专利名称：降低血清胆固醇的方法
所有的哺乳动物细胞均需要胆固醇作为其细胞膜的结构成分，并用于非甾醇最终产物。甾类激素合成也需要胆固醇。但是胆固醇的性质，即其在水中的不可溶性，既使胆固醇在细胞膜中是有用的，也使得它可能成为致死性因子。如果胆固醇聚集在错误的地方，例如在动脉壁内，那么它不能容易地移动，它的存在会导致形成动脉粥样硬化的斑块。已经证明，与低密度脂蛋白相关连的血清胆固醇浓度增高是动脉粥样硬化形成和发展的主要因素。
在哺乳动物中，血清脂蛋白是由胆固醇和胆固醇酯类、甘油三酯类、磷脂类和脱辅基蛋白类组成。血清或血浆脂蛋白包括几部分。血浆脂蛋白的主要组成或种类有极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、中等密度脂蛋白(IDL)以及高密度脂蛋白(HDL)。这些脂蛋白在大小、密度以及核心中甘油三酯类与胆固醇酯类的相对比例等方面都各不相同，并且其表面的脱辅基蛋白类的性质也是相互有区别的。
在哺乳动物中，血清胆固醇既从外源饮食来源得到，也通过内源合成得到。胆固醇的内源合成包括一套复杂的酶催化反应和通常称之为甲羟戊酸酯途径的调控机制。由于胆固醇(甲羟戊酸酯代谢的主要最终产物)是来自由受体介导的胞内作用而进入细胞的血浆低密度脂蛋白，以及在细胞内合成而得到，因此，细胞在调节甲羟戊酸酯合成中面临一个复杂的问题。每个细胞必须平衡这些外部和内部的来源，以便维持甲羟戊酸酯合成，同时避免甾醇过分聚积。这种平衡是通过甲羟戊酸酯合成中的至少2个连续作用的酶(3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)合成酶和HMG-CoA还原酶)以及LDL受体的反馈调节而实现的。在没有LDL的情况下，哺乳动物细胞保持上述2个酶的高活性，因此合成了用于产生胆固醇和非甾醇产物的甲羟戊酸酯。如果有LDL存在(来自于外源性资源)，那么HMG-CoA合成酶和还原酶活性受到抑制，并且细胞产生较小量甲羟戊酸酯用于生成非甾醇最终产物。
大量的证据表明，治疗高血脂蛋白可以降低或预防动脉粥样硬化并发症。除了维持正常体重和使血浆中类脂类浓度降至最低的饮食之外，治疗策略还包括消除使高血脂蛋白加重的因素，以及服用降低脂蛋白血浆浓度的治疗剂，其方法是通过减少脂蛋白的产生，或者通过提高脂蛋白从血浆中清除的效率。
目前出售的治疗高血脂蛋白的最有希望的药物类别是通过抑制HMG-CoA还原酶而起作用，此酶是内源性胆固醇合成的限速酶。该类药物可竞争性地抑制上述酶的活性。最后，这样就降低了胆固醇的内源合成，并且通过正常的体内平衡机制，血浆胆固醇通过LDL受体而被吸收，结果恢复了细胞内胆固醇的平衡。
相对体内的其他细胞，肝细胞在维持血清胆固醇体内平衡方面起着关键性作用，它通过释放LDL的前体和通过受体介导作用从血清中吸收LDL。在人和动物模型中，在肝脏LDL受体和LDL-相关的血清胆固醇含量之间似乎存在相反的关系。一般来讲，较高的肝细胞受体数量导致较低的LDL-相关的血清胆固醇含量。释放到肝细胞中的胆固醇可以以胆固醇酯类的形式贮存，或转变成胆汁酸类并释放到胆小管中，或者进入羟胆固醇库内。据信，正是该羟胆固醇库与LDL受体的基因和包含在胆固醇合成途径中的酶的最终产物阻遏作用有关。
已知当细胞有过量的胆固醇(或许以羟胆固醇的形式)供给时，那么LDL受体基因的转录作用会被阻遏。在LDL受体启动子区内的被称为甾醇反应元素的DNA序列，似乎与这种甾醇最终产物阻遏作用有关。该甾醇反应元素已被广泛地研究(Brown，Goldstein和Russell，美国专利4，745，060和4，935，363)，并且看来象是由存在于LDL受体编码区5′端上的16个碱基对序列组成。该甾醇反应元素可以插进通常对胆固醇不产生应答的基因中，因而把甾醇最终产物阻遏作用赋予该嵌合基因。这种阻遏作用的准确机理是不清楚的。但是有大量的证据表明，胆固醇生物合成中的极性中间体和天然存在的以及合成的羟基甾醇类可阻遏含有甾醇反应元素的基因。
有人认为，羟基胆固醇结合蛋白起受体的作用。当该受体与羟基甾醇结合时，它对甾醇反应元素起作用，通过类似于甾类激素受体超基团家庭成员的作用机理控制转录作用。
在其中冠状动脉心脏病是主要健康问题的人群中，妇女的该病发生率明显地低于男人。在较年青年龄组，例如在35和44岁之间的男人和妇女中，这是特别肯定的事实。
一般来讲，血浆脂蛋白代谢受性腺类固醇的循环浓度的影响。由于性腺状况的变化或由于服用外源的性腺类固醇而引起的血清雌激素和雄激素浓度的改变是与血清脂蛋白含量的改变相关连的。受雌激素和雄激素影响的该变化一般支持下述看法即脂蛋白的性别差异是由于男人和妇女之间激素不同所造成的。
性腺类固醇与血浆脂蛋白之间的通常被人们接受的关系是雄激素降低HDL浓度而提高LDL，因此成为男人与妇女相比HDL含量低和LDL含量高的原因。而认为雌激素对脂蛋白有相反的影响，也就是使HDL上升并使LDL降低。这些性类甾醇引起的脂蛋白浓度的差异被认为是与男人相比，妇女的心血管疾病较低发生率的原因。在绝经之后，妇女丧失了雌激素的保护作用，使心血管疾病的发生率增加到男性的水平。绝经后服用雌激素的妇女，与同年龄不服用雌激素的妇女相比较，一般患心血管疾病的比例较低。雌激素(特别是口服时)可降低血浆LDL含量并升高血浆HDL含量。
雌激素降低LDL含量和升高HDL含量的机理是不清楚的。一般来讲，脂蛋白血浆浓度的变化是由于其合成速度或其分解代谢速度的变化引起的。例如，雌激素可能通过增加从血浆中清除LDL来降低LDL含量，因为在动脉中雌激素可增加肝脏LDL受体的数量。
虽然雌激素对血清LDL具有有益的作用，甚至在极低浓度时也有这种有益作用，但是长期用雌激素治疗与多种疾病有连带关系，包括增加了患子宫癌，或许还有乳腺癌的危险，从而使许多妇女避免接受这种治疗。近来建议的设法减少引起患上述癌危险的治疗方案，例如服用孕激素与雌激素的组合物，使患者经受定期(子宫)出血，这对大多数年龄较大的妇女来说是不愿接受的。此外，合并应用孕酮和雌激素看来要减弱雌激素引起的血清胆固醇降低作用。对于用与雌激素治疗有关的明显不希望产生的副作用的关切，支持了需要研究另一治疗高血胆固醇的方法，该方法应对血清LDL具有所希望的作用，但是没有引起不希望有的作用。
通过应用通常称为抗雌激素的化合物以满足上述要求的努力得到了有限的成功，这或许是由于这些化合物通常显示出激动剂/拮抗剂的混合性作用，这些抗雌激素化合物能与雌激素受体相互作用，和/或与已称为抗雌激素结合位点(AEBS)的部位相结合。也就是说，虽然这些化合物可以拮抗雌激素与受体之间的相互作用，但是这些化合物本身可以对具有雌激素受体的那些组织(如子宫)引起雌激素应答。因此，某些抗雌激素剂如三苯氧胺能引起与雌激素治疗有关的同样不良反应。
本发明提供了无雌激素治疗的有关不良反应的降低血清LDL的方法，因此可以作为有效并可接受的治疗高血胆固醇的方法。
本发明提供了降低血清胆固醇含量的方法，该方法包括给需要治疗的病人服用有效量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物， 其中R为氢;羟基;C1-C6烷氧基;式-O-C(O)-Ra基团，这里Ra为氢，由氨基、卤素、羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C7链烷酰氧基、氨基甲酰基和/或芳基任意取代的C1-C6烷基;或者Ra为由芳基任意取代的C1-C6链烯基;或者Ra为C3-C7环烷基;或者Ra为由羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或卤素任意取代的芳基;或者Ra为-O-芳基，该芳基可由羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或卤素任意地取代，或者R为式-O-SO2-Rb基团，这里Rb可以是C1-C6烷基或者是由C1-C6烷基任意取代的芳基;或者R为氨基甲酰氧基，这里氮可以由C1-C6烷基取代一次或二次;或者R为式-O-C(O)Rc-O-(C1-C6烷基)基团，这里Rc为一个键或C1-C6烷烃二基;
R1为卤素，C1-C6烷基，由C1-C6烷基取代的C1-C7烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，或者取代或未取代的C3-C7环烯基;
R2为氧或CH2;
R3为CH2或(CH2)2;
R4为 、CH2或一个键;和R5为由C1-C6烷基一次或二次任意取代的次氮基、氨基;或为在N-杂环上任意地具有选自N、O或S的另一杂原子的N-杂环。
用于描述式I化合物的一般化学术语具有它们常用的定义。例如，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分的“烷基”意指具有所述数目碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基和异丙基以及所指的较高的同系物和异构体。
术语“烷氧基”意指由氧原子连接的具有所述数目碳原子的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，并且也包括支链结构如异丙氧基和异丁氧基。
术语“C1-C7链烷酰氧基”意指基团-O-C(O)-Ra，其中Ra为氢或C1-C6烷基，并且包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等，也包括支链异构体如2，2-二甲基丙酰氧基和3，3-二甲基丁酰氧基。
当R为式-O-C(O)-Rc-O-(C1-C6烷基)基团时，该式包括如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基、甲氧基乙酰氧基、甲氧基丙酰氧基、甲氧基丁酰氧基、甲氧基戊酰氧基、甲氧基己酰氧基、乙氧基乙酰氧基、乙氧基丙酰氧基、乙氧基丁酰氧基、乙氧基戊酰氧基、乙氧基己酰氧基、丙氧基乙酰氧基、丙氧基丙酰氧基、丙氧基丁酰氧基等。
芳基包括例如苯基、萘基、噻吩基或呋喃基，即就每个基团而论它们可以是未被取代的，或者由羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基单取代。
术语“卤素”意指氯、氟、溴或碘。
当R5为在N-杂环上可任意地具有选自N、O或S的另一杂原子的N-杂环时，它包括吡咯烷子基(pyrrolyidino)、哌啶子基、六亚甲亚氨基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、3-甲基吡咯烷基、3-甲基哌啶基、4-羟基哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、2，3-二氢吲哚基和1，2，3，4-四氢异喹啉基。一般来讲，含有氮原子的杂环基团为五～六元环。
取代的C3～C7环烷基和取代的C3～C7环烯基是由C1-C6烷基、羟基、-O-C(O)Ra取代的基团，这里Ra的定义同前和/或为氧代基团。所述基团的实例有3-甲基环戊基、3-羟基环戊基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、4-乙酰氧基环己基、4-苯甲酰氧基环己基、4-氧代环己基和2-甲基环庚基。
本发明提供的上述式Ⅰ化合物的具体实例包括如下(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基吡咯烷基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-硫代吗啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲磺酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-吗啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环辛基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环十二烷基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-(4-羟基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-(4-羟基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，
(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-仲丁基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙基氨基甲酰基)乙基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(N-吗啉基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，
(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基羰基)丙基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]甲酮，和(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮。
本发明发现式Ⅰ化合物可用于降低血清胆固醇含量。本发明提供的治疗方法是给需要降低血清胆固醇含量的病人服用降低血清胆固醇含量有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。本发明方法包括医疗和/或(如果需要)预防治疗。一般来讲，可以将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起进行配制并压成常用的口服给药的片剂，或者配制成酏剂或溶液剂;或者通过肌内或静脉途径给药。本发明化合物可以经皮给药。
式Ⅰ化合物可降低人的血清胆固醇含量。过量的血清胆固醇可以由各种各样的病症和疾病所引起，包括缺乏内源性雌激素。如由于自然的、外科手术或其他过程而在妇女中引起的月经停止后出现的以及具有性腺发育不全的患者中出现的内源性雌激素缺乏。
本发明的方法还包括单独地施用式Ⅰ化合物，或者结合施用式Ⅰ化合物与雌激素。本发明所用的术语雌激素是指具有近似天然作用分子活性范围的通常认为是17β-雌二醇的任何化合物。所述化合物的实例包括雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、马雌激素(从天然来源-Ayerst中分离出的共轭雌激素的工业制剂)等。
用于本发明方法的所有化合物可以按既定的或类似的方法制备，如美国专利4，133，814、4，418，068和4，380，635所详述的方法，将它们收编在本申请中作为参考。可能需要对上述方法进行改进，以便适合具体取代基的反应官能度。这些改进对本领域的技术人员来说既是显而易见的又是容易确定的。
本发明上述式Ⅰ化合物或其盐可以按下法制备，例如(a)使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，然后使如此得到的化合物(以式Ⅳ表示)与R5所示基团反应，
式Ⅱ中，R11为氢原子或低级烷基，R1的定义同上，式Ⅲ中，X1和X2各自为卤原子，R2、R3和R4的定义同上，式Ⅳ中，R11、R1、R2、R3、R4和X2的定义同上;或者(b)使上述式Ⅱ化合物与式Ⅴ化合物反应， 然后(c)需要时，将如此得到的式Ⅵ化合物中环上的R11转变成未取代的或由羟基、酰氧基或N，N-二低级烷基取代的氨基甲酰氧基，然后需要时，将如此得到的化合物转变成盐， 上述方法(a)中的第一步是使上述式(Ⅱ)化合物与上述式(Ⅲ)化合物反应。
该反应可按本身已知的弗瑞德-克来福特酰化反应进行。在特定的限度内，该反应可以在惰性有机溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或其他卤代烃;苯、氯苯或其他芳烃;石油醚、己烷或其他烷烃;硝基苯、硝基甲烷或其他硝基烃)中，于催化剂(如氯化铝、溴化铝、氯化锌、三氟化硼、四氯化钛、氯化锡或其他路易斯酸)存在下进行。反应温度通常为约室温至反应混合物的回流温度，优选温度范围是室温至100℃。
相对于上述式Ⅱ化合物，上述式Ⅲ化合物的用量最好为每摩尔式Ⅱ化合物至少1摩尔，优选1.1-5摩尔比例的式Ⅲ化合物。
关于催化剂的用量，每摩尔上述式Ⅱ化合物应用的催化剂的量通常应为至少1摩尔的比例，优选为约1.5-10摩尔。
该反应得到上述式Ⅳ化合物，然后使该化合物与胺(R5)反应。
上述式Ⅳ化合物与胺(R5)之间的反应通常在没有溶剂或在惰性溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或其他醚;二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其他酰胺;苯、甲苯或其他芳烃;或二甲亚砜)中进行。反应温度通常为室温至反应混合物的回流温度，优选温度范围是35℃至反应混合物的回流温度。
相对于上述式Ⅳ化合物，所述胺(R5)的用量为每摩尔式Ⅳ化合物应用的胺(R5)的量为1摩尔，通常为约1.5-10摩尔是合适的。如果该反应是在没有溶剂存在下进行的，那么可以应用过量的胺(R5)，同时也将其用作为溶剂。
上述反应最好在脱氧剂(如吡啶、三乙胺或其他有机碱，或碳酸钙、碳酸钠或其他无机碱)存在下进行，但是通常应用过量的上述胺，同时也将其用作为脱氧剂。
关于上述方法(b)，使上述式Ⅱ化合物与上述式Ⅴ化合物反应。
该反应可以按上述方法(a)中式Ⅱ化合物与上述式Ⅲ化合物之间反应所述相同的方式进行。
上述反应得到其中在为本发明的目的的上述式Ⅰ化合物中R为氢原子或低级烷基的化合物，即上述式Ⅵ化合物，需要时可将该化合物转变成上述式Ⅰ化合物(其中R为未取代的氨基甲酰氧基，或为由羟基、酰氧基或N，N-二低级烷基取代的氨基甲酰氧基)。
转变为其中R是羟基的式Ⅰ化合物可以按下法进行使其中R11为低级烷基的上述式Ⅵ化合物进行脱烷基化反应。
所述脱烷基化反应通常可按下法进行在惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿或其他卤代烃;或苯、甲苯或其他芳烃)中，于乙硫醇、二甲硫或其他硫的化合物以及氯化铝、三氟化硼或其他路易斯酸存在下，并在加热(优选在反应混合物的回流温度)下完成。
转变为其中R为酰氧基的上述式Ⅰ化合物可以容易的按下法进行例如按已知方法使其中R为羟基的上述式Ⅰ化合物与酰基卤于吡啶中反应使其酰化。
转变为其中R为未取代或由N，N-二低级烷基取代的氨基甲酰氧基的上述式Ⅰ化合物也可以容易地按下法进行例如使其中R为羟基的上述式Ⅰ化合物与取代或未取代的氨基甲酰氯于吡啶中反应。
本发明上述式Ⅰ化合物中，其中R4为-CH2-的化合物也可以按另一方法制备，其中式Ⅶ化合物以下式表示
将式Ⅶ化合物按下法进行还原，例如用氢化锂铝于四氢呋喃、二噁烷或其他溶剂中、在加热并回流下进行处理。所得到的化合物(式Ⅷ)可以容易地进行氧化作用，例如使式Ⅷ化合物于吡啶中用三氧化铬处理。
如果本发明的上述式Ⅰ化合物中R1为由羟基取代的环烷基或环烯基，那么该化合物可以按下法制得例如使其中R1为由氧代基团取代的环烷基或环烯基的式Ⅰ化合物用硼氢化钠或其他复合金属氢化物于四氢呋喃或其他溶剂中进行还原。
其中R1为由酰氧基取代的环烷基或环烯基的式Ⅰ化合物可以按已知的方法制备使其中R1为由羟基取代的环烷基或环烯基的式Ⅰ化合物进行酰化。在该反应中，如果式Ⅰ化合物中R为羟基，那么R也可以同时进行酰化，并转变成酰氧基。
本发明的原料上述式Ⅱ化合物可以按下述反应式1合成
反应式1 在以上反应式中，Rd和Re各自为低级烷基，或者Rd与Re与和它们键连的碳原子结合在一起形成可以由氧代基团或低级烷基取代的环烷基。R11的定义同上。
其中Rd为由羟基或酰氧基取代的环烷基或环烯基的式Ⅱ化合物可以按下法合成按与以上所述转化式Ⅰ化合物中R1相同的方法，使其中R1为由氧代基团取代的环烷基或环烯基的化合物进行转化。
用于本发明方法的化合物可以与各种有机和无机酸和碱反应生成药学上适用的酸和碱加成盐，药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于药物化学中的生理上适用的盐。所述的盐也是本发明的一部分。生成所述盐的常用无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可用由有机酸得到的盐，可以应用的有机酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因而所述药学上适用的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、四邻苯二甲酸盐(teraphthalate)、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。
此外，一些式Ⅰ化合物可与水或有机溶剂如乙醇形成溶剂化物。这些溶剂化物也打算应用于本发明的方法中。
药学上适用的酸加成盐通常由式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应而制得。通常使反应物于互溶剂如乙醚或苯中进行混合。盐通常约在约1小时至10天内从溶液中析出，可经过滤分离，或按常规方法除去溶剂。
通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵，碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，以及脂肪族和芳香族胺，脂肪族二胺和羟基烷胺。在制备加成盐中尤其适用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、环己胺和乙醇胺。
与衍生它们的化合物比较，药学上适用的盐通常具有增强的溶解性能，因此常常更适用于配制如液体剂或乳剂。
药用制剂可按本技术领域已知的方法制备。例如，可将单独或与雌激素结合的化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体进行配制，并制成片剂、胶囊、悬浮液、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括如下填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物;粘合剂如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;润湿剂如甘油;崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;阻滞溶解剂如石蜡;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油脂;吸附载体如高岭土和膨润土;润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，以及固态聚乙基乙二醇。
单独或与雌激素结合应用的该化合物也可配制成便于口服的酏剂或溶液剂、或适于非肠道给药的溶液剂，例如经肌内、皮下或静脉内途径给药。此外，单独或与雌激素结合应用的该化合物也非常适合配制成持续释放等剂型。该制剂也可这样构成，使他们仅仅或最好在肠道的特定部位，可能在一定的时间内释放活性成分。包衣、包膜和保护基质可以由例如聚合物质或蜡制成。
根据本发明，降低血清胆固醇含量所需要的式Ⅰ化合物的具体剂量取决于疾病的严重程度、给药途径和有关因素，这些将由主治医生确定。一般来讲，每天可接受和有效的剂量为约0.1～约1000mg，更通常为200～约600mg。需治疗的患者服用的上述剂量可为每天1次至约3次，或为了有效地降低血清胆固醇含量需要更经常地服用。一般来讲，每天可接受的雌激素的有效剂量为约0.01～约4.0mg，更通常为约0.1～约2.0mg。需要治疗的患者服用该剂量可为每天1次至约3次，或根据需要更经常地服用。
本发明的方法可用于男人和妇女。基本上没有雌激素反应就应该使男人应用本发明的方法，而没有雌激素或雌激素激动剂的男子女性化反应如男子女性型乳房的迹象。但是，本发明方法优选用于妇女，更优选用于雌激素缺乏的妇女。雌激素缺乏可能自然地出现，如绝经后，或外科手术后。服用或长期服用皮质甾类药物的患者和有性腺发育不全的患者也可应用本发明的方法。
通常最好服用酸加成盐形式的式Ⅰ化合物，这在服用带有碱基(如哌啶子基环)的药物中常用。口服本发明化合物对老年人(如绝经后的妇女)也是有利的。为此目的，以下口服剂型是适用的。
制剂在以下制剂中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制剂1明胶胶囊用下列成分制备硬明胶胶囊成分用量(mg/胶囊)活性成分0.1-1000淀粉,NF0-650可流动的粉末状淀粉0-650硅氧烷流体(350厘沲)0-15将各成分混合，通过美国45号筛，装填入硬明胶胶囊。
将各成分混合，压成片剂。
另外，每片含0.1-1000mg活性成分的片剂按以下方法制备制剂2片剂成分用量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纤维素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纤维素钠4.5硬脂酸镁0.5滑石1
将活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后通过美国14号筛。将制备的颗粒于50°-60℃干燥，并通过美国18号筛。然后将预先通过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加入此颗粒中，混合后将颗粒在压片机上压片，得到片剂。
每5ml含0.1-1000mg药物的悬浮液按下法制备制剂3悬浮液成分用量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25mg苯甲酸溶液0.10ml调味剂适量着色剂适量纯化水至5ml将药物通过美国45号筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合制成调匀的糊状物。苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用一部分水稀释，并在搅拌下加入糊状物中。然后加入足够的水至所需体积。
以下非限制性的试验例进一步说明本发明的方法。
试验方法本研究中用75天龄雌性Sprague Dawley大白鼠作试验(大白鼠体重范围为225到275克，来自Charles River，Portage，MI)。大白鼠先由供货方施行卵巢切除手术。手术后一周装入悬挂的铁丝笼内，由船运送而来。动物饲养室内室温恒定在22.2±1.7℃，最小相对湿度为40%。室内光周期为12小时光照，12小时黑暗，每天从早晨600开始光照。动物可以无限制地摄取食物(采用Teklad食物配餐，TD89222，含钙0.5%、磷0.4%;Madison，WI)和水。在进行实验处理之前，使动物有一周时间适应上述条件。
将待测化合物在20%β-环糊精(CDX)中作成悬浮液，并以20% CDX作对照赋形剂。将17α-乙炔基雌二醇(购自Sigma化学公司;St.Louis，MO)溶解于20% CDX内，并用作该实验研究的内标。
在一周适应期之后(即卵巢切除术后两周)立即开始给药待测化合物。实验动物以管饲法分别经口给予20% CDX、待测化合物(剂量为0.1～10mg/kg)，或17α-乙炔基-雌二醇(剂量为100μg/kg)，每天给药一次，连续4天。在最后一次给药的当天晚上，使动物禁食。第二天早晨，用Ketaset 和Rompun 混合麻醉剂(剂量分别为67mg/kg和6.7mg/kg)麻醉动物，用心脏穿刺法采取血液样品3ml。然后将动物用CO2窒息处死，称量并记录动物体重和子宫重量后，将子宫保存在Tris缓冲液(pH8.0)内，直至用作嗜曙红细胞过氧化物酶(EPO)活性测定。
酶分析测定之前，子宫一直保存在4℃。然后将子宫在50体积的50nM Tris缓冲液(含有0.005% Triton X-100)内作成匀浆。向此Tris缓冲液内加入0.01nM H2O2和10nM 邻苯二胺(为最终浓度)后，在450nm处监测吸收度的增加1分钟。在反应曲线起始的线性部分，测定15秒间隔的最大速度。
血液样品在室温下放置2小时使之凝固，然后以转速3000rpm离心10分钟，得到血清。借助一台Boehringer Mannheim Diagnostics高效胆固醇测定仪测定血清胆固醇。简而言之，用一种微生物胆固醇酯酶，将胆固醇酯水解成为游离胆固醇和脂肪酸。然后将该胆固醇氧化成胆甾-4-烯-3-酮和H2O2再在过氧化物酶存在下与苯酚和4-氨基安替比林反应，生成一种对醌亚胺染料，在500nm处用分光光度计对该产物作定量测定。然后可根据标准曲线，计算出胆固醇浓度。
各实验组均由5只动物组成。对照组大白鼠和给药组大白鼠的数据，通过一元方差分析法(one way analysis of variance(ANOVA))进行比较。当表明具有统计学显著差别时(p＜0.05)，再进行因果分布测验(post-hoc range testing)(即Fishers PLSD测验)。本发明化合物对血清胆固醇的影响概括来说。与未作手术处理、仅以赋形剂给药的对照大白鼠相比较，大白鼠作卵巢切除术将引起血清胆固醇浓度增加。雌激素，以其有口服活性的乙炔基雌二醇(EE2)形式，对卵巢切除的大白鼠给药，将引起血清胆固醇浓度以剂量依赖性方式降低。但是，雌激素也对子宫具有刺激作用，可使手术大白鼠子宫的重量接近未手术大白鼠子宫的重量。
在上述实验测定中，本发明化合物可引起血清胆固醇浓度以剂量依赖性方式降低。
实施例1向30mg(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮中加入1ml吡咯烷，将该混合物加热回流1小时。混合物在减压下浓缩，以蒸除吡咯烷，然后经TLC提纯(展开剂为氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到28mg(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3，δ)0.94-2.47(12H，m)，2.55-2.79(4H，m)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.41(1H，m)，3.84(3H，s)，4.19(2H，t，J＝6Hz)，6.69-7.87(7H，m).
MS(m/z)449(M+)，84.
下列化合物可按与实施例1相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-羟基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(3-甲基哌啶基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(4-甲基哌啶基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环十二烷基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
实施例2向0.2ml吡咯烷的THF溶液中加入49mg氢化钠，该混合物于室温搅拌1小时。向其中加入54mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮，并将该混合物加热回流10小时。加入水并用乙酸乙酯萃取，该萃取液经TLC提纯(展开剂为氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到12mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3，δ)1.15-2.10(14H，m)，2.67-2.86(4H，m)，3.00(2H，t，J＝5.7Hz)，3.4(1H，m)，3.84(3H，s)，4.23(2H，t，J＝5.7Hz)，6.78-7.86(7H，m).
MS(m/z)463(M+)，84.
以下化合物可按与实施例2相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-吗啉基)乙氧基]苯基]甲酮。
实施例3将50mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮溶于5mlDMF中，加入20mg碘化钾和0.5ml3-甲基哌啶，该混合物于大约40℃搅拌8小时，于室温搅拌2天，于大约50℃搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残余物经TLC提纯(展开剂为氯仿)，得到31mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CKCL3，)0.87(3H，d，J＝5.7Hz)，1.01-2.76(17H，m)，2.73-3.11(5H，m)，3.84(3H，s)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，6.75-7.88(7H，m).
MS(m/z)491(M+)，112.
以下化合物可按与实施例3相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(N-吗啉基)丙氧基]苯基]甲酮。
实施例4将88mg三氧化铬加入5ml吡啶中，得到有均匀稀糊状物的黄色溶液，向其中加入105mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲醇的吡啶溶液，该混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入冰，有机层用乙酸乙酯萃取后，经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到的粗产物经TLC提纯(展开剂氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到47mg(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15-2.09(16H，m)，2.30-2.57(6H，m)，2.62-2.96(4H，m)，3.84(3H，s)，6.78-7.79(7H，m).
MS(m/z)475(M+)，98.
以下化合物可按与实施例4相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮。
实施例5将50mg(6-甲氧基-2-(4-氧代环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于4ml甲醇和0.5mlTHF中，并用冰冷却。加入6mg硼氢化钠，该混合物于0℃搅拌15分钟。向反应混合物中加入水，有机层经乙酸乙酯萃取，然后用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后蒸除溶液。所得的粗产物经TLC提纯(展开剂为氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到32mg(6-甲氧基-2-(4-羟基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3)1.10-2.20(14H，m)，2.60-3.00(4H，m)，3.06(2H，t，J＝6Hz)，3.60(2H，m)，3.85(3H，s)，4.41(2H，t，J＝6Hz)，6.70-7.30(5H，m)，7.80(2H，d，J＝9Hz).
MS(m/z)493(M+)，382，323，98.
实施例6向20ml二氯甲烷中加入200mg氯化铝，于0℃在该混合物搅拌时，滴加0.3ml草酰氯的10ml二氯甲烷溶液，并于0℃搅拌10分钟。滴加100mg4-苯基丁基吡咯烷的2ml二氯甲烷溶液，并于室温搅拌30分钟。加入水，有机层用二氯甲烷萃取，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物溶于20ml二氯甲烷中，加入100mg6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩和200mg氯化铝，该混合物于室温搅拌2小时。于25℃或低于25℃，向反应混合物中加入1mlTHF、0.3ml20%盐酸和1ml水，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液，以碱化该溶液，有机层用二氯甲烷萃取，并经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到的粗产物经TLC提纯(展开剂为氯仿∶正己烷＝1∶5)，得到54mg(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基羰基)丙基]苯基]甲酮。
MS(m/z)489(M+)，113。
以下化合物可以按与实施例6相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲基氨基甲酰基)丙基]苯基]甲酮。
实施例7将35mg(6-甲氧基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮溶于5ml二氯甲烷中，加入65mg氯化铝和0.03ml乙硫醇，该混合物于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入0.3mlTHF、0.075ml20%盐酸和0.3ml水，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液，以碱化该溶液，有机层用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到的粗产物经TLC提纯(展开剂为氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到21mg(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.24-2.27(8H，m)，2.37(6H，s)，2.81(2H，t，J＝5.5Hz)，4.18(2H，t，J＝5.5Hz)，，6.68-7.87(7H，m).
MS(m/z)409(M+)，58.
以下化合物可按与实施例7相同的方法合成。
(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-吗啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-羟基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(3-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(4-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(1-甲基环辛烯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(3-甲基哌啶基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(N-吗啉基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-(4-羟基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环十二烷基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，[6-羟基-2-(2-甲基环己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]苯基]甲酮。
实施例8将27mg(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于1ml吡啶中，加入0.1ml苯甲酰氯，将该混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入冰，将该系统搅拌1小时。有机层用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，所得的粗产物经TLC提纯(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到37mg(6-苯甲酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.17-1.96(16H，m)，2.62-2.73(4H，m)，2.92(2H，t，J＝5.6Hz)，4.25(2H，t，J＝5.6Hz)，6.98-8.22(12H，m).
MS(m/z)567(M+)，98.
以下化合物可按与实施例8相同的方法合成。
(6-二甲基氨基甲酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-苯甲酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-苯甲酰氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-苯甲酰氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-苯甲酰氧基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮。
实施例9将10mg(6-羟基-2-(4-羟基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮、0.5ml乙酐和0.5ml吡啶的混合物于室温搅拌18小时。向反应混合物中加入冰，将该系统搅拌30分钟，随后有机层用乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到的粗产物经TLC提纯(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到5mg[6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧基环己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H＝NMR(CDCL3，)1.10-2.20(14H，m)，2.01(3H，s)，2.31(3H，2)，2.60-2.90(4H，m)，3.03(2H，t，J＝6Hz)，4.36(2H，t，J＝6Hz)，4.70(1H，m)，6.80-7.60(5h，m)，7.80(2H，d，J+8.8Hz).
MS(m/z)563(M+)，452，434，393，351，309，98.
以下化合物可按与实施例9相同的方法合成。噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
权利要求
1.适用于降低血清胆固醇含量的药物制剂，该药物制剂包含作为活性成分的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物， 其中R为氢；羟基；C1-C6烷氧基；式-O-C(O)-Ra基团，这里Ra为氢，由氨基、卤素、羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C7链烷酰氧基、氨基甲酰基和/或芳基任意取代的C1-C6烷基；或者Ra为由芳基任意取代的C1-C6链烯基；或者Ra为C3-C7环烷基；或者Ra为由羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或卤素任意取代的芳基；或者Ra为-O-芳基，该芳基可由羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或卤素任意地取代，或者R为式-O-SO2-Rb基团，这里Rb可以是C1-C6烷基或者是由C1-C6烷基任意取代的芳基；或者R为氨基甲酰氧基，这里氮可以由C1-C6烷基取代一次或二次；或者R为式-O-C(O)Rc-O-(C1-C6烷基)基团，这里Rc为一个键或C1-C6烷烃二基；R1为卤素，C1-C6烷基，由C1-C6烷基取代的C1-C7烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，或者取代或未取代的C3-C7环烯基；R2为氧或CH2；R3为CH2或(CH2)2；R4为 、CH2或一个键；和R5为由C1-C6烷基一次或二次任意取代的次氮基、氨基；或为在N-杂环上任意地具有选自N、O或S的另一杂原子的N-杂环。
2.根据权利要求1的药物制剂，其中R1为具有下式的基团， 或为可由C1-C6烷基或羟基取代的有3～8个碳原子的环烷基。
3.根据权利要求1的药物制剂，其中所述化合物为(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-异丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，
4.根据权利要求1的药物制剂，其中所述化合物为(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，或(6-羟基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮。
5.根据权利要求1的药物制剂，其中所述化合物为(6-甲氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，或(6-乙酰氧基-2-环己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
全文摘要
降低血清胆固醇含量的方法，该方法包括给需要治疗的病人服用有效量的式I化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物，其中R、R
文档编号A61K31/435GK1105362SQ9411717
公开日1995年7月19日 申请日期1994年10月12日 优先权日1993年10月15日
发明者H·U·布赖恩特, T·A·格里斯 申请人:伊莱利利公司