物、淀粉、脂质或者它们的组合。赋形剂可增强活性剂的处理、稳定性、空气动力学性能和可分散性。
在优选实施方式中，赋形剂是干粉(如以微粒的形式)，其与药物微粒掺合。优选地，赋形剂微粒的尺寸大于药物微粒的尺寸。在一个实施方式中，赋形剂微粒具有约10-500μm，优选20-200μm，更优选40-100μm的体积平均尺寸。
可在药物基质中使用的代表性氨基酸既包括天然出现的又包括非天然出现的氨基酸。氨基酸可以是疏水性或亲水性的，并且可以是D氨基酸，L氨基酸或者外消旋混合物。可使用的氨基酸包括甘氨酸，精氨酸，组氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，丝氨酸，谷氨酸，脯氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，色氨酸，苯基丙氨酸，酪氨酸，赖氨酸，丙氨酸以及谷氨酰胺。氨基酸可用作填充剂，作为润湿剂，或者作为结晶状态药物的晶体生长抑制剂。诸如亮氨酸，异亮氨酸，丙氨酸，glucine，缬氨酸，脯氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，色氨酸的疏水性氨基酸作为晶体生长抑制剂更有可能是有效的。另外，氨基酸可用于使基质具有pH依赖性，这可用于影响基质的药物性能，如溶解性，溶解速率或润湿性。
赋形剂的实例包括药学上可接受的载体和填充剂，包括糖如乳糖，甘露糖醇，海藻糖，木糖醇，山梨糖醇，葡聚糖，蔗糖，以及果糖。这些糖也可用作润湿剂。其它合适的赋形剂包括表面活性剂，分散剂，渗透剂，粘合剂，崩解剂，助流剂，稀释剂，着色剂，增香剂，增甜剂和润滑剂。实例包括去氧胆酸钠；十二烷基硫酸钠；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，如聚氧乙烯20山梨糖醇酐单月桂酸酯(TWEENTM20)，聚氧乙烯4山梨糖醇酐单月桂酸酯(TWEENTM21)，聚氧乙烯20山梨糖醇酐单棕榈酸酯(TWEENTM40)，聚氧乙烯20山梨糖醇酐单油酸酯(TWEENTM80)；聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯4月桂醚(BRIJTM30)，聚氧乙烯23月桂醚(BRIJTM35)，聚氧乙烯10油基醚(BRIJTM97)；聚氧乙烯二醇酯，如聚氧乙烯8硬脂酸酯(MYRJTM45)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(MYRJTM52)，四丁酚醛，司盘类或者它们的混合物。
粘合剂的实例包括淀粉，明胶，糖，树胶，聚乙二醇，乙基纤维素，蜡和聚乙烯基吡咯烷酮。崩解剂(包括超崩解剂)的实例包括淀粉，粘土，纤维素，交羧甲纤钠，交聚维酮和淀粉羟乙酸钠。助流剂的实例包括胶态二氧化硅和滑石。稀释剂的实例包括磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，纤维素，高岭土，甘露糖醇，氯化钠，干淀粉和粉末状糖。润滑剂的实例包括滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，氢化植物油，以及聚乙二醇。
特定制剂的赋形剂的量取决于多种因素，并且可由本领域技术人员进行选择。这些因素的实例包括赋形剂的选择，药物的类型和数量，微粒尺寸和形态，以及最终制剂所希望的性能和给药途径。
在针对可注射微粒的一个实施方式中，甘露糖醇及TWEENTM80的组合与聚合物微球掺合。在一种情况下，甘露糖醇以100-200％w/w，优选130-170％w/w微粒来提供，而TWEENTM80以0.1-10％w/w，优选3.0-5.1％w/w微粒来提供。在另一种情况下，甘露糖醇以10-500μm的体积平均粒子尺寸提供。
在另一个实施方式中，赋形剂包括粘合剂，崩解剂，助流剂，稀释剂，着色剂，增香剂，增甜剂，润滑剂，以及它们的组合，以用于固体口服剂型中。固体口服剂型的实例包括胶囊，片剂，或者糯米纸囊剂。
II.制备微粒制剂的方法药物制剂通过包括以下步骤的方法制备形成一定量的微粒，该微粒包含药用成分并具有选择的尺寸和形态；随后对所述微粒进行气流粉碎，有效地解聚附聚的微粒，同时基本保持单个微粒的尺寸和形态。也就是说，该气流粉碎步骤在不明显破坏单个微粒的情况下解聚微粒。所述气流粉碎步骤可有利地降低制剂中的水分含量和残留溶剂量，可提高干粉制剂的悬浮性能和润湿性(例如为了更好的注射能力)，并赋予干粉制剂以提高的空气动力学性能(例如，为了更好的肺部递送)。
在一个实施方式中，所述方法进一步(并且任选地)包括将微粒与一种或多种赋形剂掺合，以产生干状态的微粒与赋形剂的均匀掺合物。优选地，在气流粉碎步骤之前进行掺合。但如果需要的话，掺合的制剂的一些或全部组分可在掺合在一起之前进行气流粉碎。另外，这种掺合物可再次进行气流粉碎，以解聚掺合的微粒。
图1示出了该方法的一个特定实施方式。在这个实施方式中，在喷雾干燥器10中通过喷雾干燥产生微球。随后将微球与赋形剂在掺合机20中掺合。最后，掺合的微球/赋形剂被提供到气流粉碎机30，在其中微球被解聚并且残留溶剂量降低。还可在气流粉碎过程中降低微球制剂中的水分含量。另外，相对于未进行气流粉碎的掺合的微球/赋形剂，掺合的微球/赋形剂的内容物均匀性可得到提高。
本发明所述方法通常可使用间歇、连续或半间歇方法进行。
微粒生产可使用本领域中已知的多种技术来制备微粒。合适的技术包括喷雾干燥、熔体挤出、压缩模塑、流化床干燥、溶剂萃取、热熔胶囊化、转相胶囊化以及溶剂蒸发。
在最优选的实施方式中，微粒是借助喷雾干燥生成的。参见Straub等的美国专利No.5,853,698，Bernstein等的美国专利No.5,611,344,Straub等的美国专利No.6,395,300和Chickering III等的美国专利No.6,223,455。例如，微粒是通过下述步骤制成的将药用成分和/或壳材料溶解在适当的溶剂中，(和任选地将固体或液体活性剂，成孔剂(如挥发性盐)或者其它添加剂分散在包含药用成分和/或壳材料的溶液中)，然后喷雾干燥该溶液，形成微粒。本文所定义的将含有药用成分和/或壳材料的溶液“喷雾干燥”的过程指的是这样一种过程，其中该溶液被雾化形成细雾，并通过直接与热载气接触而干燥。通过利用在本领域中可用的喷雾干燥设备，包含药用成分和/或壳材料的溶液可被雾化到干燥室中，在该室中干燥，并且随后通过旋风分离器在该室的出口处收集。合适的雾化装置类型的代表性例子包括超声波、压力输送、空气雾化和转盘。温度可根据所用的溶剂或材料而变化。可控制入口和出口的温度以生产所希望的产物。药用成分和/或壳材料的粒子尺寸取决于用于将药用成分和/或壳材料的溶液雾化的喷嘴、喷嘴压力、溶液和雾化流量、所使用的药用成分和/或壳材料、药用成分和/或壳材料的浓度、溶剂的类型、喷雾温度(入口以及出口温度)和壳材料如聚合物或其它基质材料的分子量。一般地，假定浓度相同的情况下，分子量越高，粒子的尺寸越大(因为分子量的增加通常会增加溶液的粘度)。可获得具有0.5μm-500μm目标直径的微粒。这些微粒的形态例如取决于壳材料的选择、浓度、壳材料如聚合物或其它基质材料的分子量、喷雾流量和干燥条件。
溶剂蒸发的描述参见Mathiowitz等，J.Scanning Microscopy，4329(1990)；Beck等，Fertil.Steril，31545(1979)；和Benita等，J.Pharm.Sci.，731721(1984)。在这种方法中，壳材料溶解在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。可以向该溶液中加入作为固体或液体的成孔剂。可向壳材料溶液中添加作为固体或溶液的药用成分。将混合物用声波处理或者均质化，将所得分散体或乳液加入到可能含有表面活性剂(例如TWEENTM20、TWEENTM80、聚乙二醇或聚乙烯醇)的水溶液中，并均质化，以形成乳液。搅拌所得乳液，直至大部分有机溶剂蒸发，留下微粒。可使用几种不同的聚合物浓度(例如0.05-0.60g/mL)。通过这种方法可以获得具有不同尺寸(1-1000μm)和形态的微粒。这种方法尤其适用于包含较稳定聚合物如聚酯的壳材料。
热熔微囊化参见Mathiowitz等，Reactive Polymers，6275(1987)。在这种方法中，首先将壳材料熔化，然后与固体或液体药用成分混合。可以向熔体中加入作为固体或溶液形式的成孔剂。将该混合物悬浮在非混溶性溶剂中(如硅油)，在连续搅拌的同时，加热至壳材料熔点以上5℃。一旦使乳液稳定，则将其冷却，直至壳材料粒子凝固。将所得微粒用壳材料非溶剂(例如石油醚)滗析进行洗涤，得到自由流动的粉末。通常，利用这种方法获得尺寸为50-5000μm的微粒。使用这种技术制备的粒子的外表面通常是光滑和致密的。这种方法用于制备由聚酯和聚酐构成的微粒。但是，本方法并不限于诸如分子量为1000至50,000的聚合物的壳材料。优选的聚酐包括由摩尔比为20∶80(P(CPP-SA)20∶80)(MW20,000)的双羧基苯氧基丙烷和癸二酸和聚(富马酸-共-癸二酸)(20∶80)(MW15,000)构成的聚酐。
溶剂去除是一项主要针对诸如聚酐的壳材料而设计的技术。在这种方法中，将固体或液体药用成分分散或者溶解在壳材料在挥发性有机溶剂中的溶液中，所述溶剂例如是二氯甲烷。在有机油(例如硅油)中搅拌使该混合物悬浮，形成乳液。但与溶剂蒸发方法不同，这种方法可用于由诸如具有高熔点和不同分子量的聚合物的壳材料来制备微粒。使用这项技术产生的粒子的外部形态在很大程度上取决于所用壳材料的类型。
可使用挤出技术制备微粒。在这种方法中，由诸如凝胶类聚合物的壳材料(如polyphosphazene或聚甲基丙烯酸甲酯)构成的微粒是通过下述步骤制成的将壳材料溶解在水溶液中，如果需要的话将成孔剂悬浮在该混合物中，将该混合物均质化，通过微滴形成装置挤出材料，产生微滴下落到缓慢搅拌的带有相反离子或聚电解质溶液的硬化浴中。这些系统的优点是能够在微粒制成之后通过用聚阳离子聚合物如聚赖氨酸对其进行涂覆来进一步改善水凝胶微粒的表面。可通过使用各种不同尺寸的挤出机或雾化装置来控制微粒尺寸。
转相胶囊化的描述参见Mathiowitz等的美国专利6,143,211。通过使用较低粘度和/或较低壳材料浓度，通过使用混溶的溶剂和非溶剂对，并且通过使用大于十倍过量非溶剂，具有溶解的药用成分和/或壳材料的非溶剂的连续相可被快速地引入到该非溶剂中。这导致转相和自发形成离散的微粒，所述微粒通常具有10nm-10μm的平均粒子尺寸。
气流粉碎本文中使用的术语“气流粉碎机”和“气流粉碎”包括并指的是使用任何类型的流能冲击研磨机，包括螺旋气流粉碎机、环形气流粉碎机和流化床气流粉碎机，具有或不具有内部空气分级器。本文中使用的“气流粉碎”是这样的一项技术，该技术通过用高速空气或其它气体(通常以旋流或环流的形式)轰击进料粒子，来基本上解聚在微粒形成过程中或者之后产生的微粒附聚物。选择气流粉碎处理条件以使微粒被基本上解聚，同时基本上保持单个微粒的尺寸和形态，这可被量化为提供至少15％的体积平均尺寸减少和不超过75％的数均尺寸减少。该方法的特征在于在气流中使粒子加速至高速，以用于撞击进行类似加速的其它粒子。
图2所示为典型螺旋气流粉碎机。所示为气流粉碎机50的截面。将微粒(掺合或未掺合)提供到进料槽52，并通过一个或多个端口56提供喷射气体。通过喷射器54促使微粒进入到解聚室58中。微粒进入室58中的极其快速的涡流中，在其中它们彼此碰撞并与室壁碰撞，直至小到足以被气流带出粉碎机的中心排出口62(对抗在涡流中经受的离心力)。研磨气体从端口60提供到供气环61。随后将研磨气体经多个孔提供至室58中；图中只示出了两个63a和63b。解聚的，均匀掺合的微粒从气流粉碎机50排出。
在气流粉碎机中，对形成微粒主体的材料的选择以及微粒的温度是影响解聚的因素中的一些因素。因此，气流粉碎机可任选地配有温度控制系统。例如，该控制系统可加热微粒，使材料不太易碎并因此在气流粉碎机中不太易破裂，从而尽可能减少不希望的尺寸减小。另外，该控制系统可能需要冷却微粒至低于材料的玻璃化转变温度或熔融温度，以使解聚成为可能。
在一个实施方式中，使用进料斗或进料器控制向气流粉碎机的干粉材料的加入，以向该气流粉碎机提供恒定的物料流量。合适的进料器的实例包括振动进料器或螺旋进料器。也可使用本领域中已知的其它装置将干粉材料引入到气流粉碎机中。
在一个操作方法中，通过进料器将微粒无菌提供给气流粉碎机，并且合适的气体，优选干燥氮气被用于通过该粉碎机来进给和研磨微粒。研磨和进料气体压力可根据材料的特性进行调节。优选地，这些气体压力是0-10巴，优选2-8巴。微粒通过量取决于气流粉碎机的尺寸和容量。气流粉碎的微粒可通过过滤，或者更优选地通过旋风分离器收集。
已发现，所述气流粉碎不仅可解聚微粒，而且可降低微粒中残留溶剂和水分含量。因而发现一个既提供解聚又降低水分/溶剂量的单一处理步骤。为了实现减少的残留量，喷射/研磨气体优选是低湿度的气体，如干燥氮气。在一个实施方式中，喷射/研磨气体处于小于100℃的温度下(如小于75℃，小于50℃，小于25℃等)。
还发现，通过对微粒(或者包含微粒的干粉掺合物)进行气流粉碎以将其解聚，可提高微粒的可分散性。本文使用的术语“可分散性”包括粉末(如一定量或剂量的微粒)在液体中的悬浮性能，以及这种粉末或这种微粒的空气动力学性能。相应地，术语“提高的可分散性”指的是在液体或气体中的粉末的微粒的粒子-粒子相互作用减小。
在另一个实施方式中，对微粒进行气流粉碎可以使微粒中的药物从至少部分非晶形转变为较少的非晶形(即更多的结晶形式)。这有利地提供了具有更稳定形式的药物。
掺合在一个优选实施方式中，产生干均匀微粒掺合物。也就是说，解聚的微粒可与另一种材料(如赋形剂材料，(第二)药用成分，或者它们的组合)掺合。气流粉碎可有利地提高干粉掺合物的内容物均匀性。
在一个优选实施方式中，赋形剂或药用成分是干粉的形式。在一个实施方式中，用于解聚的方法还包括将微粒与一种或多种其它材料掺合，该其它材料的粒子尺寸大于微粒的粒子尺寸。
在一个实施方式中，掺合物通过下述步骤制成解聚包含第一药用成分的微粒，随后将这些微粒(在一个步骤或多个步骤中)与一种或多种赋形剂材料以及第二药用成分掺合。在另一实施方式中，掺合物是由两种或多种药用成分制成的，而没有赋形剂材料。例如，该方法可包括解聚包含第一药用成分的微粒，并在随后将这些微粒与第二药用成分掺合。另外，包含第一药用成分的微粒可与包含第二药用成分的微粒掺合，并在随后对产生的掺合物进行解聚。
可以以一个或多个步骤中、连续、间歇或半间歇的方法来进行所述掺合。例如，如果使用两个或多个赋形剂，则它们可在与微粒掺合的同时或之前掺合在一起。通常，将赋形剂添加到微粒中有两种合适的方法湿法添加和干法添加。湿法添加通常涉及到将赋形剂的水溶液添加到微粒中。随后通过混合来分散微粒，并且可能需要另外的处理，如声波处理，以完全分散微粒。为了产生干分散体，必须除去水，例如使用诸如冻干的方法。希望的是免除湿法处理，因而使用干法添加。在干法添加时，赋形剂是以干状态添加到微粒中，并使用标准的干固体混合技术将组分掺合。干法掺合有利地免除了以下的需要，即在将赋形剂与微粒组合在一起之前在溶剂中溶解或分散赋形剂；并进而免除了除去溶剂的需要。这在溶剂除去步骤应当需要冻干、冷冻、蒸馏或真空干燥步骤时特别有利。
固-固药物掺合物的内容物均匀性是关键因素。可在掺合之前和/或之后对微粒进行气流粉碎，以提高内容物均匀性。在一个优选的实施方式中，微粒与一种或多种所感兴趣的赋形剂掺合，并且对所产生的掺合物进行气流粉碎，以得到解聚的微粒和赋形剂的均匀混合物。
气流粉碎可在重组时有利地提供改进的润湿性和可分散性。另外，所产生的微粒制剂可提供改进的注射能力，更容易通过注射器针头。
气流粉碎可有利地为干粉提供改进的可分散性，这为肺部给药提供了改进的空气动力学性能。
在另一个实施方式中，气流粉碎的微粒或气流粉碎的微粒/赋形剂掺合物可被进一步处理成固体口服剂型，如粉末填充的胶囊、糯米纸囊剂或片剂。对于口服剂量的由气流粉碎的微粒或气流粉碎的微粒/赋形剂掺合物形成的固体口服剂型，所述气流粉碎可有利地提供改进的润湿性和可分散性。
可使用适于将微粒与一种或多种其它材料(如赋形剂)组合的基本上任何技术或装置来实施掺合，优选地实现掺合物的均匀性。例如，可使用各种不同的掺合机来执行掺合处理。合适的掺合机的代表性实例包括V型掺合机、斜锥掺合机、立方掺合机、箱式掺合机、静态连续掺合机、动态连续掺合机、环行式螺旋掺合机、行星式掺合机、Forberg掺合机、卧式双臂掺合机、卧式高强度混合机、立式高强度混合机、搅拌叶轮混合机、双锥混合机、转鼓混合机以及转筒掺合机。所述掺合机优选是满足药品的严格卫生设计的掺合机。
对于间歇操作来说，优选转筒掺合机。在一个实施方式中，通过在合适的容器中将两种或多种组分(其既可包含干组分又可包含小部分的液体组分)无菌组合来实现掺合。该容器例如可以是抛光不锈钢或玻璃容器。随后将该容器密封并放入(即固定)到转筒式掺合机(例如，TURBULATM，由Glen Mills Inc.，Clifton，NJ，USA提供，并由WillyA.Bachofen AG，Maschinenfabrik，Basel，Switzerland制造)中，随后在特定的速度下持续混合一段合适的时间。(对于具有2L转筒(basket)和最大负荷为10kg的其T2F型号来说，TURBULATM列出了22、32、46、67和96rpm的速度。)持续时间优选为大约5分钟-6小时，更优选大约5-60分钟。实际的操作参数例如将取决于特定的制剂、混合容器的尺寸以及进行掺合的材料的量。
对于连续或半连续操作来说，所述掺合机任选地可配备旋转进料器，螺旋输送器或者其它用于向掺合机中控制引入一种或多种干粉组分的进料机制。
在制剂处理中的其它步骤经过掺合和气流粉碎的产物可进行其它处理。这种处理的代表性例子包括冻干或者真空干燥以进一步除去残余溶剂；温度调理以使材料退火；粒度分级以回收或除去粒子的某些级分(即优化粒度分布)；压缩模塑以形成片剂或其它几何形状；以及包装。在一个实施方式中，过大(如20μm或者更大，优选10μm或更大)的微粒与想要的微粒分离。一些制剂还可经过杀菌处理，如通过γ辐照来进行。
III.使用微粒制剂的应用在一个优选实施方式中，将微粒制剂给药至需要的人或动物，以用于递送有效量的治疗剂、诊断剂或预防剂。该制剂可以以干剂型给药或者分散在注射或口服给药的生理溶液中。对于肺部给药来说，干剂型可被烟雾化或吸入。给药途径取决于被递送的药用成分。
包含胶囊化的显像剂的微粒制剂可用于血管成像、以及应用于检测肝和肾病、心脏病学应用、检测和表征肿瘤块和组织、以及测量外周血液流速。微粒还可与配体结合，该配体尽可能减少组织粘连或者将微粒定位于活体内的特定区域，这正如本领域中所知的。
参考下面的非限制性实施例可进一步理解本发明。
实施例结合PLGA微球、TWEENTM80(光谱化学品，New Brunswick，NJ)和甘露糖醇(光谱化学品)来进行掺合和气流粉碎实验。TWEENTM80在下文中被称作“Tween80”。依据每种材料的以下相对量来进行干法掺合39mg的PLGA微球、54.6mg甘露糖醇和0.16mg的Tween80。
使用TURBULATM反转混合机(型号T2F)进行掺合。利用干燥氮气作为喷射和研磨气体的Alpine Aeroplex Spiral Jet Mill(型号50AS)进行解聚。如实施例1-4所示，进行四个掺合处理，并且对于四个掺合处理中的每一个试验三个不同的气流粉碎操作条件。
在所有的研究中，干粉是人工提供到气流粉碎机中的，因而干粉进料速率并不是恒定的。应当指出，尽管粉末进料是人工进行的，但对于所有的研究来说，进料速率被计为约1.0g/min。进料速率是在一批中处理的总物料与该批总时间之比。除非另有说明，经过气流粉碎的样品的粒子尺寸的测量均是使用具有50μm孔的Coulter Multisizer II来进行的。当报告空气动力学粒子尺寸时，则是使用Aerosizer(TSI，Inc.)进行分析的。
在实施例1-4中使用的PLGA微球源于同一批料(“Lot A”)。微球是按如下方法制备的制备由含水相的小滴悬浮在连续的聚合物/有机溶剂相中而构成的聚合物乳液。该聚合物是可商购的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)(50∶50)，而有机溶剂是二氯甲烷。在具有干燥室的定制的喷雾干燥器中，以150mL/min的流速并且出口温度为12℃的条件对所产生的乳液进行喷雾干燥。
在实施例5中使用的PLGA微球来源于上述的Lot A以及如下制备的Lot B和Lot CLot B制备如Lot A的乳液，不同之处是聚合物是从不同的商业来源提供的。在具有干燥室的定制的喷雾干燥器中，以200mL/min的流速并且出口温度为12℃的条件对所产生的乳液进行喷雾干燥。Lot C按照与Lot B相同的方式产生乳液，不同之处在于所产生的乳液以150mL/min流速进行喷雾干燥。下表A提供描述喷雾干燥条件和由此制成的松散(bulk)微球的信息。
表A喷雾干燥的微球和参数
Xn＝数均直径
Xv＝体积平均直径实施例1PLGA微球/赋形剂掺合物(由干/干两步掺合制备)的气流粉碎在两个干步骤中进行掺合。在第一步骤中将5.46g甘露糖醇和0.16g的Tween80添加到125mL广口玻璃瓶中。将该广口瓶固定在TURBULATM混合机中，在46min-1下15分钟。在第二步骤中，将3.9g的PLGA微球添加到装有掺合的甘露糖醇和Tween80的该广口玻璃瓶中。随后将该广口瓶固定在TURBULATM混合机中，在46min-1下30分钟。得到干掺合的粉末。将所述干掺合的粉末人工提供到一气流粉碎机中进行粒子解聚。对该气流粉碎机使用如表1所示的三组操作条件。
表1气流粉碎机操作条件
对所产生的气流粉碎的样品进行粒子尺寸分析。为了进行比较，分析了甘露糖醇的代表性样品(在掺合和气流粉碎之前)以及对照样品(掺合但未气流粉碎)。表2示出了Coulter Multisizer II的结果。
表2粒子尺寸分析的结果
*由于甘露糖醇的含水溶解性的原因，使用Coulter Multisizer无法进行粒子尺寸分析。因此报告的甘露糖醇的数据是使用MalvernMastersizer进行粒子尺寸分析而得到的。
通过比较对照样品和气流粉碎的样品的数据可以推知，气流粉碎提供了明显的粒子解聚。随着研磨空气压力的增加，Xn保持接近恒定，而Xv降低。
实施例2PLGA微球/赋形剂掺合物(由湿/干两步掺合制备)的气流粉碎在两个步骤中进行掺合一个湿步骤和一个干步骤。在第一步骤中，甘露糖醇和Tween80以液体形式掺合。由Tween80、甘露糖醇和水制备500mL量的Tween80/甘露糖醇媒质物(vehicle)。该媒介物的浓度为0.16％的Tween80和54.6mg/ml甘露糖醇。将该媒介物转移到1200mL的Virtis广口玻璃瓶中，随后用液氮冷冻。在30分钟内，所述媒介物被冷冻为围着广口瓶内部的壳，随后在31mTorr下在Virtis干燥器(型号FreezeMobile 8EL)中真空干燥115小时。在真空干燥结束时，所述媒介物是粉末的形式，这被认为是Tween80与甘露糖醇均匀分散。在第二步骤中，将3.9g的PLGA微球添加到装有掺合的甘露糖醇和Tween80的该广口玻璃瓶中。随后将该广口瓶固定在TURBULATM混合机中，在46min-1下30分钟。得到干掺合的粉末。将所述干掺合的粉末人工提供到一气流粉碎机中进行粒子解聚。对该气流粉碎机使用如表3所示的三组操作条件。
表3气流粉碎机操作条件
对所产生的气流粉碎的样品进行粒子尺寸分析。为了进行比较，类似地分析了对照样品(掺合但未气流粉碎)。表4示出了CoulterMultisizer II的结果。
表4粒子尺寸分析的结果
通过比较对照样品和气流粉碎的样品的数据再次可以推知，气流粉碎提供了明显的粒子解聚。
实施例3PLGA微球/赋形剂掺合物(由一步干法掺合制备)的气流粉碎在尝试将掺合时间进一步减少时，试验了单一掺合步骤。首先，将5.46g甘露糖醇添加到125mL广口玻璃瓶中。随后将0.16g的Tween80和3.9g的PLGA微球添加到该广口瓶中。随后将该广口瓶固定在TURBULATM混合机中，在46min-1下30分钟。得到干法掺合的粉末。将所述干法掺合的粉末人工提供到一气流粉碎机中进行粒子解聚。对该气流粉碎机使用如表5所示的三组操作条件。
表5气流粉碎机操作条件
对所产生的气流粉碎的样品进行粒子尺寸分析。为了进行比较，类似地分析了对照样品(掺合但未气流粉碎)。表6示出了CoulterMultisizer II的值。
表6粒子尺寸分析的结果
通过比较对照样品和气流粉碎的样品的数据再次可以推知，气流粉碎提供了明显的粒子解聚。
实施例4PLGA微球/赋形剂掺合物(由一步干法掺合制备-更快的速度)的气流粉碎在尝试将掺合时间进一步减少时，试验了单一掺合步骤，与实施例3中使用的速度相比，该试验使用了提高的TURBULATM混合机掺合速度。首先，将5.46g甘露糖醇添加到125mL广口玻璃瓶中。随后将0.16g的Tween80和3.9g的PLGA微球添加到该广口瓶中。随后将该广口瓶固定在TURBULATM混合机中30分钟，掺合速度设定为96min-1。得到干法掺合的粉末。将所述干法掺合的粉末人工提供到一气流粉碎机中进行粒子解聚。对该气流粉碎机使用如表7所示的三组操作条件。
表7气流粉碎机操作条件
对所产生的气流粉碎的样品进行粒子尺寸分析。为了进行比较，类似地分析了对照样品(掺合但未气流粉碎)。表8示出了CoulterMultisizer II的结果。
表8粒子尺寸分析的结果
通过比较对照样品和气流粉碎的样品的数据再次可以推知，气流粉碎提供了明显的粒子解聚。
实施例5气流粉碎对微球残留水分含量和微球形态的影响在气流粉碎之前和之后，通过Karl Fischer滴定法测定PLGA微球的水分含量。使用Brinkman Metrohm 701KF Titrinio滴定器，氯仿-甲醇(70∶30)作为溶剂，Hydranl-Componsite 1作为滴定剂。PLGA微球均是通过在实施例引言部分中描述的喷雾干燥法制备的，随后使用表9所示的条件进行气流粉碎。研磨压力由温度约为18-20℃的环境氮气提供。结果示于表10中。
表9气流粉碎机条件
表10气流粉碎对残留水分的影响
表10中的数据表明，水分含量明显降低。由于超过10％的水分含量会导致粉末制剂不稳定，并且不易处理，因此看来，气流粉碎是非常有用的，并且取得了意料不到的辅助益处。也就是说，连同解聚一起，气流粉碎将材料转化成了更有用、更稳定且更易处理的材料。
图3A-B表示在气流粉碎之前和之后获取的SEM图像(3.6巴喷射压力，3.1巴研磨压力，来自表9的样品5.1)，它表明微球的形态保持完好。具体地，图3A是气流粉碎前的微球的SEM图，它清楚地显示出了单个粒子的聚集体，而图3B是气流粉碎后的微球的SEM图，其没有显示出类似的聚集的块。另外，总的微球结构保持完好，没有单个球被磨碎或破碎的迹象。这表明气流粉碎是将微粒去除附聚或聚集，而不会在实际中破坏和减小单个微粒的尺寸。
实施例6气流粉碎对掺合物残留水分含量的影响掺合物如实施例1所述来制备，其水分含量如实施例5所述来测量。表11示出了在气流粉碎之前(对照)和气流粉碎之后测量的微球(Lot A)、甘露糖醇和Tween80的干掺合物的水分含量，研磨气体温度在24℃。
表11气流粉碎参数对掺合物残留水分的影响
结果表明，干掺合的材料的水分含量通过气流粉碎降低约80％。提高研磨压力并不会进一步明显地降低水分含量。
实施例7气流粉碎对残留有机溶剂含量的影响PLGA微球的残留二氯甲烷含量通过在掺合和气流粉碎之前以及在气流粉碎之后利用气相色谱法进行测量。多孔PLGA微球(来自实施例1中描述的Lot A)与甘露糖醇在46rpm下掺合30分钟，随后进行气流粉碎(喷射压力3.9巴，研磨压力3.0巴，空气温度24℃)。该试验是在配备了顶空自动取样器和电子捕获检测器的Hewlett Packard model 5890气相色谱仪上进行的。所使用的柱是DBWax柱(30m×0.25mm ID，0.5μm膜厚)。样品被称重进入顶空管瓶中，随后将其加热至40℃。将顶空气体转移到柱流速为1.5mL/min的柱中，随后经过40-180℃的热梯度。结果在表12中示出。
表12气流粉碎对残留有机溶剂的影响
*基于微球重量的百万分之一结果表明，通过对微粒干掺合制剂进行气流粉碎处理可以显著地降低残留二氯甲烷的含量。
本文引述的出版物以及因此而引述的材料被特别引入本文以供参考。本领域技术人员根据上述的详细说明可以很容易地进行本发明所述方法和设备的改进和变化。这些改进和变化属于所附权利要求的范围。
权利要求
1.一种用于制备干粉掺合药物制剂的方法，包括形成包含药用成分的微粒；提供至少一种粒子形式的赋形剂，其体积平均直径大于该微粒的体积平均直径；将该微粒与该赋形剂掺合，形成粉末掺合物；并且气流粉碎该粉末掺合物，以解聚已附聚的任意微粒的至少一部分，同时基本上保持单个微粒的尺寸和形态。
2.权利要求1的方法，其中，相对于未进行气流粉碎的干粉掺合物的溶剂或水分含量，该气流粉碎步骤降低了干粉掺合物的残留溶剂或水分含量，并且/或者提高了干粉掺合物的可分散性，并且/或者降低了干粉掺合物内的药用成分的非晶形内容物的量。
3.权利要求1或2的方法，其中赋形剂粒子具有10-500微米的体积平均尺寸。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中赋形剂选自填充剂、防腐剂、润湿剂、表面活性剂、渗透剂、药学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂，以及它们的组合。
5.权利要求1-3中任一项的方法，其中赋形剂选自脂质、糖、氨基酸和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，以及它们的组合。
6.权利要求1-3中任一项的方法，其中赋形剂选自乳糖，甘露糖醇，山梨糖醇，海藻糖，木糖醇，以及它们的组合。
7.权利要求1-3中任一项的方法，其中赋形剂选自适合于固体口服剂型的粘合剂，崩解剂，助流剂，稀释剂，着色剂，增香剂，增甜剂、润滑剂以及它们的组合。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中两种或多种赋形剂与微粒掺合。
9.权利要求8的方法，其中两种或多种赋形剂在湿法或干法掺合步骤中掺合在一起，形成赋形剂掺合物，该掺合物随后与微粒掺合。
10.权利要求8的方法，其中两种或多种赋形剂和微粒在单一步骤中被掺合在一起。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中微粒还包括生物相容性聚合物。
12.包含通过权利要求1-11中任一项的方法制成的干粉掺合物的药物组合物。
13.制备在药物制剂中使用的微粒的方法，该方法包括(a)通过喷雾干燥法形成微粒，包括通过雾化器雾化包含溶剂和药用成分的乳液、溶液或悬浮液，以形成溶剂和药用成分的小滴；和蒸发一部分溶剂，以使小滴凝固并形成微粒；和(b)气流粉碎所述微粒，以解聚如果有的话的附聚的微粒中的至少一部分，同时基本保持单个微粒的尺寸和形态。
14.权利要求13的方法，其中，相对于未进行气流粉碎的微粒的溶剂或水分含量，该气流粉碎步骤降低了微粒的残留溶剂或水分含量，并且/或者提高了微粒的可分散性，并且/或者降低了微粒内的药用成分的非晶形内容物的量。
15.权利要求13或14的方法，还包括在对微粒进行气流粉碎之前，在气流粉碎之后，或者同时在气流粉碎之前和之后，将微粒与一种或多种赋形剂和/或包含第二药用成分的第二数量的微粒掺合。
16.权利要求13-15中任一项的方法，其中所述乳液、溶液或悬浮液还包括生物相容性聚合物。
17.权利要求11或16的方法，其中生物相容性聚合物是合成聚合物，选自聚(羟基酸)、聚酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)，它们的掺合物和共聚物。
18.权利要求13-15中任一项的方法，其中所述乳液、溶液或悬浮液还包括壳材料。
19.权利要求1或13的方法，其中微粒包括包围着药用成分核的壳材料。
20.包含通过权利要求13-19中任一项的方法制成的微粒的药物制剂。
21.包含微粒的药物制剂的制备方法，该方法包括形成包含药用成分和壳材料的微粒；气流粉碎该微粒，以解聚已附聚的任意微粒的至少一部分，同时基本上保持单个微粒的尺寸和形态。
22.权利要求21的方法，还包括在对微粒进行气流粉碎之前，在气流粉碎之后，或者同时在气流粉碎之前和之后，将微粒与一种或多种赋形剂掺合。
23.权利要求21或22的方法，其中药用成分分散在整个壳材料中。
24.权利要求21或22的方法，其中微粒包含药用成分核，其由壳材料包围。
25.包含通过权利要求21-24中任一项的方法制成的解聚微粒的药物组合物。
26.包含通过权利要求22的方法制成的解聚微粒的药物组合物，其中壳材料包括糖或氨基酸，并且赋形剂包括糖或氨基酸，其起到填充剂或张度剂的作用。
27.权利要求18、19或21的方法，其中壳材料选自聚合物、氨基酸、糖、蛋白质、碳水化合物和脂质。
28.权利要求1或21的方法，其中微粒通过喷雾干燥法形成。
29.权利要求1、13和21中任一项的方法，其中气流粉碎是在小于约100℃的温度下利用提供给气流粉碎机的进料气体和/或研磨气体来进行的。
30.权利要求1、14或22的方法，其中微粒具有1-10μm的数均尺寸。
31.权利要求1、13或21的方法，其中微粒具有2-50μm的体积平均尺寸。
32.权利要求1、13或21的方法，其中微粒具有1-50μm的空气动力学直径。
33.权利要求1、13或21的方法，其中微粒包括在其中具有空隙或孔的微球。
34.权利要求1、13或21的方法，其中药用成分是治疗或预防剂。
35.权利要求34的方法，其中该治疗或预防剂是疏水性的，并且微粒包括在其中具有空隙或孔的微球。
36.权利要求34的方法，其中治疗或预防剂选自非甾族抗炎剂、皮质甾类、抗肿瘤剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂、平喘剂、支气管扩张剂、抗组胺剂、免疫抑制剂、抗焦虑剂、镇静剂/安眠剂、抗精神病剂、抗惊厥剂和钙通道阻滞剂。
37.权利要求34的方法，其中治疗或预防剂选自塞来考昔、罗非考昔、多西他奇、紫杉醇、阿昔洛维、沙丁醇胺、阿普唑仑、胺碘酮、阿莫西林、阿那格雷、复方新诺明、倍氯美松双丙酸酯、克拉霉素制剂、布地奈德、bulsulfan、降钙素、卡马西平、头孢他啶、头孢罗齐、环丙沙星、克拉仙霉素、氯氮平、环孢霉素A、地西泮、雌二醇、依托度酸、泛西洛维、非诺贝特、非索非那定、fomoterol、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、吉西他滨、更昔洛韦、粒细胞集落刺激因子、胰岛素、依曲康唑、拉莫三嗪、醋酸亮丙瑞林、loratidine、劳拉西泮、美洛昔康、美沙拉秦、米诺环素、莫达非尼、莫米松、萘丁美酮、甲磺酸奈非那韦、奥氮平、奥卡西平、甲状旁腺素相关肽、苯妥英、黄体酮、propfol、ritinavir、沙美特罗、西罗莫司、SN-38、生长抑素、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、睾酮、他克莫司、噻加宾、替扎尼定、曲安苄德、甲氧苄啶、缬沙坦、伏立康唑、扎鲁司特、弃白通和齐拉西酮。
38.权利要求1、13或21的方法，其中药用成分包括诊断剂。
全文摘要
本发明提供一种制备用于干粉掺合药物制剂的方法，包括(i)形成包含药用成分的微粒；(ii)提供至少一种粒子形式的赋形剂，其体积平均直径大于该微粒的体积平均直径；(iii)将该微粒与该赋形剂掺合，形成粉末掺合物；并且(iv)气流粉碎该粉末掺合物，以解聚已附聚的任意微粒的至少一部分，同时基本上保持单个微粒的尺寸和形态。气流粉碎有利地消除了对更复杂的湿法解聚处理的需求，可降低微粒中的残留水分和溶剂含量(这使得干粉制剂具有更高的稳定性和更好的处理性能)，并且可提高干粉掺合制剂的润湿性、悬浮性能和内容物均匀性。
文档编号B01J2/04GK1726009SQ200380106466
公开日2006年1月25日 申请日期2003年11月20日 优先权日2002年12月19日
发明者D·E·奇克林三世, S·里斯, S·纳拉西姆汉, J·A·斯特劳布, H·伯恩斯坦, D·阿尔特路透, E·K·黄 申请人:阿库斯菲尔公司