专利名称：一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法
技术领域：
本发明涉及一种降胆固醇药物的制备方法，是降胆固醇药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)匹伐他汀钙原料药(I)的新的制备方法 技术背景匹伐他汀钙(I)，是特开平1-279866号公报，EP304063，美国专利5011930中公开的作为降血脂药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)，匹伐他汀钙是日本日产化学工业株式会社研制开发，并由日产化学工业株式会社、兴和株式会社和三共株式会社共同申请，2003年7月在日本获准上市用于高胆固醇血症的治疗，商品名为LIVALO，制剂规格为1mg和2mg的薄膜包衣片。
自1987年第一个他汀类药物洛伐他汀上市以来，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂已经获得了临床和市场的巨大成功。
大量临床试验及研究已经表明，他汀类药物治疗具有预防和减少原发性和继发性冠心病风险及其死亡率的功效，而冠心病则是当今世界人口最主要的死因之一。对各种大量研究数据的分析结果还揭示，他汀类药物的上述作用与它们降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的幅度有关并呈线性正相关关系。因此，最大程度地减少血清胆固醇水平将能获得更大的临床益处。但部分高脂血症患者接受现有他汀类药物治疗后仍有相当比例患者的脂质水平不能达到控制目标，这也客观要求临床具有降脂效力更强的他汀类新药。
匹伐他汀钙对HMG-CoA还原酶的抑制活性强于已上市的他汀类药物，其临床有效剂量为1-2mg/d，明显低于其他已上市的他汀类药物。而且匹伐他汀钙在体内不经CYP3A4代谢，引发不良的药物相互作用的可能性较小。匹伐他汀钙将为高脂血症的临床治疗提供一种新的选择，研制生产本品将具有重大的社会和经济意义。
在特开平1-279866号公报，EP304063，美国专利5011930中报道用2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛转化为αβ-不饱和羧酸酯，还原后氧化成醛，在与乙酰乙酸乙酯缩合后得到消旋体的匹伐他汀钙。制备有关该化合物的文献如下所述Bio&Med Chem.2001，9，2727-2743报道的合成路线(Scheme-1)中原料2-胺基-4’-氟-二苯酮与3-环丙基-3-氧-丙酸乙酯环合后，经DIBAL还原和PCC氧化得到2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛。侧链合成是经甲酰基与乙氧乙烯缩合，水解得延长碳链的醛，与乙酰乙酸乙酯缩合后得到消旋体。经立体选择性还原得到外消旋的终产物。
同时该文献报道的另一条合成路线中，同法得到2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛。侧链合成是经甲酰基与氰甲基磷酸二乙酯缩合，还原得到延长碳链的醛，与乙酰乙酸乙酯缩合后得到消旋体，经立体选择性还原得到外消旋的终产物。
文献Tetrahedron Letter.1993，34，8267-8270报道的合成路线先合成侧链，原料三甲基硅基丙炔醛与乙酰乙酸乙酯的双负离子缩合，还原得消旋体。经拆分的方法得到光学纯的侧链，再与母环连接。存在从消旋体拆分，共有四个光学异构体，拆分难度大，收率较低的问题。
文献Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68，2649-2656报道的合成路线(Scheme-4)中侧链合成是从带有一个手性碳的原料(R)-2-(叔丁基二甲基硅基乙炔)环氧乙烷起步，用氰化钾开环后得到3(S)-羟基-5-(叔丁基二甲基硅基)-4-丙炔腈，再与溴乙酸叔丁酯缩合。经手性还原的方法得到光学纯的侧链，再与母环连接。反应步骤中需要用到剧毒品氰化钾；侧链与母环的连接反应所用试剂相对复杂。
文献Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68(1)，364-372道的合成路线(Scheme-5)中，侧链的合成是用TBS保护的(S，S)-酒石酸二异丙酯与乙酰乙酸叔丁酯的二钠盐缩合，经两步选择性还原的方法得到有光学活性的中间体。存在有四个光学异构体，纯化难度大，收率较低的问题。
文献Tetrahydron Asymemetry.1993，4，201-204报道的合成路线(Scheme-6)中侧链的合成是从带有一个手性中心的氯甲基环氧丙烷起步，与母环连接后再引入另一手性中心。碳链的增长和手性中心的引入都用到贵重金属试剂，为控制几何构型还在母环上引入了苯硫基团。存在反应步骤多，操作繁琐，试剂昂贵的问题。
文献Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68(1)，350-363报道的合成路线中侧链的合成是原料4(S)，7，7-三甲基-3-外-(1-萘)双环[2.2.1]庚烷-2外-醇与乙酰乙酸甲酯进行酯交换得到的产物再与母环增长两个碳的酰基缩合，产物经两步还原得到两个手性中心。存在起步原料不易制备，两步还原产生四个手性异构体，不易纯化的问题。
文献JP93310700报道的合成路线)中，侧链的合成是用二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠还原7-苯基-3，5-二氧-6(E)-庚烯酸甲酯，产物与2，2-二甲氧基丙烷反应保护双羟基，然后用臭氧分解得到醛的形式，再与2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基甲基磷酸二乙酯缩合后，脱保护得到目标产物。反应路线简捷，但一步选择性还原双羰基得到一对对映异构体，存在分离纯化难度大，收率较低的问题。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药(I)的方法。解决现有制备匹伐他汀钙原料药分离纯化难度大，收率较低的技术问题。
技术方案为第一步反应2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛即化合物(II)和(3R)-3-烷基硅氧基-5-羰基-6-三苯基磷庚烯酸酯(III)的一种化合物在溶剂中和一定的温度范围内，通过Wittg反应得到(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)-3-烷基硅氧基-6-庚烯酸烷基酯如式(IV)所述化合物。
反应所使用的溶剂为乙腈、丙腈等腈类溶剂，四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚醚类溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂，苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷和石油醚等烃类溶剂。优选乙腈、丙腈或四氢呋喃中的一种。
在该步反应中，化合物(III)的用量为化合物(II)的0.5-5倍，优选1.0-1.5倍。该反应温度可以从10～100℃，优选70～85℃。
第二步反应化合物(IV)用脱保护剂在醚或乙腈等溶剂中脱去保护基得到(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)-羟基-6-庚烯酸酯即化合物(V)。
其中脱保护剂为氢氟酸或四丁基氟化胺，优选氢氟酸。
第三步反应化合物(V)在特定的溶剂中用NaBH4或KBH4并在特定配体的作用下选择性还原，得到高纯度的(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸酯即化合物(VI)。
其中所指的特定的溶剂是一种醇和一种醚类化合物按照5％至99％的比例的混合溶剂。所用的醇如甲醇，乙醇，丙醇，而所用的醚类化合物包括但不限于乙醚，四氢呋喃，丙醚，二氧六环等。
该反应所指的配体为路易斯酸，如ZnCl2、ZnSO4、Ti(OR)4，或含硼化合物，如BEt3、BMe3、BEt2Ome、B(OMe)3、B(OEt)3等。所用的还原剂为NaBH4或KBH4或它们的混合物。
该反应所用温度可以为-100℃至0℃，优选-80℃至-50℃。
第四步反应将(VI)用碱水解并成钙盐，就得到高光学纯度的匹伐他汀钙(I)。
在上述所有反应的化学结构式中R1为C1～C8的烷基或苄基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苄基；R2为羟基保护基，包括但不限于三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、异丙基二甲基硅基、三异丙基硅基和甲氧基甲基。
本发明的有益效果是通过本发明的方法，可以在比较温和的反应条件下，以较低的成本制得合乎药用要求的高光学纯度的匹伐他汀钙。而文献报道的方法多为制备非光学纯的混旋体。
具体实施例方式列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例11(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-庚烯酸甲酯的制备反应式 操作步骤将27g化合物II和62.5g(1.25eq)磷叶立德1投入1L单口反应瓶中，加入无水乙腈680ml搅拌，加热至70～80℃反应24小时，TLC监测基本反应完全。蒸除溶剂，残余物经柱分离的浆状物45.7g。收率90％。
D25-8.29(c，1.2；MeOH))HNMR(CDCl3)δ0.00(s，3H)，0.05(s，3H)，0.8(s，9H)，1.10(q，2H)，1.40(s，2H)，2.30(m，1H)，2.46(m，2H)，2.69(m，2H)，4.57(p，1H)，3.66(s，3H)，6.3(d，1H)，7.63(d，1H)，7.1-8.0(8H)MASS(Base)548.7(M+1)C32H38FNO4Sical.547.72(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)-羟基-6-庚烯酸甲酯的制备反应式 操作步骤将45g化合物2投入2L反应瓶，加入无水乙腈750ml使溶解，将氢氟酸20ml溶入无水乙腈430ml中加入反应瓶，室温反应10～24小时，TLC监测基本反应完全。
冷却后，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至7～8，用乙醚提取。提取液用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得油状物，经柱层析分离，乙酸乙酯石油醚洗脱，浓缩得固体27.3g，收率76.7％。
D25+13.2(c，1.2；CHCl3)熔点78.9-79.9℃HNMR(CDCl3)δ1.10(dd，2H)，1.40(q，2H)，2.35(m，1H)，2.50(d，2H)，2.70(d，2H)，4.45(m，1H)，3.72(s，3H)，6.35(d，2H)，7.65(d，2H)，7.12-7.98.0(m，8H)MASS(Base)434(M+1)C26H24FNO4cal.4333(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸甲酯的制备反应式
操作步骤将27g化合物3投入2L三口反应瓶中，加入无水四氢呋喃700ml和无水甲醇70ml，通入氮气保护，低温-78℃搅拌，滴加1M二乙基甲氧基硼烷溶液125ml，低温-78℃搅拌3小时后，分批加入硼氢化钠3.4g，低温-78℃搅拌3小时后。TLC监测基本反应完全。
升到室温后，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，用乙醚提取。提取液用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残余固体用乙醚和石油醚重结晶，得纯品18.4g，收率68.1％。HPLC检测纯度99.6％，异构体0.1％。
熔点90.6-91.8℃[α]D25+7.81(c，1.2；CHCl3)HNMR(CDCl3)1.0(d，2H)，1.32(m，1H)，1.35(d，2H)，1.4(m，1H)，1.59(bs，2H)，2.45(m，2H)，3.05(s，1H)，3.58(s，1H)，3.74(s，3H)，4.13(bs，1H)，4.40(bs，1H)，5.60(dd，1H)，6.63(d，1H)，7.13-7.96.0(m，8H)MASS(Base)436(M+1)C26H26FNO4cal.4354(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基6-庚烯酸钠的制备反应式 操作步骤将14g化合物4投入1000ml三口反应瓶中，加入乙醇670ml，搅拌，再将1.29g氢氧化钠溶于64ml(0.5N)蒸馏水中，滴入反应瓶中，室温搅拌反应1小时后。TLC监测反应完全。蒸除溶剂，残余物加入蒸馏水使产物溶解，在用乙醚洗涤后，分出水层，蒸干得白色固体13.5g，收率94.5％。
熔点111.3-111.8℃HNMR(DMSO-d6)1.02(m，2H)，1.06(m，1H)，1.18(m，2H)，1.34(m，1H)，1.75(m，1H)，1.95(m，1H)，2.27(m，1H)，3.52(m，1H)，4.11(q，1H)，5.58(dd，1H)，6.45(d，1H)，7.22-7.84(8H)MASS(Base)422(游离羧酸分子量为421)C25H23FNNaO4cal.4435(+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸}单钙盐反应式 操作步骤将13g化合物5投入500ml单口反应瓶中，加入260ml蒸馏水搅拌使全溶，另外将3.25g氯化钙溶于60ml蒸馏水中，滴入反应瓶中，立即析出白色固体，室温搅拌0.5小时，抽滤，冷冻干燥得产品10.7g，收率83.1％。HPLC检测纯度为99.6％.异构体0.1％。
熔点210.5-212.2℃[α]D25+23.42(c，0.6；50％MeOH:H2O)HNMR(DMSO-d6)1.02(dd，2H)，1.10(p，1H)，1.19(dd，2H)，1.40(p，1H)，1.90(dd，1H)，2.07(dd，1H)，3.62(m，1H)，4.12(m，1H)，4.90(bs，1H)，5.58(dd，1H)，5.96(bs，1H)，6.48(d，1H)，7.23-7.84(m，8H).
MASS(base)422(C50H46CaF2N2O8，单羧酸分子量为421)实施例21(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-6-庚烯酸乙酯的制备反应式
操作步骤将18g化合物II和66.01(2.0eq)磷叶立德1投入1L单口反应瓶中，加入无水THF 700ml搅拌，加热至60～70℃反应48小时，TLC监测基本反应完全。蒸除溶剂，残余物经柱分离的浆状物27.4g，但收率下降至81％。
D25-8.10(c，1.1；MeOH)。
实施例31(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-6-庚烯酸乙酯的制备反应式 操作步骤将18g化合物II和59.4(1.8eq)磷叶立德1投入1L单口反应瓶中，加入无水甲苯600ml搅拌，加热至100℃反应12小时，TLC监测基本反应完全。蒸除溶剂，残余物经柱分离的浆状物28.4g，收率为85％。
D25-8.10(c，1.1；MeOH)实施例41(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸甲酯的制备反应式
操作步骤将3g化合物3投入250L三口反应瓶中，加入无水乙醚80ml和无水甲醇10ml，通入氮气保护，低温-90℃搅拌，滴加1M三乙基硼烷溶液7ml，低温-90℃搅拌3小时后，分批加入硼氢化钠0.38g，低温-90℃搅拌3小时后。TLC监测基本反应完全。
自然升到室温后，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，用乙醚提取。提取液用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残余固体用乙醚和石油醚重结晶，得产品1.8g，收率60.0％。但HPLC检测纯度98.9％，异构体0.8％实施例51(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸异甲酯的制备反应式 操作步骤将3g化合物3投入250L三口反应瓶中，加入无水乙醚80ml和无水甲醇10ml，通入氮气保护，低温-50℃搅拌，滴加1M三乙基硼烷溶液7ml，低温-50℃搅拌3小时后，分批加入硼氢化钠0.38g，低温-50℃搅拌3小时后。TLC监测基本反应完全。
自然升到室温后，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，用乙醚提取。提取液用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残余固体用乙醚和石油醚重结晶，得纯品1.9g，收率63.3％。HPLC检测纯度97.0％，异构体2.1％实施例61(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸丙酯的制备反应式
操作步骤将4.61g化合物5投入250L三口反应瓶中，加入无水二氧六环40ml和无水甲醇10ml，通入氮气保护，低温-70℃搅拌，滴加1M二乙基甲氧基硼烷溶液12ml，低温-70℃搅拌3小时后，分批加入硼氢化钠0.38g，低温-50℃搅拌3小时后。TLC监测基本反应完全。
自然升到室温后，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，用乙醚提取。提取液用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残余固体用乙醚和石油醚柱层析，得纯品3.8g，收率82.3％。HPLC检测纯度99.0％，异构体0.6％MASS(Base)464(M+1)C26H26FNO4cal.463实施例71(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯的制备反应式 操作步骤将4.8g化合物7投入250L三口反应瓶中，加入无水乙醚40ml和无水甲醇10ml，通入氮气保护，低温-70℃搅拌，分批加入1.5g二氯化锌，低温-70℃搅拌1小时后，分批加入硼氢化钾0.38g，低温-70℃搅拌3小时后。TLC监测基本反应完全。
自然升到室温后，加入碳酸钠溶水液，调pH至中性，用乙醚提取。提取液用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残余固体用乙醚和石油醚柱层析，得纯品2.4g，收率50.1％。HPLC检测纯度91.0％，异构体8.6％实施例8
1(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸丙酯的制备反应式 操作步骤将4.61g化合物5投入250L三口反应瓶中，加入无水二氧六环40ml和无水甲醇10ml，通入氮气保护，低温-30℃搅拌，滴加1M二乙基甲氧基硼烷溶液12ml，低温-30℃搅拌3小时后，分批加入硼氢化钾0.38g，低温-30℃搅拌3小时后。TLC监测基本反应完全。
自然升到室温后，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，用乙醚提取。提取液用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残余固体用乙醚和石油醚柱层析，得纯品3.65g，收率79.3％。HPLC检测纯度98.6％，异构体3.6％MASS(Base)464(M+1)C26H26FNO4cal.46权利要求
1.一种制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是该方法包括以下步骤将2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛II和(3R)-3-烷基硅氧基-5-羰基-6-三苯基磷庚烯酸酯III在溶剂中反应得到的(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)-3-烷基硅氧基-6-庚烯酸酯IV，IV用脱保护剂脱去保护得到(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)-羟基-6-庚烯酸酯V，将其在一种醇和一种醚类化合物的混合溶剂中用NaBH4或KBH4并在配体的作用下选择性还原，反应温度为-100℃至0℃，得到(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸酯VI，将其用碱水解成钙盐，就得到匹伐他汀钙；制备方法的化学反应简式如下 化学反应式中R2O为烷基硅氧基，R1为烷基或苄基。
2.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是各反应产物化学结构式中R1为C1～C8烷基或苄基。
3.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是所述的R2为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、异丙基二甲基硅基、三异丙基硅基中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是第二步反应脱保护剂为氢氟酸或四丁基氟化胺。
5.根据权利要求4所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是第二步反应脱保护剂为氢氟酸。
6.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是第一步反应温度范围为10～100℃。
7.根据权利要求6所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是第一步反应温度范围为70-85℃。
8.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是在第一步的wittg反应中，反应溶剂选自乙腈、丙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚中的一种。
9.根据权利要求8所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃。
10.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是在第二步脱保护基反应中，反应溶剂是乙腈、丙腈或四氢呋喃中的一种。
11.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是在第三步选择性还原时，使用的溶剂是醇和醚的混合溶剂，混合溶剂中醇的比例为5％至99％。
12.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是在第三步选择性还原时，使用的配体为路易斯酸或硼化合物，所使用的还原剂为KBH4或NaBH4或它们的混合物。
13.根据权利要求12所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是路易斯酸为ZnCl2、ZnSO4、Ti(OR)4中的一种。
14.根据权利要求12所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是硼化合物为BEt3、BMe3、BEt2OMe、B(OMe)3或B(OEt)3中的一种。
15.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是在第三步选择性还原反应温度为-80℃至-50℃。
全文摘要
本发明涉及一种制备高光学纯度匹伐他汀钙原料药的方法，主要解决现有制备匹伐他汀钙原料药分离纯化难度大，收率较低的技术问题。该方法包括以下步骤将2－环丙基－4－(4－氟苯基)－3－喹啉甲醛II和(3R)－3－烷基硅氧基－5－羰基－6－三苯基磷庚烯酸酯III在溶剂中反应得到的(E)－7－[2－环丙基－4－(4－氟苯基)－3－喹啉]－5－羰基－(3R)－3－烷基硅氧基－6－庚烯酸酯IV，IV用脱保护剂脱去保护得到(E)－7－[2－环丙基－4－(4－氟苯基)－3－喹啉]－5－羰基－(3R)－羟基－6－庚烯酸酯V，将其在一种醇和一种醚类化合物的混合溶剂中用NaBH
文档编号C07D215/00GK1876633SQ20051002664
公开日2006年12月13日 申请日期2005年6月10日 优先权日2005年6月10日
发明者吴颢, 胡国平, 杜晓行, 李革 申请人:上海药明康德新药开发有限公司