新阿片类化合物的组合物及其使用方法

专利名称：新阿片类化合物的组合物及其使用方法
技术领域：
本发明广泛地涉及可用作μ和/或δ受体阿片类化合物的二芳基甲基哌嗪化合物及包括所述化合物，可用于介导镇痛，对抗药物成瘾，酒精成瘾，药物过量，精神疾病，膀胱功能障碍，神经源性膀胱，间质性膀胱炎，尿失禁，早泄，炎性痛，外周介导性和神经病理性疼痛，咳嗽，肺水肿，腹泻，心脏病症，心脏保护，抑郁和认知，呼吸，腹泻，肠易激综合征及胃肠道病症，免疫调节和抗肿瘤剂的药物。
相关
背景技术：
在阿片生物化学的研究中，已鉴定了多种内源性阿片类化合物和非内源性阿片类化合物。在这种努力中，重要的研究集中在对阿片类药物作用的机制的理解上，尤其是因为该作用与细胞和分化组织的阿片受体有关。
阿片类药物通常根据其与细胞和分化组织受体的结合选择性来分类，特异性药物种类作为配体与所述受体结合。这些受体包括μ，δ，σ和K受体。
众所周知的阿片类麻醉剂，例如吗啡及其类似物对μ阿片受体具有选择性。μ受体介导镇痛，呼吸抑制和对胃肠通过的抑制。K受体介导镇痛和镇静。σ受体介导多种生物活性。
δ阿片受体的存在是在分离和鉴定δ受体的配体-内源性脑啡肽之后相对近期的发现。δ受体介导镇痛，但似乎不以μ受体的特征性方式抑制肠通过。
阿片类剂常常被表征为激动剂或拮抗剂。激动剂和拮抗剂是识别受体并与受体结合，从而影响(引发或阻断)生物化学/生理次序(sequences)的药剂，所述生物化学/生理次序是被称为转导的过程。激动剂抑制或阻止包含受体的组织中神经递质的输出，例如，抑制疼痛反应或影响其它输出相关的现象。拮抗剂也与受体结合，但不抑制神经递质输出。因此，拮抗剂与受体部位结合，并阻断对同一受体具有选择性的激动剂的结合。
已经研究了已知的以肽为基础的阿片配体的多种生理效应，包括镇痛；呼吸抑制；胃肠道效应；精神，情绪和认知过程功能；以及对其它生理过程的介导/调节。
本技术领域中仍然存在着对改进的阿片类化合物，尤其是无传统阿片，如吗啡的成瘾性和其它不良副作用的化合物的需求。
先前公开的表现出δ受体激动活性的二芳基甲基哌嗪化合物在快速静脉内浓注给药后，通过中枢(中枢神经系统，CNS)机制在小鼠和大鼠中产生了癫痫样惊厥活动(seizure-like convulsion activity)。类似地，这些化合物，包括具有μ阿片受体激动活性的现行治疗性镇痛剂通过中枢机制产生呼吸抑制，恶心和呕吐效应，成瘾作用和滥用倾向。δ和μ阿片受体位于外周器官和组织中。已知对这些外周器官和组织有多种生理效应胃肠道病症，如止泻和肠易激综合征，咳嗽，膀胱功能调节，生殖器官调节，如输精管收缩性，免疫调节和对心脏病发作的心脏保护作用。对于那些外周的应用，没有中枢副作用的化合物是理想的。
本发明描述了一系列新的具有强效δ和/或μ受体激动活性的阿片类化合物，从小鼠高剂量快速静脉内浓注后中枢介导的癫痫样惊厥活动和夹尾分析中抗伤害感受作用的缺失可以明显地看出，其基本上不产生中枢机制副作用。
发明概述 从历史上看，文献报道的阿片类化合物在A环上具有固定的定址基团(addressing group)，即，取代基，如下所示

(R＝定址基团) 本文所述化合物是具有可改变的或官能化的定址基团的化合物。由于是官能化定址基团，因此可以对该定址基团进行多种修饰，以精确调整候选药物的特性，从而为筛选合成多种有潜力的化合物。
一方面，本发明涉及下式1所示化合物
其中 Z是H，O(CH2)nCH3或OH，其中n＝0-4； X是位于苯环的间位或对位的C＝O或SO2； DL是双官能胺连接物，具有通过酰胺键与基团X的碳或硫原子共价结合的氮； Q是-CH2-或-(CH2)m-Ar-，其中m是1或2，其中双官能连接物与基团Q的末端碳共价结合； Ar是二取代的5或6元芳碳环或芳杂环； n是0，1，2，3，4或5，其中链中的任何一个碳都可以任选地为羰基； R1是C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6环烷基甲基，具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基，苄基，卤代苄基或羧基苄基；并且 R2是甲基，乙基或H。式1的化合物包括其所有异构体和/或外消旋混合物。
另一方面，本发明涉及根据式(2)的化合物
其中 Z是H，O(CH2)nCH3或OH，其中n＝0-4； X是位于苯环的间位或对位的C＝O或SO2； DL是双官能胺连接物，具有通过酰胺键与基团X的碳或硫原子共价结合的氮； R1是C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6环烷基甲基，具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基，苄基，卤代苄基或羧基苄基；并且 R4是-OR5，-CO-NR6R7，-O-R8或-R9COR10，其中R5，R6，R7，R8，R9和R10相同或者不同，并且选自基团R1。式2的化合物包括其所有异构体和/或外消旋混合物。
胺连接物可以包括下列基团中的任何一种，其中R3是C1-C6烷基，C1-C6环烷基或C1-C6环烷基甲基。

另一方面，本发明涉及包括二乙基酰胺苯基取代基的改性剂的化合物，其中所结合的官能团将是引入改性剂的合成入口，如式3中所示
其中X是位于苯环的间位或对位的C＝O或SO2；具有通过酰胺键与基团X的碳或硫原子共价结合的氮的双官能胺连接物，与官能团组成N，N-二乙基酰胺部分。因此，所加入的官能团使得该取代基可以改变，因为通过所结合的官能团的化学转化可以合成许多新的苯基取代基。双官能胺被用作合成新的阿片配体的合成前体，包括
这些化合物可以用于制备具有官能化酰胺定址基团或磺酰胺定址基团的化合物。
与为饱和烃，并因此不能进行进一步化学转化的现有技术中的化合物形成对比的是，本文所述化合物是具有官能化A环苯基取代基的化合物。由于这些苯基取代基是可改变或可代替的苯基取代基，因此可以对取代基进行多种化学转化，以产生具有新的A环苯基取代基的新阿片配体。通过采用修饰A环苯基取代基的方法，可以由该设计衍生出大量新化合物，包括其外消旋混合物或单个异构体。
下列示意图提供了具有官能化取代基的阿片配体的例子
可应用的“R”的例子包括
同样地，可以制备官能化磺酰胺A环苯基取代基，其中磺酰胺可以在对位或间位。

另一方面，本发明涉及通过向哺乳动物施用有效治疗量的式1
的化合物，盐或溶剂化物预防或治疗选自如下的疾病或病症的方法药物成瘾，酒精成瘾，药物过量，精神疾病，膀胱功能障碍，神经源性膀胱，间质性膀胱炎，尿失禁，早泄，炎性痛，外周介导性和神经病理性疼痛，咳嗽，肺水肿，腹泻，心脏病症，心脏保护，抑郁和认知，呼吸，腹泻，胃肠道病症，免疫调节，抗肿瘤剂，关节炎，银屑病，哮喘，炎性肠病，呼吸功能障碍，胃肠道病症，功能性肠病，性功能障碍，功能性GI病症，肠易激综合征，功能性膨胀，功能性疼痛，非溃疡性消化不良，动力或分泌紊乱，泌尿生殖道病症，非躯体性疼痛，器官移植和皮肤移植排斥，其中 Z是H，O(CH2)nCH3或OH； X是位于苯环的间位或对位的C＝O或SO2； DL是具有通过酰胺键与基团X的碳或硫原子共价结合的氮的双官能胺连接物，并且该双官能连接物的另一个官能(氧或氮)与基团Q的末端碳共价结合； ‘Q’是-CH2-或-(CH2)m-Ar-，其中m是1或2； Ar是二取代的5或6元芳碳环或芳杂环； R3是C1-C6烷基，C1-C6环烷基或C1-C6环烷基甲基； n是0，1，2，3，4或5，其中链中的任何一个碳都可以任选地为羰基； R1是C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6环烷基甲基，具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基，苄基，卤代苄基或羧基苄基；并且 R2是甲基，乙基或H。
根据随后的公开内容和所附权利要求书，本发明的各种其它方面，特征和实施方案将更加明显。
本发明及其优选实施方案详述 本发明的一个主要方面涉及化合物，包括尤其是包含所述化合物的药物组合物及制备和使用所述化合物的方法。尤其是，本发明涉及环状化合物和包含所述环状化合物的组合物及其制备物，以及其作为δ和/或μ受体，优选外周受体的选择性激动剂的用途。
尽管下文中主要就二芳基甲基哌嗪，哌啶及其衍生物，包括其分别的酯或盐的形式对本发明的化合物进行描述，但应了解的是，本发明的治疗或预防多种疾病状态和生理性病症的方法可以包括很多种二芳基甲基哌嗪的应用。
本发明的化合物在多种非中枢介导或外周适应症的治疗或预防方面有用，所述非中枢介导或外周适应症包括但不限于咳嗽，肺水肿，性功能障碍，胃肠道病症，关节炎，银屑病，哮喘，炎性肠病，呼吸功能障碍，功能性肠病，肠易激综合征，腹泻，功能性膨胀，外周介导性和神经病理性疼痛(例如，功能性疼痛，创伤性疼痛等)，非溃疡性消化不良，泌尿生殖道病症，性功能障碍，泌尿道病症，器官移植排斥，皮肤移植排斥，心脏病症，呕吐；呼吸抑制；痤疮和皮肤损伤。
在本发明的尤其优选的方法中，膀胱过度活动症或尿失禁的治疗或预防通过向需要这种治疗或预防的受试者施用有效量的式(1)的化合物或其药学上可接受的酯或盐来实现。
式(1)的化合物的药学上可接受的酯的例子包括式(1)中的羟基的羧酸酯，其中所述酯的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，正丙基，叔丁基，正丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)和芳基(例如，苯基)；烷基磺酰基，芳基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；二羧酸酯(例如，半琥珀酸酯)；碳酸酯(例如，乙氧羰基)；氨基甲酸酯(例如，二甲基氨基羰基，(2-氨乙基)氨基羰基)；以及无机酸酯(例如，单，二或三磷酸酯)。
式(1)的化合物的药学上可接受的盐的例子包括由适宜的碱，如碱金属(例如，钠，钾)，碱土金属(例如，钙，镁)，铵和NR′4+(其中R′是C1-C4烷基)衍生的盐。氨基的药学上可接受的盐包括有机羧酸，如乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，乳糖酸，富马酸和琥珀酸；有机磺酸，如甲磺酸，乙磺酸，羟乙磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸；以及无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸和氨基磺酸的盐。具有羟基的化合物的药学上可接受的盐由所述化合物的阴离子与适宜的阳离子，如Na+，NH4+或NR′4+(其中R′是，例如，C1-4烷基)组成。
式(1)的化合物具有作为外源性受体化合或络合化合物的效用，并且可以用于与阿片受体结合。此外，化合物可以在激动剂/拮抗剂对中用作共轭物，所述激动剂/拮抗剂对被用于神经递质功能在所属细胞或分化组织系统中的转导分析，以及受体分析，差别结合及细胞，组织学及机体监控和评价目的的特异性应用。
上式(1)的化合物显示出的特异性生物活性使其可用作治疗或预防多种生理和病理性病症的治疗剂。
式(1)的化合物在介导镇痛同时减少呼吸抑制及治疗多种疾病状态和病理性病症，包括但不限于腹泻，心脏病症，咳嗽，肺水肿，胃肠道病症，脊髓损伤和药物成瘾方面尤其有用。
式(1)的化合物可以在包含所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物中给药，用于干预治疗。本发明包括本发明的组合物的任何给药方法和/或模式的应用。
上述通式(1)的化合物对受体显示出结合选择性。根据特定的式(1)的化合物的结构和立体定向性的不同，这些化合物可以对选自δ受体，μ受体，K受体，σ受体及这些受体的组合的受体显示出结合能力。
通式(1)中的多种化合物显示出δ和μ受体激动活性。在δ受体激动剂的情况下，通常通过电刺激小鼠输精管分析及小鼠脑分析中的活性来区分和测量活性，包括存在着与小鼠输精管中的δ受体不同的δ受体亚型。
通式(1)中的多种化合物显示出μ阿片受体激动活性。在μ阿片受体激动剂的情况下，通常通过电刺激豚鼠回肠分析及大鼠脑分析中的活性来区分和测量活性，包括存在着与豚鼠回肠中的μ受体不同的μ受体亚型。
由于δ受体亚型的存在，其它受体结合分析或筛选技术可以用作本发明的具体化合物的激动或拮抗活性的其它预测器。
另外，达到与组织或离散细胞位置有关的疾病状态中出现或涉及到阿片受体的退化或功能障碍的程度，同位素标记形式的本发明的阿片类化合物可以用于诊断和成像应用，例如，包括脑部正电子发射断层扫描术(PET)的诊断技术。
例如，诊断与包括这些受体的组织或离散细胞位置有关的疾病状态或病理性病症相关的δ阿片受体退化或功能障碍的方法可以通过向受试者施用标记过的结合δ阿片受体的化合物，以引起该化合物与受试者的δ阿片受体的结合来进行，然后测定该化合物与受试者的δ阿片受体结合的程度，作为用于诊断的诊断信息。
结合阿片受体的化合物可以通过例如荧光，同位素或报告基团标记进行标记。在一个优选方面，化合物与受试者的阿片受体的结合程度采用正电子发射断层扫描术测定。
根据本发明，这里所用术语“烷基”应该被广泛理解为包括(i)具有直链以及支链特征的烷基；(ii)未取代及被取代的烷基，其中被取代烷基的取代基包括任何立体化学上可接受的与这些烷基相容，并且不妨碍二芳基甲基苄基哌嗪或哌啶化合物的预期效用的效力的取代基(被取代烷基的取代基的例子包括卤素(例如，氟，氯，溴和碘)，氨基，酰氨基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，羟基等)；(iii)饱和烷基及不饱和烷基，后者包括基团，例如，烯基取代的烷基(例如，烯丙基，甲代烯丙基，丙代烯丙基，丁烯基甲基等)，炔基取代的烷基和任何其它含有立体化学上可接受的与这些烷基相容，并且不妨碍二芳基甲基苄基哌嗪化合物的预期效用的效力的不饱和度的烷基；以及(iv)包括连接或桥接部分，例如，杂原子，如氮，氧，硫等的烷基。
根据本发明，这里所用的术语“芳基”应该被广泛地理解为芳碳环基团(例如，苯基，萘基)及芳杂环基团(例如，吡啶基，噻吩基，呋喃基等)，并且包括未取代及被取代的芳基，其中被取代芳基的取代基可以包括任何立体化学上可接受的与这些芳基相容，并且不妨碍二芳基甲基苄基哌嗪化合物的预期效用的效力的取代基。被取代芳基的取代基的例子包括一个或多个卤素(例如，氟，氯，溴和碘)，氨基，酰氨基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，三氟甲基，羟基，含有C1-C4烷基部分的羟基烷基等。
本发明所涵盖的化合物包括式(1)的化合物本身及其具有生理功能的衍生物。
“具有生理功能的衍生物”是指式(1)的化合物的药学上可接受的盐，醚，酯或醚或酯的盐，或其它任何在向受者给药后能提供(直接或间接)所述式(1)的化合物或其活性代谢物或残基的化合物。酚C1-C6烷基醚是式(1)的化合物的具有生理功能的衍生物的亚类。
本发明的化合物可以在本领域技术范围内参考下文所述说明性合成实施例很容易地合成。
本发明的化合物用于药学或诊断性应用时，理想的是以外消旋混合物或对映体纯度为至少90％的对映体过量(EE)，优选至少95％EE，更优选至少98％EE，最优选至少99％EE的基本上纯的对映异构体的形式制备。对映体过量值提供了主要异构体的百分含量超过与之共存的次要异构体的百分含量的量的定量测量值，其可以通过本领域公知和既定的适宜方法，例如，手性高效液相色谱(HPLC)，手性气相色谱(GC)，使用手性位移试剂的核磁共振(NMR)等容易地测定。
本发明的方法所治疗的受试者包括人和非人动物(例如，鸟，狗，猫，牛，马)受试者，优选为哺乳动物受试者，最优选为人受试者。
根据被治疗具体病症的不同，可以向动物受试者施用任何适宜的治疗上有效和安全的剂量的式(1)的化合物，所述治疗上有效和安全的剂量可以在本领域技术范围内，在不需要过多实验的条件下很容易地测定。
在测定激动剂/拮抗剂活性的体外试验，例如受体结合亲和力试验和电刺激肌肉抽搐抑制试验中，本发明的化合物根据所用具体化合物的不同在纳摩尔至微摩尔的浓度范围内显示出效力。
一般而言，虽然本发明的化合物的治疗用有效剂量在本发明的广泛实施中可以根据相关的具体应用，病症和疾病状态的改变而广泛改变，所述治疗用有效剂量在本领域技术范围内可以容易地确定，但是，本发明的化合物用于本文所述各所属组合物和达到治疗本文所述各病症的疗效的适宜治疗剂量将在10μg-100mg/kg受者体重/天的范围内，优选在50μg-75mg/kg体重/天的范围内，最优选在100μg-50mg/kg体重/天的范围内。预期剂量优选作为在一天内以适宜间隔给药的2，3，4，5，6或6个以上亚剂量存在。这些亚剂量可以例如含有10μg-1000mg，优选50μg-500mg，更优选50μg-250mg，最优选50μg-10mg活性成分/单位剂量形式的单位剂量形式给药。或者，如果受者的病症这样要求，可以将剂量通过连续输注给药。
给药模式和剂型当然会影响对指定治疗性应用理想和有效的化合物的治疗量。
例如，同样的活性成分，用于口服给药的剂量通常为胃肠外给药方法所用剂量水平的至少两倍，例如，2-10倍。在口服给药中，本发明的结合δ受体的化合物的剂量水平大约为5-200mg/70kg体重/天。在片剂中，典型的活性剂剂量水平大约为10-100mg/片。
式(1)的化合物可以以其本身和药学上可接受的酯，盐和醚，及这些化合物的其它具有生理功能的衍生物的形式给药。
本发明还涵盖包括作为活性剂的一种或多种本发明的化合物的兽和人医疗用药物制剂。
在这类药物制剂中，活性剂优选与一种或多种药学上可接受的载体及任选的任何其它治疗成分一起使用。载体必须是药学上可接受的，药学上可接受的意思是与该制剂的其它成分相容，并且不对其受者产生不当毒性。活性剂以上文所述达到预期药理作用的有效量和达到预期日剂量的适当量提供。
所述制剂包括适合胃肠外和非胃肠外给药的制剂，具体的给药模式包括口服，直肠，局部，舌下，粘膜，透皮，鼻，眼，皮下，肌内，静脉内，透皮，脊柱，鞘内，关节内，动脉内，蛛网膜下，支气管，淋巴和子宫内给药。适于胃肠外给药的制剂是优选的。
当活性剂在包括液体溶液的制剂中使用时，所述制剂可以有利地经胃肠外给药。当活性剂在液体混悬剂或作为粉末在生物相容性载体制剂中使用时，所述制剂可以有利地经口服，直肠或支气管给药。
当活性剂直接以粉末状固体的形式使用时，所述活性剂可以有利地经口服给药。或者，其可以经支气管给药，通过载气中粉末的雾化，形成粉末的气态分散体，所述分散体由患者从包括适宜雾化装置的呼吸回路吸入。
在某些应用中，使用“载体化”形式的活性剂是有益的，例如，通过将活性剂包封在脂质体或其它密封介质中，或者通过活性剂的固定，例如，通过在合适的生物分子，如选自蛋白，脂蛋白，糖蛋白和多糖的生物分子上共价结合，螯合或缔合配位而载体化。
包括本发明的活性剂的制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以通过制药领域公知的任何方法制备。这类方法通常包括使活性化合物与由一种或多种辅助成分组成的载体混合的步骤。通常，制剂通过使活性化合物与液体载体，微细固体载体或这两者均匀且紧密地混合，然后，如果必要，将产物成型成预期制剂的剂量形式来制备。
适于口服给药的本发明的制剂可以作为各含有预定量粉末或颗粒形式的活性成分的离散单位，如胶囊剂，扁囊剂，片剂或锭剂；或者作为在水性液体或非水性液体中的混悬剂，如糖浆剂，酏剂，乳剂或顿服剂存在。
片剂可以任选地与一种或多种辅助成分通过挤压或模制来制备。压制片通过活性成分以自由流动的形式如粉末或颗粒任选地与粘合剂，崩解剂，润滑剂，惰性稀释剂，表面活性剂或放电剂混合后，在适宜的机器中挤压制备。由粉末状活性化合物与适宜载体的混合物组成的模制片可以通过在适宜的机器中模制而制成。
糖浆剂可以通过将活性化合物加入到浓的糖，例如蔗糖的水溶液中而制得，所述浓糖水溶液中还可以加入任何辅助成分。这类辅助成分包括芳香剂，适宜的防腐剂，延缓糖结晶的剂和提高任何其它成分的溶解性的剂，如多元醇，例如甘油和山梨醇。
适于胃肠外给药的制剂方便地包括活性化合物的无菌水性制剂，其优选与受者的血液等渗(例如，生理盐水)。这类制剂可以包括助悬剂和增稠剂及脂质体或其它被设计成使化合物靶向血液组分或一种或多种器官的微粒系统。制剂可以以单剂量或多剂量形式存在。
鼻喷雾制剂包括活性化合物与防腐剂和等渗剂的纯化水溶液。这类制剂优选被调节至与鼻粘膜相适应的pH和等渗状态。
直肠给药的制剂可以作为具有适宜载体，如可可脂，氢化脂肪或氢化脂肪羧酸的栓剂存在。
眼用制剂通过与鼻喷雾剂类似的方法制备，只是pH和等渗因子优选被调节为与眼睛的pH和等渗因子相适应。
局部制剂包括溶解或悬浮在一种和多种介质，如矿物油，石油，多元醇或其它用于局部药物制剂的基质中的活性化合物。
透皮制剂可以通过将活性剂混入触变性或凝胶状载体，如纤维素介质，例如，甲基纤维素或羟乙基纤维素中，然后将所得制剂包装在适于固定在与佩带者皮肤接触的透皮装置中而制得。
除了上述成分外，本发明的制剂可以进一步包括一种或多种选自稀释剂，缓冲剂，芳香剂，粘合剂，崩解剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂(包括抗氧化剂)等的辅助成分。
与这类干预治疗有关的疾病状态或生理性病症可以是任何适宜类型或种类的疾病状态或生理性病症，例如，外周介导性疼痛和神经病理性疼痛，咳嗽，肺水肿，胃肠道病症，关节炎，银屑病，哮喘，炎性肠病，呼吸功能障碍，功能性肠病，肠易激综合征，腹泻，功能性膨胀，疼痛(例如，功能性疼痛，创伤性疼痛)，非溃疡性消化不良，泌尿生殖道病症，早泄，膀胱过度活动症，尿失禁，器官移植排斥，皮肤移植排斥，心脏病症，心脏保护，呕吐，痤疮和皮肤损伤。
本发明通过下列非限制性实施例进一步进行说明。
前体酸A
3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酸 将3-碘苯酚(110g，0.50mol，1当量)和咪唑(93.6g，1.375mol，2.75当量)置于装有二氯甲烷(1150mL)的2000ml烧瓶中，在氮气下于冰水浴中冷却至15℃。通过加料漏斗逐滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(82.9g，0.55mol，1.1当量)的二氯甲烷(200mL)溶液，反应混合物搅拌过夜。反应溶液用0.5N氢氧化钠溶液(3×200mL)，水(3×200mL)和盐水(200ml)洗涤，在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到166.34g(3-碘-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷的粗品。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.0，2.0Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.77(ddd，1H，J＝8.0，2.0，1.0Hz)。
将3-甲酰基苯甲酸甲酯(10g，60.91mmol，1当量)，苯并三唑(7.25g，60.91mmol，1当量)和(2S，5R)-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(Chirotech公司Dow药学服务分部，剑桥，英国，9.39g，60.91mmol，1当量)置于装有干燥甲苯(300mL)和三乙胺(1mL)的烧瓶中。将烧瓶安装上Dean-Stark分水器和冷凝器，在油浴(温度＜135℃)中加热至温和回流数小时，同时共沸除水。减压除去大部分甲苯，得到28g为深琥珀色粘稠液体的3-[(S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并三唑-1-基-甲基]苯甲酸甲酯的粗品。
在室温，氮气下将(3-碘-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(35.63g，106.6mmol)溶解在THF(110mL)中。通过干燥的加料漏斗逐滴加入异丙基氯化镁(2.0M的THF溶液，53.3mL，106.6mmol)，反应物搅拌一小时，得到3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基碘化镁的淡黄色溶液。
在室温，氮气下经双头针将新制的苯并三唑加合物(28g粗品，≤60.91mmol，1.0当量)的THF(100mL)溶液加入上述Grignard试剂(1.75当量)的溶液中，并搅拌过夜。反应用12mL饱和氯化铵溶液淬灭，并室温搅拌30min。所得悬浮液过滤，在真空下除去溶剂，得到黑色粘稠液体。将该残留物溶解在乙酸乙酯(700mL)中，用10％氢氧化钠溶液(5×100mL)，水(4×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到黑色粘稠残留物(31.7g)。该残留物通过硅胶色谱先用1∶1，1∶2和1∶4的戊烷/二氯甲烷混合物洗脱，然后依次用纯二氯甲烷和1.5％及2％的乙醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化，得到26.9g(86.8％)的3-{(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)[3-(叔丁基-二甲基硅氧基)苯基]甲基}苯甲酸甲酯。
将3-{(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)[3-(叔丁基-二甲基硅氧基)苯基]甲基}苯甲酸甲酯(7.4g，14.5mmol)与18.2mL 2.0N水性氢氧化钠(36.4mmol，2.5当量)的THF(30mL)溶液的混合物室温搅拌过夜。加入盐酸(18.2mL 2N的水溶液)，在真空下除去THF。水性残留物过滤，收集沉淀的固体，用二氯甲烷洗涤以除去有机杂质。水性滤液浓缩至干，得到另外的固体材料。回收的固体合并，用水洗涤以除去氯化钠，干燥，得到5.5g(99.4％)的3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基]苯甲酸(酸A)的粗品。
前体酸B
4-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酸 4-氰基苯甲醛(9.3g)，苯并三唑(8.45g)，2R，5S-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(10.94g)，三乙胺(1mL)和甲苯(300mL)的混合物在装配有Dean-Stark分水器(共沸除水)和回流冷凝器的圆底烧瓶中于氮气下回流4h。冷却至室温后，在真空下除去大部分溶剂，得到粘稠的深褐色苯并三唑加合物。
在室温，氮气下将异丙基氯化镁(124mL 2.0M的THF溶液)加至(3-碘-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(41.47g，参照前体酸A的程序)的THF(150mL)溶液中。反应物室温搅拌1h，得到3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基碘化镁的溶液。
在氮气下将无水THF(50mL)加至粘稠的深褐色苯并三唑加合物中。在室温下将所得溶液逐滴加入3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基碘化镁的溶液中，搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(14mL)淬灭反应。搅拌30min后，混合物过滤。滤液浓缩，得到的深褐色残留物，并重新溶解在EtOAc(400mL)中，用10％NaOH溶液(50mL×5)，水(50mL×3)和盐水(50mL×3)洗涤。EtOAc层在硫酸钠上干燥，并浓缩。向残留物中加入己烷(600mL)。过滤除去不溶固体。滤液浓缩，得到4-{(R)-((2S，5R)4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[3-(叔丁基-二甲基硅氧基)-苯基]-甲基}-苄腈的粗品(32.1g)，其未经进一步纯化直接用于下一个步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(s，4H)，7.17(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.73(m，2H)，6.51(s，1H)，5.83(m，1H)，5.15(m，3H)，3.35(m，1H)，2.81(m，2H)，2.58(m，1H)，2.46(m，2H)，2.11(dd，1H，J＝11.0，9.5Hz)，1.83(dd，1H，J＝11.5，9.5Hz)，1.15(d，3H，J＝6.0Hz)，0.96(d，3H，J＝6.0Hz)，0.93(s，9H)，0.13(s，3H)，0.12(3H)。
向上述粗品(32.1g)中加入乙醇(240mL)，然后加入NaOH(18.35g)。反应物回流40h。冷却至室温后，反应混合物浓缩。向残留物中加水(50mL)。所得溶液用1N HCl溶液中和至pH≤5。目的产物在中和的过程中析出，将其过滤收集。所收集的固体用乙醚冲洗，并干燥，得到的粗品(22.5g)经柱层析纯化，得到4-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酸(酸B，10.4g，收率以4-氰基苯甲醛计为39％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.90(d，2H，J＝8.5Hz)，7.46(d，2H，J＝8.5Hz)，7.19(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，6.73(m，3H)，5.94(m，1H)，5.47(m，2H)，5，25(s，1H)，3.72(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，3.11(m，1H)，2.85(m，2H)，2.68(m，1H)，2.14(m，1H)，1.26(d，3H，J＝6.5Hz)，1.22(d，3H，J＝6.5Hz)。
活性数据见表1-6。
高哌嗪衍生物 实施例1
{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯基}-(4-甲基-[1，4]二氮卓-1-基)-甲酮 在室温，干燥管存在下将亚硫酰氯(210mg)加入酸A(560mg)的CH2Cl2(40mL)的混合物中。反应混合物最初为混浊悬浮液，但室温搅拌30min后变得澄清。在室温下经注射器将该酰基氯溶液加入1-甲基高哌嗪(504mg)，N，N-二异丙基乙胺(571mg)的CH2Cl2(20mL)的溶液中。反应物室温搅拌3h，同时经干燥管敞开于空气中。加水(30mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)使反应淬灭。将所得混合物转移至分液漏斗中。用EtOAc∶MeOH(95∶5)(100mL)萃取混合物。在混合物的有机层和水层中仍可见漂浮的固体。将混合物通过烧结漏斗(fritted funnel)过滤。滤液倒回分液漏斗中。分离有机层和水层。水层用EtOAc∶MeOH(95∶5)(20mL×2)萃取。合并的有机层用水(40mL×2)和盐水(40mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到粗品(830mg)，在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到20％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯基}-(4-甲基-[1，4]二氮卓-1-基)-甲酮(274mg；39％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(m，1H)，7.38-7.21(m，3H)，7.07(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.59(m，2H)，6.51(s，1H)，5.86(m，1H)，5.19(m，3H)，3.73(m，2H)，3.46-3.36(m，3H)，2.89-2.73(m，3H)，2.64-2.30(m，9H)，2.13(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，1.99(m，1H)，1.92(dd，1H，J＝10.5，10.5Hz)，1.79(m，1H)，1.14(d，3H，J＝5.5Hz)，0.98(d，3H，J＝6.0Hz)；MS(FAB，甘油)m/z477(M++1)，323，209，153；实测值CJ1.70；H，8.41；N，1 1.36.理论值(C29H40N4O2 0.13 CH2Cl2)C，71.74；H，8.32；N，1 1.49. 实施例2
{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯基}-[1，4]二氮卓-1-基-甲酮 在室温，干燥管存在下将亚硫酰氯(893mg)加入酸A(2.04g)的CH2Cl2(150mL)的混浊混合物中。室温搅拌40min后，反应溶液变澄清。将该酰基氯溶液转移至加料漏斗中，然后在20min内缓慢加入到装备有干燥管并含有高哌嗪(3.22g)和N，N-二异丙基乙胺(2.08g)的CH2Cl2(100mL)溶液的圆底烧瓶中。反应物室温搅拌5h。加水(100mL)和饱和NaHCO3溶液(50mL)终止反应。分离CH2Cl2层和水层。用CH2Cl2(80mL×3)萃取水层。合并的CH2Cl2层用H2O(100mL×3)和盐水(100mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到的粗品(2.1g)在CombiFlashTM Sq16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到30％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯基}-[1，4]二氮卓-1-基-甲酮(1.341g；54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.531(m，1H)，7.36-7.21(m，3H)，7.06(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，6.57(d，1H，J＝8.0Hz)，6.53(s，1H)，5.86(m，1H)，5.18(m，3H)，4.63(bs，1H)，3.73(m，2H)，3.39(m，3H)，3.00(1H)，2.88-2.76(m，5H)，2.62(m，1H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，2.12(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，1.92(m，2H)，1.65(m，1H)，1.14(d，3H，J＝6.0Hz)，0.97(d，3H，J＝6.0Hz)。
实施例3
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯 方法A 实施例2(362mg)的化合物和丙烯酸乙酯(81mg)在乙醇(10mL)中回流4h。反应溶液的TLC显示了新的斑点和起始原料。向反应溶液中另外加入丙烯酸乙酯(65mg)。反应物另外回流6h。冷却至室温后，反应溶液通过旋转蒸发器干燥。剩余的残留物在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(275mg；63％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.47(m，1H)，7.39-7.22(m，3H)，7.09(m，1H)，6.63(m，3H)，5.89(m，1H)，5.21(m，3H)，4.14(q，2H，J＝7.0Hz)，3.76-3.63(m，2H)，3.44-3.34(m，3H)，2.95-2.76(m，5H)，2.72-2.39(m，8H)，2.17(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，2.00(dd，1H，J＝11.0，11.0Hz)，1.92(m，1H)，1.69(m，1H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.15(d，3H，J＝6.0Hz)，1.02(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(FAB，甘油)m/z563(M++1)，409，209，153；实测值C，68.59；H，8.30；N，9.64.理论值(C33H46N4O4 0.2CH2Cl2)C，68.78；H，8.07；N，9.66。
方法B 将4-[1，4]二氮卓-1-基-丙酸乙酯Na2CO3(2.94g)加入到高哌嗪(13.88g；5.0当量)和3-溴丙酸乙酯(5.02g；1当量)的CH3CN(100mL)溶液中。反应物室温搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土衬垫过滤。滤液浓缩。所得残留物加水(200mL)。水溶液用CHCl3(200mL×3)萃取。合并的CH3Cl层用H2O(150mL×2)和盐水(150mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到4-[1，4]二氮卓-1-基-丙酸乙酯(3.49g)，其未经进一步纯化直接用于下一个步骤。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.10(m，2H)，2.91-2.78(m，6H)，2.67(m，4H)，2.43(m，2H)，1.81(bs，1H)，1.72(m，2H)，1.23(m，3H)。
在室温下将亚硫酰氯(2.90g)加入到酸A(6.63g)的CH2Cl2(200mL)的混浊混合物中。反应物室温搅拌90min，同时经干燥管敞开于空气中。反应溶液变澄清。将该酰基氯溶液转移到加料漏斗中，然后在室温下缓慢加入到含有4-[1，4]二氮卓-1-基-丙酸乙酯(3.49g)和三乙胺(3.88g)的CH2Cl2(100mL)溶液的圆底烧瓶中。反应物室温搅拌过夜，同时经干燥管敞开于空气中。加水(200mL)终止反应。用饱和NaHCO3溶液将H2O层中和至pH＝8。分离CH2Cl2层和水层。水层用CH2Cl2(150mL×3)萃取。合并的CH2Cl2层用H2O(150mL×2)和盐水(150mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2至10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(4.2g；43％)。
实施例4
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸 向实施例3(540mg)化合物的THF(3mL)溶液中加入1N NaOH溶液(2.2mL)。反应物室温搅拌过夜。加入1N HCl溶液(2.2mL)中和反应溶液。混合物在旋转蒸发器上除去THF。剩余的水层用水(2mL)稀释。水层用正丁醇(5mL×3)萃取。合并的正丁醇层用水(3mL×2)洗涤，浓缩，得到的粗品(430mg)在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到30％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸(385mg；75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.36(m，3H)，7.18(d，1H，J＝6.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.66(m，3H)5.77(m，1H)，5.18-5.00(m，3H)，3.55(m，2H)，3.29(m，2H)，3.16(m，1H)，2.84(m，1H)，2.75-2.49(m，10H)，2.32(m，2H)，2.07(m，1H)，1.81(m，2H)，1.62(m，1H)，1.06(d，3H，J＝6.50Hz)，0.92(d，3H，J＝5.5Hz)。
实施例5
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸乙酯 将碳酸钠(1.27g)加入高哌嗪(5.99g；5当量)和溴乙酸乙酯(2.0g；1当量)的CH3CN(120mL)溶液中。反应物室温搅拌6h。反应混合物通过硅藻土衬垫过滤。滤液浓缩。剩余的残留物溶解在CHCl3(120mL)中，用H2O(50mL×3)和盐水(50mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到[1，4]二氮卓-1-基-乙酸乙酯(1.794g)，其未经进一步纯化直接用于下一个步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.15(m，2H)，3.39(s，2H)，2.91(m，4H)，2.81(m，4H)，1.76(m，3H)，1.25(m，3H)。
在室温下将亚硫酰氯(1.76g)加入酸A(4.03g)的CH2Cl2(250mL)溶液的混浊混合物中。反应物室温搅拌45min，同时经干燥管敞开于空气中。反应溶液变成澄清淡褐色溶液。将该酰基氯溶液转移至加料漏斗中，然后在0℃缓慢加入到含有[1，4]二氮卓-1-基-乙酸乙酯(1.79g)和三乙胺(2.14g)的CH2Cl2(100mL)溶液的圆底烧瓶中。反应系统经干燥管敞开于空气中。加入酰基氯溶液后，除去冷却用的冰浴，反应物室温搅拌过夜。加水(150mL)淬灭反应。用饱和NaHCO3溶液将水层中和至pH约为7。此时CH2Cl2层混浊，分离CH2Cl2层和水层。CH2Cl2层用水(60mL×2)洗涤。合并以上所有水层，用EtOAc∶MeOH(95∶5)(120mL×3)萃取。合并CH2Cl2层和EtOAc/MeOH层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到的粗品(4.9g)在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸乙酯(1.93g；37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.22(m，4H)，7.08(ddd，1H，J＝8.0，8.0，3.0Hz)，6.61(m，3H)，5.88(m，1H)，5.20(m，3H)，4.17(m，2H)，3.82-3.68(m，2H)，3.47-3.32(m，5H)，2.95-2.80(m，4H)，2.77-2.50(m，5H)，2.15(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，1.97(m，2H)，1.75(m，1H)，1.27(m，3H)，1.15(d，3H，J＝5.5Hz)，1.00(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(FAB，甘油)m/z549(M++1)，395，209，153；实测值C，68.71；H，7.97；N，9.95.理论值(C32H44N4O4 0.15 CH2Cl2)C，68.78；H，7.95；N，9.98。
实施例6
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸 向实施例5(330mg)的化合物的THF(3mL)溶液中加入1N NaOH溶液(1mL)。反应物室温搅拌过夜。反应混合物的TLC显示起始原料消失。加入1N HCl溶液(1mL)中和反应溶液。混合物在旋转蒸发器上除去THF。剩余的水层用水(2mL)稀释。水层用EtOAc∶MeOH(95∶5)(5mL×3)萃取。此时水层的TLC显示强UV活性斑点。因此，将水层用正丁醇(5mL×3)萃取。合并的正丁醇层用水(5mL×1)洗涤，浓缩，得到的粗品(340mg)在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到20％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸(190mg；61％)。(注意获自EtOAc∶MeOH(95∶5)层的样品(12mg)的1H NMR和TLC显示无目的产物)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(bs，1H)8.31(s，1H)，7.36(m，3H)，7.18(d，1H，J＝7.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.66(m，3H)，5.77(m，1H)，5.18-4.99(m，3H)，3.60(m，2H)，3.31-3.13(m，5H)，2.91-2.69(m，6H)，2.52(m，3H)，2.07(dd，1H，J＝10.5，7.5Hz)，1.82(m，2H)，1.68(m，1H)，1.06(d，3H，J＝6.0Hz)，0.91(d，3H，J＝5.5Hz)。
实施例7
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸乙酯 将碳酸钠(2.12g)加入到高哌嗪(10.0g；5当量)和4-溴丁酸乙酯(3.90g；1当量)的CH3CN(120mL)溶液中。反应物室温搅拌6h。反应混合物通过硅藻土衬垫过滤。滤液浓缩。剩余的残留物溶解在CHCl3(120mL)中，用H2O(50mL×3)和盐水(50mL×1)洗涤，Na2SO4浓缩，得到4-[1，4]二氮卓-1-基-丁酸乙酯(3.8g)，其未经进一步纯化直接用于下一个步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.09(q，2H，J＝7.0Hz)，2.88(m，4H)，2.63(m，4H)，2.48(t，2H，J＝7.5Hz)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，1.99(s，1H)，1.74(m，4H)，1.22(t，3H，J＝7.0Hz)。
在室温下将亚硫酰氯(0.93g)加入酸A(2.13g)的CH2Cl2(120mL)的混浊混合物中。反应物室温搅拌45min，同时经干燥管敞开于空气中。反应溶液变成澄清淡褐色溶液。将该酰基氯溶液转移至加料漏斗中，然后在0℃缓慢加入到含有4-[1，4]二氮卓-1-基-丁酸乙酯(1.2g)和三乙胺(1.25g)的CH2Cl2(50mL)溶液的圆底烧瓶中。反应系统经干燥管敞开于空气中。加入酰基氯溶液后，除去冷却用的冰浴，反应物室温搅拌过夜。加水(150mL)淬灭反应。用饱和NaHCO3溶液中和水层至pH≤8。分离CH2Cl2层和水层。水层用CH2Cl2(150mL×3)萃取。合并CH2Cl2层，用H2O(150mL×2)和饱和NaCl溶液(150mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到的粗品(2.7g)在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸乙酯(0.97g；30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58-7.49(m，1H)，7.38-7.22(m，3H)，7.07(m，1H)，6.60(m，3H)，5.87(m，1H)，5.19(m，3H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，3.71(m，2H)，3.38(m，3H)，2.85(m，3H)，2.66-2.40(m，8H)，2.31(m，2H)，2.14(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，1.94(m，2H)，1.81-1.70(m，3H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.15(d，3H，J＝5.5Hz)，0.99(d，3H，J＝5.0Hz)；MS(FAB，甘油)m/z577(M++1)，423，209，153；实测值Q69.56；H，8.36；N，9.24(2次运行的平均值).理论值(C34H48N4O40.1 CHCl3)C，69.57；H，8.24；N.9.52。
由于收率低，因此将来自上述work-up程序的所有水层合并，用正丁醇(100mL×3)萃取。合并正丁醇层，浓缩，得到750mg4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸乙酯(由1H NMR显示)的粗品，其经酯水解条件处理，得到根据以下实施例8的目的酸。
实施例8
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸 向实施例7(750mg)化合物的THF(10mL)溶液中加入1N NaOH溶液(3.0mL)。反应物室温搅拌过夜。反应溶液通过加入1N HCl溶液(3.0mL)中和。混合物在旋转蒸发器上除去THF。剩余的水层用水(5mL)稀释。水层用正丁醇(6mL×3)萃取。合并的正丁醇层用水(5mL×2)洗涤，浓缩，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到30％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸(202mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.36(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.35(m，3H)，7.18(m，1H)，7.11(m，1H)，6.64(m，3H)，5.77(m，1H)，5.19-5.00(m，3H)，3.56(m，2H)，3.28(m，2H)，3.18(m，1H)，2.86(m，1H)，2.74(m，1H)，2.59-2.48(m，8H)，2.39(m，1H)，2.21(m，2H)，2.09(m，1H)，1.81(m，2H)，1.64-1.55(m，3H)，1.06(d，3H，J＝6.0Hz)，0.92(d，3H，J＝5.5Hz)。
实施例9
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸乙酯 将碳酸钠(2.12g)加入高哌嗪(10.0g；5当量)和5-溴戊酸乙酯(4.18g；1当量)的CH3CN(120mL)溶液中。反应物室温搅拌6h。反应混合物通过硅藻土衬垫过滤。滤液浓缩。剩余的残留物溶解在CHCl3(120mL)中，用H2O(50mL×3)和盐水(50mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到5-[1，4]二氮卓-1-基-戊酸乙酯(4.0g)，其未经进一步纯化直接用于下一个步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.09(q，2H，J＝7.0Hz)，2.90(m，4H)，2.63(m，4H)，2.47(t，2H，J＝7.0Hz)，2.29(t，2H，J＝7.0Hz)，2.07(bs，1H)，1.73(m，2H)，1.60(m，2H)，1.48(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7.0Hz)。
在室温下将亚硫酰氯(1.26g)加入酸A(4.04g)的CH2Cl2(200mL)的混浊混合物中。反应物室温搅拌75min，同时经干燥管敞开于空气中。反应溶液变成澄清淡褐色溶液。将该酰基氯溶液转移至加料漏斗中，然后在0℃缓慢加入到含有5-[1，4]二氮卓-1-基-戊酸乙酯(2.06g)和N，N-二异丙基乙胺(2.75g)的CH2Cl2(100mL)溶液的圆底烧瓶中。反应系统经干燥管敞开于空气中。加入酰基氯溶液后，移除冷却用冰浴，反应物室温搅拌过夜。加水(150mL)淬灭反应。用饱和NaHCO3溶液将水层中和至pH＝8。分离CH2Cl2层和水层。水层用CH2Cl2(150mL×3)萃取。合并CH2Cl2层，用H2O(150mL×2)和饱和NaCl溶液(150mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到的粗品(2.6g)在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸乙酯(1.20g；23％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(m，1H)，7.37-7.22(m，3H)，7.08(m，1H)，6.60(m，3H)，5.87(m，1H)，5.19(m，3H)，4.12(q，2H，J＝7.0Hz)，3.71(m，2H)，3.38(m，3H)，2.92-2.78(m，3H)，2.66-2.48(m，7H)，2.41(m，1H)，2.31(m，2H)，2.15(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，1.96(m，2H)，1.74(m，1H)，1.67-1.44(m，4H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.14(d，3H，J＝5.5Hz)，0.99(d，3H，J＝6.0Hz)。
实施例10
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸 向实施例9(335mg)的THF(4mL)溶液中加入1N NaOH溶液(3.0mL)。反应物室温搅拌过夜。反应溶液通过加入1N HCl溶液(3.0mL)中和。混合物置旋转蒸发器上除去THF。剩余的水层用水(5mL)稀释。水层用正丁醇(6mL×3)萃取。合并的正丁醇层用水(5mL×2)洗涤，浓缩，得到的粗品(225mg)在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到30％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸(217mg；68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.36(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.35(m，3H)，7.18(m，1H)，7.12(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.66(m，3H)，5.78(m，1H)，5.19-5.00(m，3H)，3.56(m，2H)，3.30(m，2H)，3.19(m，1H)，2.86(m，1H)，2.72(m，2H)，2.59-2.49(m，7H)，2.37(m，1H)，2.20(m，2H)，2.07(m，1H)，1.83(m，2H)，1.65(m，1H)，1.50-1.35(m，4H)，1.07(d，3H，J＝6.0Hz)，0.92(d，3H，J＝5.5Hz)。
实施例11
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯 在室温，氮气下将双(二亚苄基丙酮)钯(247mg)加入到1，4-双(二苯基膦)丁烷(148mg)的THF(4mL)溶液中10min。经注射器将所得Pd催化剂转移到实施例3(2.42g)的化合物和硫代水杨酸(1.06g)的THF(25mL)溶液中。反应物在氮气下室温搅拌过夜。反应混合物浓缩。向剩余的残留物中加入EtOAc(45mL)，然后加入1N HCl水溶液(70mL)。分离EtOAc层和酸水层。酸水层用EtOAc(30mL×2)萃取。将酸水层用饱和NaHCO3溶液中和至pH＝8，然后用正丁醇(60mL×3)萃取。合并的正丁醇层用水(30mL×1)洗涤，浓缩，得到粗品3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(2.2g；98％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55(m，1H)，7.42(m，2H)，7.29(d，1H，J＝7.5Hz)，7.23(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，6.77(m，2H)，6.69(s，1H)，5.37(s，1H)，4.13(m，2H)，3.70(m，2H)，3.42(m，3H)，3.02-2.72(m，7H)，2.64-2.42(m，5H)，2.10(m，1H)，1.91(m，2H)，1.71(m，1H)，1.32(d，3H，J＝6.0Hz)，1.25(m，6H)。
实施例12
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯 在室温，氮气下将实施例11(560mg)的化合物，苯甲醛(227.4mg)和乙酸(128.6mg)在DMF中搅拌30min。向该溶液中加入Na(OAc)3BH(568mg)。反应物在氮气下室温搅拌过夜。加饱和NH4Cl溶液(1mL)淬灭反应，然后加H2O(80mL)，以尝试使有机产物从水层中析出。结果溶液混浊，但无固体形成。将溶液用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层用水(50mL×2)和盐水(50mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到的粗品(466mg)在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到为白色固体的3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(290mg；44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.45(m，1H)，7.40-7.22(m，8H)，7.13(dd，1H，J＝7.0，7.0Hz)，6.71(m，3H)，5.08(s，1H)，4.16(q，2H，J＝7.0Hz)，3.98(m，1H)，3.70(m，2H)，3.35(m，2H)，3.25(m，1H)，2.84(m，3H)，2.66(m，6H)，2.47(m，3H)，2.11(m，2H)，1.93(m，1H)，1.70(m，1H)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz)，1.13(bs，3H)，1.06(d，3H，J＝5.5Hz)。
实施例13
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸 向实施例12(215mg)化合物的THF(4mL)溶液中加入1N NaOH溶液(1mL)。反应物室温搅拌过夜。反应溶液通过添加1N HCl溶液(1mL)中和。混合物在旋转蒸发器上除去THF。剩余的水层用水(3mL)稀释。水层用正丁醇(5mL×3)萃取。合并的正丁醇层用水(5mL×2)洗涤，浓缩，得到的粗品(200mg)在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到30％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸(133mg；65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，7.36-7.17(m，9H)，7.12(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，6.67(m，3H)，4.97(s，1H)，3.76(m，1H)，3.57(m，2H)，3.42-3.16(m，3H)，2.75(m，2H)，2.69-2.49(m，8H)，2.37(m，1H)，2.31(m，1H)，1.98(m，1H)，1.90(m，1H)，1.79(m，1H)，1.63(m，1H)，1.01(m，6H)。
实施例14
3-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯 3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(288mg；实施例11)，3-氟苯甲醛(137mg)和乙酸(66mg)的DMF(3mL)溶液在氮气下室温搅拌20min，然后加入Na(OAc)3BH(292mg)。反应物在氮气下室温搅拌过夜。通过加入H2O(4mL)淬灭反应。溶液用饱和NaHCO3溶液中和至pH＝7。溶液用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层用水(5mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到的粗品(300mg)在CombiFlashTMSq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2至10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到为白色固体的3-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(120mg；35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.48(m，1H)，7.40-7.22(m，4H)，7.16-7.04(m，3H)，6.92(m，1H)，6.72(m，3H)，5.04(bs，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.92(m，1H)，3.77(m，1H)，3.71(m，1H)，3.43(m，1H)，3.35(m，1H)，3.24(m，1H)，2.94-2.81(m，3H)，2.72-2.44(m，9H)，2.05(m，2H)，1.96(m，1H)，1.75(bs，1H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.06(m，6H)。
实施例15
3-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸 将3-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(800mg，实施例14)，THF(10mL)和1N NaOH溶液(6mL)的混合物室温搅拌过夜。反应溶液通过加1N HCl溶液(6mL)中和。混合物用旋转蒸发器干燥。为了完全除去水，向含有目的产物的烧瓶中加入CH3OH(25mL)，所得溶液用旋转蒸发器干燥。加入CH3OH和蒸干CH3OH的程序重复一次以上。向烧瓶中剩余的残留物中加入乙醇(20mL)。在乙醇溶液中观察到固体(NaCl)。混合物通过烧结过滤器过滤。固体用乙醇(15mL)冲洗。滤液浓缩，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上经反相C18柱色谱(梯度从100％的水到100％的甲醇)纯化，得到3-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸(320mg；42％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.61(m，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.32(m，2H)，7.20-7.08(m，3H)，6.98(m，1H)，6.73(m，3H)，5.16(s，1H)，3.99-3.92(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.50(m，2H)，3.35(m，2H)，3.23(m，3H)，3.08(m，1H)，2.99(m，1H)，2.75-2.66(m，4H)，2.54(m，1H)，2.46(m，1H)，2.17-1.99(m，4H)，1.13(m，6H)。
下列高哌嗪衍生物采用与上述高哌嗪衍生物类似的方法合成。
实施例16
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53-7.25(m，9H)，7.17(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，2H)，6.65(s，1H)，5.21(s，1H)，4.16(m，2H)，4.06(d，J＝13.0Hz，1H)，3.80-3.68(m，2H)，3.43(m，5H)，2.94(m，1H)，2.85-2.67(m，6H)，2.62(m，1H)，2.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.93(m，1H)，1.74(m，1H)，1.25(m，3H)，1.18(d，J＝5.0Hz，3H)，1.13(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例17
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(d，J＝7.0Hz，1H)，7.49-7.36(m，8H)，7.20(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.74(m，3H)，5.27(s，1H)，4.45(d，J＝12.5，1H)，3.93(m，2H)，3.74(m，2H)，3.57(m，2H)，3.37(m，6H)，3.01(d，J＝10.0Hz，1H)，2.91(d，J＝12.5Hz，1H)，2.75(m，2H)，2.26(m，2H)，2.12(bs，1H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)，1.18(d，J＝5.5Hz，3H). 实施例18
(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸乙酯 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.13(ra，6H)，7.05(m，2H)，6.91(m，1H)，6.74(m，3H)，5.04(m，1H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，3.82(m，3H)，3.38(m，3H)，3.22(m，1H)，2.95(m，1H)，2.84(ra，1H)，2.76-2.61(m，7H)，2.02(m，3H)，1.75(m，1H)，1.28(m，3H)，1.07(m，6H). 实施例19
(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50(m，2H)，7.39-7.24(m，3H)，7.12(m，3H)，6.96(m，1H)，6.70(m，3H)，5.13(s，1H)，3.91(d，J＝13.0，1H)，3.75(m，2H)，3.44(m，2H)，3.27(d，J＝13.0Hz，1H)，3.13(m，2H)，2.89(m，1H)，2.77(m，1H)，2.71-2.58(m，6H)，2.03(m，3H)，1.78(m，1H)，1.12(m，6H). 实施例20
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(m，1H)，7.37-7.23(m，8H)，7.12(m，1H)，6.67(m，3H)，5.06(s，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.95(m，1H)，3.72(m，2H)，3.47(m，1H)，3.36(m，1H)，3.24(m，1H)，2.84-2.48(m，10H)，2.33(m，2H)，2.02(m，3H)，1.79(m，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10(m，3H)，1.05(d，J＝6.0Hz，3H). 实施例21
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(m，1H)，7.49-7.27(m，8H)，7.18(m，1H)，6.71(m，3H)，5.21(bs，1H)，4.01(m，1H)，3.90(m，1H)，3.60(m，1H)，3.50(m，2H)，3.34(m，2H)，3.16(m，2H)，3.05(m，1H)，2.94(m，1H)，2.88(m，1H)，2.70(m，4H)，2.48(m，1H)，2.41(m，1H)，2.15(m，2H)，2.04(m，2H)，1.86(m，2H)，1.14(m，6H). 实施例22(ARD759)
4-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(m，1H)，7.36-7.20(m，5H)，7.15(m，1H)，7.05(m，2H)，6.91(m，1H)，6.72(m，2H)，5.04(bs，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.87(m，1H)，3.74(m，2H)，3.48(m，1H)，3.35(m，1H)，3.21(m，1H)，2.85(m，1H)，2.70-2.51(m，9 H)，2.33(m，2H)，2.01(m，3H)，1.79(m，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.07(m，6H). 实施例23
4-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62(m，1H)，7.49-7.28(m，4H)，7.20-7.07(m，3H)，6.98(m，1H)，6.73(m，3H)，5.16(bs，1H)，3.94(m，2H)，3.61(m，1H)，3.51(m，2H)，3.32(m，2H)，3.19(m，2H)，3.08(m，2H)，2.93(m，1H)，2.70(m，4H)，2.46(m，2H)，2.07(m，4H)，1.87(m，2H)，1.13(m，6H). 实施例24
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53(m，1H)，7.44(m，2H)，7.33(m，1H)，7.26(m，1H)，6.78(m，2H)，6.66(s，1H)，5.50(s，1H)，4.17(m，2H)，3.73(m，3H)，3.45(m，4H)，3.19-2.96(m，6H)，2.85(m，4H)，2.20(m，1H)，1.95(m，1H)，1.79(m，1H)，1.41(d，3H，J＝5.5Hz)，1.26(m，6H)，1.12(m，1H)，0.77(m，2H)，0.43(m，2H). 实施例25

实施例26
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.56(m，1H)，7.44(m，2H)，7.33(m，1H)，7.26(m，1H)，6.79(m，2H)，6.66(s，1H)，5.50(s，1H)，4.14(m，2H)，3.80(m，1H)，3.73(m，2H)，3.46(m，3H)，3.20-2.72(m，HH)，2.63(m，1H)，2.52(m，1H)，2.19(m，1H)，1.96(m，1H)，1.84(m，1H)，1.41(m，3H)，1.25(m，6H)，1.11(m，1H)，0.77(m，2H)，0.43(m，2H). 实施例27
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸 1HNMR(300MHz，DMSOd6)δ9.51(s，1H)，7.35(m，3H)，7.24(m，1H)，7.17(m，1H)，6.70(m，3H)，5.28(s，1H)，3.67(m，1H)，3.57(m，1H)，3.47-3.29(m，3H)，2.95-2.77(m，12H)，2.52(m，1H)，2.40(m，1H)，2.15(m，1H)，1.81(m，2H)，1.22(d，3H，J＝5.0Hz)，1.16(m，3H)，1.05(m，1H)，0.58(m，2H)，0.33(m，2H). 实施例28
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.15(s，2H)，0.55(t，J＝6.5Hz，2H)，0.89(m，1H)，1.01(d，J＝6.0Hz，3H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.25(t，J＝7.00Hz，3H)，1.75(m，3H)，1.93(s，2H)，2.12(m，1H)，2.27-2.78(m，13H)，3.12(m，1H)，3.36(m，2H)，3.72(m，2H)，4.11(q，J＝7.00Hz，2H)，5.19(s，1H)，6.61-6.65(m，3H)，7.10(m，1H)，7.23-7.53(m，4H). 实施例29
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35(m，3H)，7.17(m，1H)，7.12(m，1H)，6.65(m，3H)，5.04(s，1H)，3.56(m，2H)，3.28(m，2H)，2.88(m，1H)，2.68(m，1H)，2.60-2.42(m，7H)，2.36(m，2H)，2.23-2.07(m，4H)，1.77(m，2H)，1.61(m，3H)，1.09(d，3H，J＝6.0Hz)，0.87(d，3H，J＝6.0Hz)，0.75(m，1H)，0.39(m，2H)，0.18(m，2H). 实施例30
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(m，1H)，7.29.(m，8H)，7.11(m，1H)，6.68(m，2H)，6.61(s，1H)，5.07(s，1H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，3.97(d，1H，J＝12.5Hz)，3.79-3.65(m，2H)，3.44(m，1H)，3.38(m，1H)，3.21(d，1H，J＝12.5Hz)，2.86(s，1H)，2.71-2.44(m，9H)，2.32(ra，2H)，2.02(m，3H)，1.82(m，1H)，1.60(m，3H)，1.48(ra，1H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.10(d，3H，J＝5.0Hz)，1.05(d，3H，J＝6.0Hz). 实施例31
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(m，1H)，7.46-7.30(m，8H)，7.18(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，6.70(m，3H)，5.21(s，1H)，4.06(m，1H)，3.87(m，1H)，3.74(m，1H)，3.55-3.37(m，3H)，3.19(m，1H)，3.01-2.61(m，9H)，2.21(m，3H)，2.06(m，2H)，1.96(m，1H)，1.64(m，4H)，1.19(m，3H)，1.13(d，3H，J＝6.0Hz). 实施例32
5-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(m，1H)，7.35-7.20(m，4H)，7.13(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.07(m，2H)，6.90(ddd，1H，J＝8.5，8.5，2.0Hz)，6.71(m，2H)，6.64(s，1H)，5.06(s，1H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，3.89(d，1H，J＝13.5Hz)，3.73(m，2H)，3.45(m，1H)，3.38(m，1H)，3.18(d，1H，J＝13.5Hz)，2.89(m，1H)，2.70-2.47(m，9H)，2.32(m，2H)，2.01(m，3H)，1.86(m，1H)，1.61(m，3H)，1.50(m，1H)，1.26(t，3H，J＝7.0Hz)，1.07(m，6H). 实施例33
5-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.6 1(m，1H)，7.43(m，2H)，7.31(m，2H)，7.13(m，3H)，6.98(m，1H)，6.72(m，3H)，5.16(s，1H)，3.93(m，2H)，3.74(m，1H)，3.58(m，1H)，3.49(m，1H)，3.36(m，1H)，3.24(m，1H)，3.06(m，2H)，2.91(m，2H)，2.70(m，5H)，2.28(m，2H)，2.07(m，4H)，1.65(m，4H)，1.12(m，6H). 实施例34
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸乙酯 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.39(m，2H)，7.35-7.23(m，2H)，7.08(m，1H)，6.59(m，3H)，5.21(s，1H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)53.70(m，2H)，3.38(m，2H)，3.10(m，1H)，2.77(m，1H)，2.70-2.47(m，8H)，2.40(m，1H)，2.33-2.22(m，3H)，2.10(m，1H)，1.95(m，2H)，1.71(m，1H)，1.61(m，2H)，1.49(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.20(d，3H，J＝6.0Hz)，0.98(d，3H，J＝6.0Hz)，0.87(m，1H)，0.52(m，2H)，0.11(m，2H). 实施例35
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(m，1H)，7.43(m，2H)，7.31(m，1H)，7.21(t，1H，J＝7.5Hz)，6.76(m，2H)，6.69(s，1H)，5.32(s，1H)，3.82(ra，1H)，3.72(m，1H)，3.43(m，3H)，3.06(m，2H)，2.94-2.56(m，10H)，2.21(m，2H)，2.13(m，1H)，2.01(m，1H)，1.87(m，1H)，1.60(m，4H)，1.31(d，3H，J＝6.0Hz)，1.15(m，3H)，0.99(m，1H)，0.65(m，2H)，0.29(m，2H). 实施例36
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸乙酯 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.0Hz，3H)，1.13(d，J＝6.0，3H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.45(m，2H)，1.58-1.72(m，3H)，1.93(m，2H)，2.11(t，J＝I 0.5Hz，1H)，2.29(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35-2.62(m，8H)，2.76-2.85(m，3H)，3.37(m，3H)，3.73(m，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，5.17-5.20(m，3H)，5.85(m，1H)，6.53-6.61(m，3H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.38(m，3H)，7.51(m，1H). 实施例37
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(m，1H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.74(m，2H)，6.66(s，1H)，5.90(m，1H)，5.33(m，3H)，3.84(m，1H)，3.73(m，1H)，3.51(m，3H)，3.11(m，2H)，2.95(m，3H)，2.78(m，5H)，2.62(m，1H)，2.39(m，1H)，2.22(m，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，1H)，1.63(ra，3H)，1.53(m，1H)，1.37(m，2H)，1.24(d，3H，J＝6.0Hz)，1.10(m，3H). 实施例38
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.34-1.49(m，2H)，1.59-1.70(m，3H)，1.94-2.04(m，3H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35-2.69(m，9H)，2.77(s，1H)，3.12(d，J＝13.5Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.74(m，2H)，3.92(d，J＝13.5Hz，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，5.08(s，1H)，6.58(s，1H)，6.70(m，2H)，7.09-7.59(m，10H). 实施例39
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(m，2H)，7.45-7.30(m，7H)，7.18(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.73(m，2H)，6.66(s，1H)，5.21(s，1H)，4.07(m，1H)，3.85(m，1H)，3.73(m，1H)，3.54-3.38(m，3H)，3.15(m，1H)，2.96(m，1H)，2.91-2.62(m，8H)，2.23(m，3H)，2.06(m，2H)，1.93(m，1H)，1.61(m，4H)，1.38(m，2H)，1.19(m，3H)，1.13(d，3H，J＝6.5Hz). 实施例40
6-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(s，3H)，1.07(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29-1.48(m，4H)，1.59-1.71(m，3H)，1.92-2.02(m，3H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，2.36-2.67(m，9H)，2.77(s，1H)，3.12(d，J＝13.5Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.73(m，2H)，3.86(d，J＝13.5，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，5.06(s，1H)，6.60(s，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，2H)，6.89(m，1H)，7.00-7.38(m，7H)，7.55(m，1H). 实施例41
6-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(m，1H)，7.42(m，2H)，7.31(m，2H)，7.13(m，3H)，6.98(m，1H)，6.72(m，3H)，5.16(s，1H)，3.96(m，1H)，3.86(m，1H)，3.74(m，1H)，3.55(in，1H)，3.48(m，1H)，3.35(m，1H)，3.18(m，1H)，3.00(m，2H)，2.89(m，2H)，2.70(m，5H)，2.24(m，2H)，2.14-1.95(m，4H)，1.63(m，4H)，1.38(m，2H)，1.13(m，6H). 实施例42
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸乙酯 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.10(d，J＝4.5Hz，2H)，0.51(t，J＝8.0Hz，2H)，0.86(m，1H)，0.96(d，J＝6.0Hz，3H)，1.18(d，J＝6.0Hz，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.45(m，2H)，1.61(m，2H)，1.71(m，2H)，1.93(m，2H)，2.09(m，1H)，2.29(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35-2.65(m，9H)，2.76(s，1H)，3.08(d，J＝I LO Hz，1H)，3.37(m，2H)，3.73(m，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，5.21(s，1H)，6.57(m，3H)，7.05-7.54(m，5H). 实施例43
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(m，1H)，7.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.22(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.76(m，2H)，6.68(s，1H)，5.34(s，1H)，3.80(m，1H)，3.72(m，1H)，3.44(m，2H)，3.12-2.56(m，HH)，2.54(m，1H)，2.18(m，4H)，1.99(m，1H)，1.85(m，1H)，1.58(m，4H)，1.35(m，5H)，1.17(m，3H)，1.00(ra，1H)，0.67(m，2H)，0.30(m，2H). 实施例44
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(d，J＝6.0Hz，3H)，1.14(d，J＝6.0Hz，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31(m，4H)，1.43(m，2H)，1.60(m，2H)，1.72(m，1H)，1.94(m，2H)，2.12(t，J＝10.5Hz，1H)，2.29(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35-2.66(m，8H)，2.77-2.88(m，3H)，3.37(m，3H)，3.73(m，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，5.17-5.21(m，3H)，5.85(m，1H)，6.54(s，1H)，6.60(m，2H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.38(m，3H)，7.52(t，J＝9.0Hz，1H). 实施例45
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(m，1H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.74(m，2H)，6.66(s，1H)，5.90(m，1H)，5.33(m，3H)，3.84(m，1H)，3.73(m，1H)，3.51(m，3H)，3.13(m，2H)，2.93(m，2H)，2.76(m，6H)，2.60(m，1H)，2.39(m，1H)，2.21(m，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，1H)，1.57(m，4H)，1.37(m，4H)，1.24(d，3H，J＝6.5Hz)，1.09(m，3H). 实施例46
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(s，3H)，1.07(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.46(m，4H)，1.58-1.71(m，4H)，1.93-2.02(m，4H)，2.30(t，J＝7.32Hz，2H)，2.37-2.69(m，9H)，2.78(s，1H)，3.14(d，J＝9.3Hz，1H)，3.36(in，2H)，3.73(t，J＝6.1Hz，2H)，3.91(d，J＝10.0Hz，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，5.08(s.1H)，6.61(s.1H)，6.70(m.2H)，7.11-7.38(m，9H)，7.54(t，J＝11.5Hz，1H). 实施例47
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(m，1H)，7.36(m，8H)，7.18(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.73(m，2H)，6.66(s，1H)，5.21(s，1H)，4.05(m，1H)，3.84(m，1H)，3.73(m，1H)，3.45(m，3H)，3.13(m，1H)，2.94(m，2H)，2.84-2.60(m，7H)，2.19(m，3H)，2.06(m，2H)，1.93(m，1H)，1.58(m，4H)，1.37(m，4H)，1.18(m，3H)，1.13(d，3H，J＝6.0Hz). 实施例48
7-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(s，3H)，1.08(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.41-1.46(m，2H)，1.58-1.71(m，4H)，1.93-2.03(m，4H)，2.30(t，J＝7.5Hz.2H)，2.37-2.68(m，9H)，2.78(s，1H)，3.14(d，J＝10.0Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.73(m，2H)，3.85(d，J＝12.5Hz，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，5.07(s，1H)，6.64(s，1H)，6.72(t，J＝8.0Hz，2H)，6.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01-7.38(m，7H)，7.54(t，J＝10.0Hz，1H). 实施例49
7-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(m，1H)，7.42(m，2H)，7.29(m，2H)，7.13(m，3H)，6.98(m，1H)，6.72(m，3H)，5.16(s，1H)，3.95(m，1H)，3.86(m，1H)，3.73(m，1H)，3.55(m，1H)，3.47(m，1H)，3.35(m，1H)，3.18(m，1H)，3.00(m，2H)，2.86(m，2H)，2.69(m，5H)，2.23(m，2H)，2.07(m，3H)，1.95(m，1H)，1.63(m，4H)，1.38(m，4H)，1.13(6H). 实施例50
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11(d，J＝4.5Hz，2H)，0.52(t，J＝8.0Hz，2H)，0.87(m，1H)，0.97(d，J＝5.95Hz，3H)，1.18(d，J＝5.79Hz，3H)，1.25(t，J＝7.16Hz，3H)，1.29-1.46(m，6H)，1.60(m，2H)，1.73(m，2H)，1.95(m，2H)，2.09(m，1H)，2.29(t，J＝7.5Hz，2H)，2.37-2.69(m，9H)，2.78(s，1H)，3.09(d，J＝I 1.5Hz，1H)，3.37(m，2H)，3.73(m，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，5.20(s，1H)，6.61(m，3H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.39(m，3H)，7.51(t，J＝8.5Hz，1H). 实施例51
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(m，1H)，7.42(m，2H)，7.31(m，1H)，7.21(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.76(m，2H)，6.68(s，1H)，5.32(m，1H)，3.79(m，1H)，3.72(m，1H)，3.43(m，2H)，3.12-2.74(m，10H)，2.68(m，2H)，2.52(m，1H)，2.15(m，3H)，1.98(m，1H)，1.83(m，1H)，1.60(m，3H)，1.48(m，1H)，1.33(7H)，1.16(m，3H)，1.00(m，1H)，0.64(m，2H)，0.30(m，2H). 实施例52
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基甲基)-苯甲酸 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.92(m，2H)，7.53(m，1H)，7.41(m，3H)，7.30(m，2H)，7.17(m，1H)，6.72(m，3H)，5.91(m，1H)，5.42(m，2H)，5.26(m，1H)，3.79-3.62(m，3H)，3.44(m，2H)，3.31(m，1H)，3.13(m，1H)，2.98(m，1H)，2.87(m，1H)，2.82-2.77(m，4H)，2.66-2.58(m，4H)，2.11(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，1H)，1.24(m，3H)，1.15(m，3H). 实施例53
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基甲基)-苯甲酸甲酯 NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(s，3H)，1.13(s，3H)，1.71(s，1H)，1.95(m，2H)，2.16(t，J＝10.0Hz，1H)，2.53(m，4H)，2.68(s，2H)，2.78-2.94(m，3H)，3.42(m，3H)，3.59(s，1H)，3.67(s.1H)，3.73(m，2H)，3.91(s，3H)，5.17(m，3H)，5.85(m，1H)，6.62(m，3H)，7.07(m，1H)，7.26-7.42(m，4H)，7.48(m，2H)，7.92(m，2H). 实施例54
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基甲基)-苯甲酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.92(m，2H)，7.52(m，2H)，7.38(m，3H)，7.29(m，1H)，7.16(m，1H)，6.72(m，3H)，5.91(m，1H)，5.43(m，2H)，5.25(m，1H)，3.72(m，5H)，3.43(m，2H)，3.31(m，1H)，3.15(m，1H)，2.98-2.78(m，5H)，2.62(m，3H)，2.12(m，1H)，1.97(m，1H)，1.77(m，1H)，1.24(m，3H)，1.15(m，3H). 实施例55
2-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基甲基)-苯甲酸甲酯 NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(s，3H)，1.13(s，3H)，1.64(s，2H)，1.91(m，2H)，2.11(t，J＝9.5Hz.1H)，2.44-2.62(m，6H)，2.75-2.87(m，3H)，3.36(s，3H)，3.70(m，2H)，3.79(d，J＝10.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，5.15(s，2H)，5.20(s，1H)，5.85(m，1H)，6.61(m，3H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.55(m，7H)，7.67(d，J＝7.32Hz，1H). 实施例56
2-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基甲基)-苯甲酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.92(m，1H)，7.59(m，1H)，7.42(m，6H)，7.17(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.69(m，3H)，5.87(m，1H)，5.24(m，3H)，4.24(m，2H)，3.89(m，2H)，3.62(m，1H)，3.51(ra，1H)，3.42(m，1H)，3.31(m，1H)，3.21(m，2H)，3.06(m，1H)，2.95(m，1H)，2.87(m，1H)，2.64(m，3H)，2.23(m，1H)，2.10(m，1H)，1.95(m，2H)，1.21(d，3H，J＝6.0Hz)，1.01(d，3H，J＝6.0). 哌嗪衍生物 实施例57
4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基-苯基)甲基]苯甲酰基}哌嗪-1-羧酸乙酯 称取酸A(2.00g，5.26mmol)，置于装有150mL二氯甲烷的250mL三颈圆底烧瓶中，并在氮气下搅拌。将氯化钙干燥管装在烧瓶上。向混浊混合物中加入亚硫酰氯(0.54mL，7.36mmol)，然后加入2滴DMF。混合物室温搅拌一小时，变成淡褐色澄清溶液。
在干燥管存在下将所得酰基氯倒入加料漏斗，所述干燥管安装在含有1-哌嗪-羧酸乙酯(4.62mL，31.54mmol，6当量)和三乙胺(2.20mL，15.77mmol)的100mL二氯甲烷溶液的圆底烧瓶的顶部。在1小时内将酰基氯通过加料漏斗逐滴加入到胺溶液中。混合溶液室温搅拌过夜。向反应溶液中加水(200mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)，分离两层。水层用二氯甲烷(150mL×3)萃取。合并的有机层用水(200mL×3)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，并在真空下除去溶剂。得到的深粉红色液体粗制原料(4.85g)在Biotage硅胶柱(32-63μm，60A，柱Lot号40M 1464-1)上先用二氯甲烷洗脱，以除去低极性杂质，然后用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并目标流份，减压除去溶剂，得到为淡黄色固体的1.44g(52％)4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基]苯甲酰基}哌嗪-1-羧酸乙酯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-0.92(d，J＝5.9Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.14-1.19(t，3H)，1.78-1.84(dd，1H)；2.03-2.09(dd，1H)；2.26-2.29(m，1H)；2.48-2.53(m，4H)；2.68-2.71(dd，1H)；2.78-2.85(dd，1H)；3.12-3.18(dd，1H)；3.33-3.55(m，6H)；4.00-4.07(q，2H)；4.99(s，1H)；5.05-5.17(m，2H)；5.72-5.80(m，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.09-7.14(m，1H)；7.21-7.24(m，1H)；7.34-7.46(m，3H)；9.34(s，1H).C30H40N4O4·0.60 CH3OH理论值C，68.08；H，7.92；N，10.38.实测值C，67.96；H，7.78；N，10.74. 实施例58
{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮 通过与实施例57相同的程序，用3.00g酸A(7.38mmol)和4.08g哌嗪(47.3mmol，6当量)制备标题化合物，得到2.46g(74％)为黄色固体的所需化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.92(d，J＝5.9Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.80-1.82(m，1H)；2.02-2.08(dd，1H)；2.48-2.71(m，10H)；2.77-2.84(dd，1H)；3.14-3.47(m，3H)；4.59(s，1H)；4.98(s，1H)；5.05-5.17(dd，2H)；5.69-5.82(m，1H)；6.63-6.68(m，3H)；7.07-7.19(m，2H)；7.31-7.42(m，3H)；9.36(s，1H).C27H36N4O4·0.38CH2Cl2 0.10 CH3OH理论值C，68.18；H，7.74；N，11.57.实测值C，68.18；H，7.75；N，11.56. 实施例59
4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯 按下法用三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.18g，1.27mmol)除去实施例57的化合物(5.76g，11.1mmol)的烯丙基部分。在乙腈(80mL)和水(20mL)中的反应混合物于温和回流下加热，缓慢蒸馏除去溶剂。以维持稳态蒸馏的速度另外加入乙腈/水(4∶1，100mL)。加完溶剂后，继续蒸馏直至体积减少至约50mL。冷却后的溶液减压浓缩。残留的深褐色固体在Biotage硅胶柱(32-63μm，60A，柱Lot号4OS 1614-1)上先用二氯甲烷洗脱，以除去低极性杂质，然后用含有1mL 50％NH4OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，接着用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化。合并目标流份，减压除去溶剂。得到为黄色固体的胺4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯(3.88g，73％)。
实施例60
4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-(3-羟基苯基)甲基]苯甲酰基}哌嗪-1-羧酸乙酯 在氮气下将上述游离胺(1.0g，2.08mmol，实施例59)和3-氟苯甲醛(0.52g，4.16mmol)置于50mL烧瓶中，密封。加入四氢呋喃(30mL)和0.26mL乙酸(4.58mmol，2.20当量)。反应物室温搅拌20min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.10g，5.20mmol)，并搅拌过夜。反应溶液减压浓缩。残留物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠(25mL)间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压浓缩。残留的深褐色油状物(1.68g)在Biotage硅胶柱(32-63μm，60A，柱Lot号40S1 614-1)上先用二氯甲烷洗脱，以除去低极性杂质，然后用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化。合并目标流份，减压除去溶剂。得到0.96g为淡黄色固体的4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.01-1.03(d，J＝5.8Hz，6H)；1.14-1.19(t，3H)，1.90-2.02(m，2H)；2.48(s，4H)；2.58-2.67(m，4H)；3.33-3.54(m，5H)；3.71-3.76(dd，1H)；4.00-4.07(q，2H)；4.94(s，1H)；6.62-6.72(m，3H)；6.98-7.14(m，4H)；7.21-7.48(m，5H)；9.35(s，1H).C34H41FN4O4 0.17 CH2Cl2理论值C，68.04；H，6.91；N，9.29；F，3.15.实测值C，68.02；H，6.92；N，9.24；F.3.28. 实施例61
4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基-甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯 通过与实施例60相同的程序，用4-{3-[(R)-[(2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯和0.23g环丙烷甲醛(3.33mmol，2当量)制备标题化合物，得到0.30g为淡粉红色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.02(m，2H)；0.38-0.41(d，2H)；0.75(m，1H)；0.86-0.88(d，J＝5.6Hz，3H)；1.08-1.10(d，J＝5.8Hz，3H)；1.14-1.18(t，3H)，1.75-1.81(t，1H)；2.07-2.21(m，2H)；2.31-2.37(m，1H)；2.48-2.51(m，6H)；2.87-2.90(dd，1H)；3.34-3.53(m，5H)；3.99-4.06(q，2H)；5.03(s，1H)；6.63-6.67(m，3H)；7.10-7.15(t，1H)；7.22-7.24(dd，1H)；7.35-7.39(m，2H)；7.43-7.46(dd，1H)；9.34(s，1H).C31H42N4O4 0.25 CH2Cl2理论值C，67.52；H，7.71；N，10.08.实测值C，67.52；H，7.82；N，10.07. 实施例62
4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯 通过与实施例60相同的程序，用1.0g 4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯和0.44g苯甲醛(4.16mmol，2当量)制备标题化合物，得到0.42g为淡粉红色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.00-1.01(d，J＝5.5Hz，6H)；1.14-1.19(t，3H)，1.56-2.00(m，2H)；2.48(s，4H)；2.56-2.65(ra，4H)；3.39-3.51(m，5H)；3.72-3.76(dd，1H)；4.00-4.07(q，2H)；4.96(s，1H)；6.62-6.70(m，3H)；7.09-7.63(m，10H)；9.37(s，1H).C34H42N4O40.44 CH2Cl2理论值C，68.02；H，7.11；N，9.21.实测值C，68.00；H，7.20；N，9.12. 实施例63
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯 通过哌嗪(5.0g，58.05mmol)与溴乙酸乙酯(1.94g，11.61mmol)在60mL乙腈中，于碳酸钠(6.15g，58.05mmol)存在下发生亲核取代反应，制备哌嗪-1-基-乙酸乙酯。粗品的收率约为65％。
通过与实施例57相同的程序，用2.75g酸A和1.25g哌嗪-1-基-乙酸乙酯(7.26mmol)制备标题化合物。得到为黄色固体的标题化合物(2.09g，54％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.89-0.91(d，J＝5.6Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝5.9Hz，3H)；1.14-1.19(t，3H)，1.80-1.83(dd，1H)；2.04-2.10(dd，1H)；2.48-2.52(m，5H)；2.68-2.71(dd，1H)；2.79-2.86(dd，1H)；3.14-3.15(dd，1H)；3.24(s，2H)；3.33-3.56(m，6H)；4.03-4.10(q，2H)；4.99(s，1H)；5.06-5.17(dd，2H)；5.70-5.83(m，1H)；6.63-6.67(m，3H)；7.08-7.20(m，2H)；7.31-7.40(m，3H)；9.33(s，1H).C3iH42N4O4·0.60CH3OH理论值C，68.52；H，8.08；N，10.11.实测值C，68.33；H，7.88；N，10.32. 实施例64
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸 在室温下将实施例63的酯(0.45g)用2.10mL 1N的NaOH溶液在3mL乙醇中水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×2mL EtOAc/Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，2.10mL)，然后加入数滴0.1 N HCl，以调节pH至6.0-6.5。水层冷冻干燥过夜。将粗制的白色固体溶解在异丙醇中，滤除氯化钠，并蒸发至干。所得白色固体重新溶解在水中，冷冻干燥过夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥。得到收率为68％的目标化合物(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸(290mg)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.92-0.94(d，J＝4.8Hz，3H)；1.05-1.07(d，J＝5.3Hz，3H)；1.80-1.83(m，1H)；2.04-2.12(m，1H)；2.48-2.54(m，5H)；2.72-2.75(dd，1H)；2.87-2.90(m，1H)；3.15(s，2H)；3.23-3.57(m，8H)；5.00(s，1H)；5.09-5.20(m，2H)；5.77-5.79(m，1H)；6.64-6.66(m，3H)；7.09-7.21(m，2H)；7.32-7.38(m，3H)；9.39(s，1H).C29H38N4O4 0.85 HCl 0.80 H2O理论值C，63.10；H，7.39；N，10.15.实测值C，63.15；H，7.37；N，9.83. 实施例65
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯 按下法用三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.39g，1.50mmol)除去实施例63的化合物(6.97g，13.0mmol)的烯丙基部分。在乙腈(80mL)和水(20mL)中的反应混合物在温和回流下加热，并缓慢蒸馏除去溶剂。以维持稳态蒸馏的速度另外加入乙腈/水(4∶1，100mL)。加完溶剂后，继续蒸馏，直至体积减少至约50mL。冷却后的溶液减压浓缩。残留的深褐色固体在Biotage硅胶柱(32-63μm，60A，柱Lot号40S1614-1)先用二氯甲烷洗脱，以除去低极性杂质，然后用含有1mL 50％NH4OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液，接着用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化。合并目标流份，减压除去溶剂，得到为淡黄色固体的(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(4.68g，73％)。
实施例66
(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯 在氮气下将上述游离胺(1.23g，2.49mmol，实施例65)和3-氟苯甲醛(0.62g，4.98mmol)置于100mL烧瓶中，密封。加入四氢呋喃(40mL)和0.31mL乙酸(5.47mmol，2.20当量)。反应物室温搅拌20min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.32g，6.22mmol)，搅拌过夜。反应溶液减压浓缩。残留物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠(25mL)间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压浓缩。残留的深褐色油状物(2.01g)在Biotage柱(SiO2-F Flash Cartridge，8g，32-63μm，60A)上先用二氯甲烷洗脱，以除去低极性杂质，然后用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化。合并目标流份，减压除去溶剂。得到为淡黄色固体的标题产物(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(0.75g，50％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.81-1.01(m，6H)；1.14-1.19(t，3H)，1.89-2.01(m，2H)；2.48(s，4H)；2.57-2.66(m，4H)；3.24(s，2H)；3.29-3.36(ra，4H)；3.50-3.56(m，1H)；3.71-3.76(dd，1H)；4.03-4.10(q，2H)；4.94(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.97-7.19(m，4H)；7.29-7.43(m，5H)；9.35(s，1H).C35H43FN4O4·0.12 CH2Cl2理论值C，68.82；H，7.11；N，9.14；F，3.10.实测值C，68.85；H，7.17；N，9.11；F，3.18. 实施例67
(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸 将实施例66的酯(0.45g)用1.87 mL 1N NaOH溶液在4 mL四氢呋喃中水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×2mLEtOAc/Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0 N，1.87mL)，使产物沉淀析出。过滤收集浅黄色凝胶状物，用冷水洗涤，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥过夜。得到为淡黄色固体的标题化合物(325mg，75％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.00-1.06(d，J＝5.1Hz，6H)；1.91-2.02(m，2H)；2.48(s，4H)；2.57-2.66(m，4H)；3.15(s，2H)；3.30-3.76(m，7H)；4.93(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.98-7.20(m，4H)；1.21-1A3(m，5H)；9.35(s，1H).C33H39FN4O40.43 HCl 1.10 H2O理论值C，64.96；H，6.88；N，9.18；F，3.11.实测值C，64.98；H，6.88；N，8.82；F，3.32. 实施例68
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯 通过与实施例66相同的程序，用1.50g(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(3.03mmol)和0.64g苯甲醛(6.07mmol)制备标题化合物，得到0.61g(34％)为淡黄色固体的目标化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D1.00-1.02(d，J＝4.7Hz，6H)；1.15-1.19(t，3H)，1.87-2.00(m，2H)；2.48-2.65(m，8H)；3.25(s，2H)；3.36-3.57(m，5H)；3.73-3.77(dd，1H)；4.03-4.10(q，2H)；4.96(s，1H)；6.62-6.69(m，3H)；7.08-7.42(m，10H)；9.35(s，1H).C35H44N4O40.16 CH2Cl2理论值C，70.58；H，7.47；N，9.36.实测值C，70.57；H，7.52；N，9.39. 实施例69
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸 在3mL四氢呋喃中将实施例68的酯(0.26g)用1.11 mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×2mLEtOAc/Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，1.11mL)，将溶液中和。水层冷冻干燥过夜，残留物在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥。得到为白色固体的标题化合物(200mg，82％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.99-1.01(d，J＝5.3Hz，6H)；1.89-1.99(m，2H)；2.48-2.64(m，8H)；3.14(s，2H)；3.20-3.76(m，7H)；4.95(s，1H)；6.62-6.69(t，3H)；7.08-7.42(m，10H)；9.35(s，1H).MS557.2(M+1，80％)，423.2(55％)，209.1(100％).C33H40N4O4 0.24 HCl 1.80 H2O理论值C，66.29；H，7.39；N，9.37；Cl，1.42.实测值C，66.32；H，7.13；N，8.90；Cl，1.41. 实施例70
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯 除了缩短1.50g(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(3.03mmol)与0.43g环丙烷甲醛(6.07mmol，2当量)化合的时间(2小时)外，采用与实施例66相同的程序制备标题化合物，得到0.73g(44％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)□0.02-0.03(t，2H)；0.38-0.41(d，J＝7.7Hz，2H)；0.73-0.75(m，1H)；0.85-0.87(d，J＝5.8Hz，3H)；1.07-1.09(d，J＝6.0Hz，3H)；1.14-1.19(t，3H)，1.76-1.79(m，1H)；2.07-2.20(ddd，2H)；2.30-2.36(dd，1H)；2.48-2.5 1(m，6H)；2.86-2.89(dd，1H)；3.24(s，2H)；3.37-3.59(m，5H)；4.02-4.09(q，2H)；5.03(s，1H)；6.62-6.66(m，3H)；7.09-7.20(m，2H)；7.32-7.37(m，3H)；9.35(s，1H).C32H44N4O4·0.20CH2Cl2理论值C，68.37；H，7.91；N，9.90.实测值C，68.38；H，7.97；N，9.91. 实施例71
4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸 在4mL四氢呋喃中将实施例70(0.42g)用1.91mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，1.91mL)，然后加入数滴0.1N HCl，以调节pH至6.0-6.5。水层冷冻干燥过夜。将粗制的白色固体溶解在异丙醇中，滤除氯化钠。滤液重新溶解在水中，冷冻干燥过夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥。得到为白色固体的目标产物(220mg，55％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.10(s，2H)；0.43-0.46(d，J＝7.9Hz，2H)；0.82-0.85(m，1H)；0.94-0.96(d，J＝6.1Hz，3H)；1.11-1.13(d，J＝5.5Hz，3H)；1.80-1.89(m，1H)；2.48-2.71(m，9H)；3.02-3.28(m，1H)；3.15(s，2H)；3.30-3.75(m，6H)；5.07(s，1H)；6.65-6.68(m，3H)；7.11-7.22(m，2H)；7.33-7.41(m，3H)；9.37(s，1H).MS521.1(M+1，20％)，353.2(90％)，209.1(100％).C30H40N4O4 0.41 HCl 2.50H2O理论值C，62.06；H，7.88；N，9.65；Cl，2.50.实测值C，62.00；H，7.70；N，9.20；Cl，2.51. 实施例72
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸乙酯 通过哌嗪(5.0g，58.05mmol)与3-溴丙酸乙酯(2.10g，11.61mmol)在60mL乙腈中，于碳酸钠(6.15g，58.05mmol)存在下发生亲核取代反应，制备3-哌嗪-1-基-丙酸乙酯。粗品回收率约为65％。
通过与实施例57相同的程序，用2.66g酸A和1.30g 3-哌嗪-1-基-丙酸乙酯(6.98mmol)制备标题化合物，得到1.21g为黄色固体的产物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-0.92(d，J＝5.8Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.13-1.18(t，3H)，1.77-1.83(dd，1H)；2.04-2.10(dd，1H)；2.32-2.59(m，9H)；2.68-2.71(dd，1H)；2.79-2.86(dd，1H)；3.14-3.53(m，7H)；4.00-4.05(q，2H)；4.99(s，1H)；5.06-5.17(dd，2H)；5.72-5.81(m，1H)；6.63-6.68(m，3H)；7.09-7.20(m，2H)；7.31-7.41(m，3H)；9.33(s，1H).C32H44N4O4·0.60 CH3OH理论值C，68.94；H，8.23；N，9.86.实测值C，68.88；H，8.10；N，10.05. 实施例73
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸 在2mL四氢呋喃中将实施例72的酯(0.37g)用1.69mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，1.69mL)，然后加入数滴0.1N HCl，以调节pH至6.0-6.5。水层冷冻干燥过夜。将白色固体重新溶解在异丙醇中，滤除氯化钠，并在真空下除去溶剂。残留物重新溶解在水中，冷冻干燥过夜，并在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥，得到210mg(60％)白色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D0.90-0.92(d，J＝5.8Hz，3H)；1.07-1.09(d，J＝5.2Hz，3H)；1.80-1.89(m，1H)；2.36-2.57(m，HH)；2.78-2.82(dd，1H)；3.02-3.45(m，8H)；5.02(s，1H)；5.14-5.25(dd，2H)；5.79-5.82(m，1H)；6.64-6.66(m，3H)；7.10-7.21(m，2H)；7.33-7.39(m，3H)；9.40(s，1H).C30H40N4O4·1.10 HCl 1.40 H2O理论值C，61.49；H，7.55；N，9.56. 实测值C，61.42；H，7.55；N，9.58. 实施例74
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯 通过哌嗪(22.08g，256.33mmol)与4-溴丁酸乙酯(10g，51.27mmol)在250mL乙腈中，于碳酸钠(27.16g，256.33mmol)存在下发生亲核取代反应，制备4-哌嗪-1-基-丁酸乙酯。粗品回收率约为69％。
通过与实施例57相同的程序，用10g酸A和7.06g 4-哌嗪-1-基-丁酸乙酯(35.25mmol，1.34当量)制备标题化合物，得到为黄色固体的产物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-0.92(d，J＝5.9Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.13-1.17(t，3H)，1.63-1.70(m，2H)；1.77-1.79(m，1H)；2.03-2.09(dd，1H)；2.25-2.30(m，7H)；2.48-2.52(m，4H)；2.67-2.71(dd，1H)；2.79-2.86(dd，1H)；3.12-3.52(m，5H)；3.98-4.05(q，2H)；4.99(s，1H)；5.06-5.17(dd，2H)；5.72-5.81(m，1H)；6.63-6.67(m，3H)；7.09-7.20(m，2H)；7.3 1-7.40(m，3H)；9.37(s，1H).C33H46N4O4 0.66CH3OH 0.10 CH2Cl2理论值C，68.45；H，8.31；N，9.46.实测值C，68.44；H，8.32；N，9.74. 实施例75
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸 在3mL乙醇中将实施例74的酯(0.45g)用2.00mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，2.00mL)，然后加入数滴0.1N HCl，以调节pH至6.0-6.5。水层冷冻干燥过夜。将残留物重新溶解在异丙醇中，滤除氯化钠，并减压浓缩。产物重新溶解在水中，冷冻干燥过夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到320mg(82％)白色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.89-0.92(d，J＝6.1Hz，3H)；1.01-1.03(d，J＝6.1Hz，3H)；1.04-1.06(t，3H)，1.21-1.63(m，2H)；1.66-1.84(m，1H)；2.03-2.14(m，4H)；2.23-2.28(m，4H)；2.45-2.52(m，4H)；2.67-2.71(dd，1H)；2.78-2.85(dd，1H)；3.14-3.79(m，6H)；4.99(s，1H)；5.06-5.17(dd，2H)；5.72-5.82(m，1H)；6.62-6.67(m，3H)；7.09-7.20(m，2H)；7.3 1-7.43(m，3H)；9.37(s，1H).MS535.0(M+1，70％)，209.3(80％)，176.1(100％)，153.3(70％).C31H42N4O4 1.25 HCl0.45 H2O理论值C，63.28；H，7.56；N，9.52.实测值C，63.28；H，7.57；N，9.56. 实施例76
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯 用三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.53g，1.65mmol)除去实施例74的化合物(8.08g，14.4mmol)的烯丙基部分。在乙腈(80mL)和水(20mL)中的反应混合物在温和回流下加热，缓慢蒸馏除去溶剂。以维持稳态蒸馏的速度另外加入乙腈/水(4∶1，100mL)。加完溶剂后，继续蒸馏，直至体积减少至约50mL。冷却后的溶液减压浓缩。残留的深褐色固体在Biotage硅胶柱(32-63μm，60A，柱Lot号40S1614-1)上先用二氯甲烷洗脱，以除去低极性杂质，然后用含有1mL 50％NH4OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，接着用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化。合并目标流份，减压除去溶剂。得到为淡黄色固体的胺(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯(5-55g，74％)。
实施例77
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯 在氮气下将上述游离胺(1.50g，2.97mmol，实施例76)和环丙烷甲醛(0.40g，5.74mmol)置于100mL烧瓶中，密封。加入四氢呋喃(40mL)和0.38mL乙酸(6.31mmol，2.20当量)。反应物室温搅拌20min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.52g，7.17mmol)，搅拌过夜。反应溶液减压浓缩。残留物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠(25mL)间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压浓缩。残留的深褐色油状物(2.03g)在Biotage柱(SiO2-F Flash Cartridge，8g，32-63μm，60A)上先用二氯甲烷洗脱，以除去低极性杂质，然后用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化。合并目标流份，减压除去溶剂，得到0.32g为淡黄色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.01-0.05(m，2H)；0.38-0.41(d，J＝7.4Hz，2H)；0.73-0.75(m，1H)；0.86-0.88(d，J＝5.9Hz，3H)；1.08-1.10(d，J＝6.1Hz，3H)；1.13-1.16(t，3H)，1.61-1.70(m，2H)；1.73-1.80(m，1H)；2.07-2.32(m，8H)；2.48-2.49(m，5H)；2.86-2.89(dd，1H)；3.24-3.32(m，4H)；3.53-3.56(m，1H)；3.99-4.06(q，2H)；5.04(s，1H)；6.62-6.66(m，3H)；7.10-7.20(m，2H)；7.32-7.41(m，3H)；9.33(s，1H).MS576.0(M，40％)，409.0(80％)，209.0(100％).C34H48N4O4·0.13 CH2Cl2理论值C，69.74；H，8.28；N，9.53.实测值C，69.71；H，8.37；N，9.66. 实施例78
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸 在4mL四氢呋喃中将实施例77的化合物(0.48g)用2.08 mL 1NNaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mL EtOAc/Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，2.08mL)，然后加入数滴0.1N HCl，以调节pH至6.0-6.5，水溶液冷冻干燥过夜。将残留物重新溶解在异丙醇中，溶液过滤，以除去氯化钠。在真空下除去溶剂。将残留物重新溶解在水中，冷冻干燥过夜，并在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥，得到300mg(66％)白色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.01-0.09(m，2H)；0.42-0.45(d，J＝7.6Hz，2H)；0.80-0.82(m，1H)；0.93-0.94(d，J＝4.9Hz，3H)；1.11-1.12(d，J＝5.6Hz，3H)；1.60-1.67(m，2H)；1.85-1.89(m，1H)；2.19-2.57(m，13H)；3.01-3.54(m，7H)；5.07(s，1H)；6.64-6.68(m，3H)；7.11-7.21(m，2H)；7.33-7.42(m，3H)；9.37(s，1H).MS549.2(M+1，80％)，395.2(80％)，209.2(100％)，153.3(95％).C32H44N4O4·0.30 HCl 1.80 H2O理论值C，64.91；H，8.15；N，9.46；Cl，1.80.实测值C，64.94；H，8.09；N，9.46；Cl，1.84. 实施例79
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯 通过与实施例77相同的程序，用1.50g(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯(2.97mmol)和0.61g苯甲醛(5.74mmol)制备标题化合物，得到1.05g为淡黄色固体的产物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.00-1.03(d，J＝4.7Hz，6H)；1.13-1.18(t，3H)，1.62-1.71(m，2H)；1.88-2.05(m，2H)；2.25-2.31(m，7H)；2.48-2.65(m，6H)；3.20-3.32(m，3H)；3.54-3.56(m，1H)；3.73-3.77(dd，1H)；3.99-4.06(q，2H)；4.96(s，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.09-7.43(m，10H)；9.33(s，1H).MS613.0(M+1，40％)，409.0(90％)，209.1(100％).C37H48N4O4·0.10 CH2Cl2理论值C，71.72；H，7.82；N，9.02.实测值C，71.72；H，7.88；N，9.00. 实施例80
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸 在5mL四氢呋喃中将实施例79的酯(0.61g)用2.49mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mL Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，2.49mL)，将溶液中和，然后冷冻干燥过夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到270mg(46％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，dδ-DMSO)D1.00-1.03(m，6H)；1.63-1.71(m，2H)；1.89-1.96(m，2H)；2.21-2.28(m，7H)；2.48-2.65(m，6H)；3.24-3.54(m，5H)；3.72-3.77(dd，1H)；4.96(s，1H)；6.64-6.66(m，3H)；7.09-7.40(m，10H)；9.35(s，1H).MS585.3(M+1，80％)，209.1(100％).C35H44N4O4 0.87 H2O理论值C，70.01；H，7.68；N，9.33.实测值C，70.01；H，7.58；N，9.19. 实施例81
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯 通过与实施例77相同的程序，用1.50g(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯(2.97mmol)和0.71g 3-氟苯甲醛(5.74mmol)制备标题化合物，得到1.07g为黄色固体的产物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)□1.01-1.03(d，J＝5.6Hz，6H)；1.13-1.18(t，3H)，1.62-1.71(m，2H)；1.90-2.02(m，2H)；2.25-2.31(m，7H)；2.48-2.66(m，6H)；3.25-3.33(m，3H)；3.54-3.56(m，1H)；3.72-3.76(dd，1H)；3.99-4.06(q，2H)；4.94(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.97-7.43(m，10H)；9.34(s，1H).MS629.0(M-1，30％)，409.0(95％)，209.0(100％).C37H47FN4O4·0.11CH2Cl2理论值C，69.63；H，7.44；N，8.75；F，2.97.实测值C，69.66；H，7.50；N，8.73；F，2.71. 实施例82
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸 在5mL四氢呋喃中将实施例81的酯(0.69g)用2.73mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEt2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，2.73mL)，使产物析出。过滤收集形成的黄色凝胶状物，用冷水洗涤，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到520mg(79％)为黄色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D1.00-1.03(m，6H)；1.63-1.71(m，2H)；1.91-1.98(m，2H)；2.18-2.27(m，7H)；2.48-2.65(m，6H)；3.25-3.76(m，6H)；4.94(s，1H)；6.64-6.66(m，3H)；7.01-7.42(m，9H)；9.35(s，1H).MS603.1(M+1，40％)，209.1(100％).C35H43FN4O4 1.55 H2O理论值C，66.66；H3 7.37；N，8.88；F，3.01.实测值C，66.65；H，7.12；N，8.76；F，2.96. 实施例83
5-(4_{3-[(R).((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯 通过哌嗪(20.60g，239.1mmol)与5-溴戊酸乙酯(10.0g，47.8mmol)在250mL乙腈中，于碳酸钠(25.35g，239.1mmol)存在下发生亲核取代反应，制备5-哌嗪-1-基-戊酸乙酯。粗品回收率约为65％。
通过与实施例57的方法相同的程序，用10g酸A和8.44g 5-哌嗪-1-基-戊酸乙酯(39.38mmol，1.44当量)制备标题化合物，得到670mg为淡黄色固体的产物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-0.92(d，J＝5.6Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.12-1.17(t，3H)，1.40-1.56(m，5H)；1.78-1.84(dd，1H)；2.03-2.09(dd，1H)；2.25-2.30(m，6H)；2.48-2.52(m，4H)；2.68-2.71(dd，1H)；2.78-2.85(dd，1H)；3.14-3.60(m，5H)；3.98-4.05(q，2H)；4.99(s，1H)；5.06-5.17(dd，2H)；5.72-5.80(m，1H)；6.63-6.67(m，3H)；7.09-7.12(t，1H)；7.21-7.24(dd，1H)；7.34-7.40(m，3H)；9.36(s，1H).C34H48N4O4·0.50 CH3OH理论值C，69.90；H，8.50；N，9.45.实测值C，69.92；H，8.41；N，9.62. 实施例84
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸 在5mL乙醇中将实施例83的酯(0.93g)用4.03mL 1 N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，4.03mL)，然后加入数滴0.1 N HCl，以调节pH至6.0-6.5。水层用正丁醇(6mL×3)萃取。合并的正丁醇层用水(10mL)洗涤，浓缩，得到黄色的油状物，重新溶解在丙酮中，减压浓缩，重新溶解在水中，冷冻干燥过夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到90mg标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.99(s，3H)；1.08-1.09(d，J＝5.6Hz，3H)；1.35-1.55(m，5H)；1.80-1.96(m，2H)；2.18-2.60(m，8H)；2.84-2.86(m，1H)；3.02-3.04(m，1H)；3.04-3.90(m，8H)；5.03(s，1H)；5.20-5.32(dd，2H)；5.70-5.90(m，1H)；6.65-6.67(m，3H)；7.10-7.15(t，1H)；7.19-7.21(dd，1H)；7.33-7.42(m，3H)；9.39(s，1H).MS549.1(M+1，100％)，169.2(100％).C32H44N4O4 0.90 HCl 1.60 H2O理论值C，62.97；H，7.94；N，9.18.实测值C，62.97；H，7.94；N，8.97. 实施例85
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯 用三(三苯基膦)氯化铑(I)(0.74g，0.80mmol)除去实施例83的化合物(3.99g，6.92mmol)的烯丙基部分。在乙腈(80mL)和水(20mL)中的反应混合物在温和回流下加热，缓慢蒸馏除去溶剂。以保持稳态蒸馏的速度另外加入乙腈/水(4∶1，100mL)。加完溶剂后，继续蒸馏，直至体积减少至约50mL。冷却后的溶液减压浓缩，得到4.66g为深褐色固体的胺5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯。
实施例86
5-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯 在氮气下将上述游离胺(1.50g，2.79mmol，实施例85)和苯甲醛(0.59g，5.59mmol)置于100mL烧瓶中，密封。加入四氢呋喃(40mL)和0.35mL乙酸(6.15mmol，2.20当量)。反应物室温搅拌20min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.48g，6.99mmol)，并搅拌过夜。反应溶液减压浓缩。残留物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠(25mL)间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压浓缩。残留的深褐色油状物(1.86g)在Biotage柱(SiO2-F Flash Cartridge，8g，32-63μm，60A)上先用二氯甲烷洗脱，以除去低极性杂质，然后用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化。合并目标流份，减压除去溶剂。得到为黄色固体的标题化合物(0.60g)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.01-1.03(m，6H)；1.12-1.16(t，3H)，1.40-1.54(m，4H)；1.89-1.99(m，2H)；2.26-2.30(m，7H)；2.48-2.65(m，6H)；2.97-3.45(m，3H)；3.54-3.56(m，1H)；3.73-3.77(dd，1H)；3.98-4.05(q，2H)；4.96(s，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.00-7.42(m，10H)；9.35(s，1H).MS627.1(M+1，50％)，209.2(100％).C38H50N4O40.18 CH2Cl2理论值C，71.42；H，7.90；N，8.73.实测值C，71.41；H，7.91；N，8.69. 实施例87
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯 通过与实施例86相同的程序，用1.50g(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯(2.79mmol)和0.69g 3-氟苯甲醛(5.59mmol)制备标题化合物，得到0.58g为黄色固体的产物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D1.01-1.02(d，J＝5.6Hz，6H)；1.12-1.17(t，3H)，1.40-1.56(m，4H)；1.89-2.02(m，2H)；2.24-2.30(m，7H)；2.48-2.66(m，6H)；3.25-3.45(m，3H)；3.54-3.56(m，1H)；3.71-3.76(dd，1H)；3.98-4.05(q，2H)；4.94(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.98-7.43(m，9H)；9.35(s，1H).MS643.8(M-I，20％)，423.1(90％)，209.1(100％).C38H49FN4O4·0.15 CH2Cl2理论值C，69.68；H，7.56；N，8.52；F，2.89.实测值C，69.69；H，7.55；N，8.49；F，3.05. 实施例88
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸 在4mL四氢呋喃中将实施例87的酯(0.26g)用1.00mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mL Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，1.00mL)，使产物沉淀析出，过滤收集产物，用水洗涤，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到312mg黄色固体。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.01-1.03(d，J＝5.6Hz，6H)；1.44-1.49(m，4H)；1.89-2.02(m，2H)；2.18-2.27(m，7H)；2.48-2.67(m，6H)；3.30-3.40(m，4H)；3.54-3.56(m，1H)；3.72-3.76(dd，1H)；4.94(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.98-7.43(m，9H)；9.34(s，1H).MS617.1(M+1，60％)，209.1(100％).C36H45FN4O4 1.48 H2O理论值C，67.20；H，7.51；N，8.71；F，2.95.实测值C，67.21；H，7.29；N，8.33；F，3.02. 实施例89
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯 通过与实施例86相同的程序，用1.50g(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯(2.79mmol)和0.39g环丙烷甲醛(5.59mmol)制备标题化合物，得到0.66g为黄色固体的产物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.01-0.03(m，2H)；0.38-0.41(d，J＝7.4Hz，2H)；0.73-0.75(m，1H)；0.86-0.88(d，J＝5.8Hz，3H)；1.08-1.10(d，J＝6.1Hz，3H)；1.12-1.17(t，3H)，1.40-1.53(m，4H)；1.73-1.80(m，1H)；2.07-2.30(m，8H)；2.48-2.62(m，5H)；2.86-2.89(dd，1H)；3.1 2-3.34(m，5H)；3.98-4.06(q，2H)；5.04(s，1H)；6.62-6.66(m，3H)；7.10-7.15(t，1H)；7.18-7.20(dd，1H)；7.32-7.40(m，3H)；9.34(s，1H).MS591.0(M+1，70％)，423.2(55％)，209.1(100％).C35H50N4O4 0.17CH2Cl2理论值C，69.79；H，8.38；N，9.26.实测值C，69.79；H，8.49；N，9.25. 实施例90
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸 在4mL四氢呋喃中将实施例89的酯(0.34g)用1.44 mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，1.44mL)，使产物沉淀析出，过滤收集产物，用水洗涤，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到160mg(49％)淡黄色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)π0.01-0.02(m，2H)；0.38-0.41(d，J＝7.4Hz，2H)；0.73-0.75(m，1H)；0.86-0.88(d，J＝5.9Hz，3H)；1.07-1.09(d，J＝6.1Hz，3H)；1.42-1.46(m，4H)；1.74-1.80(m，1H)；2.10-2.33(m，8H)；2.48-2.61(m，5H)；2.88-2.91(dd，1H)；3.25-3.54(m，6H)；5.04(s，1H)；6.60-6.66(m，3H)；7.10-7.15(t，1H)；7.17-7.20(dd，1H)；7.31-7.39(m，3H)；9.34(s，1H).MS563.1(M+1，50％)，209.1(100％).C33H46N4O4 1.52 H2O理论值C，67.16；H，8.38；N，9.49.实测值C，67.17；H，8.12；N，9.31. 实施例91
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯 通过哌嗪(18.80g，218.3mmol，5当量)与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(10.0g，43.6mmol)在60mL乙腈中，于碳酸钠(23.18g，218.3mmol)存在下发生亲核取代反应，制备4-哌嗪-1-基甲基苯甲酸甲酯。
通过与实施例57相同的程序，用4.69g酸A和2.89g 4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酸甲酯(12.34mmol)制备标题化合物，得到0.84g为淡黄色固体的纯化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.87-0.89(d，J＝6.0Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.78-1.82(m，1H)；2.02-2.05(dd，1H)；2.36-2.39(m，1H)；2.48-2.53(m，4H)；2.67-2.71(dd，1H)；2.78-2.87(dd，1H)；3.14-3.18(dd，1H)；3.35-3.49(m，6H)；3.56(s，2H)；3.82(s，3H)；4.99(s，1H)；5.06-5.18(dd，2H)；5.70-5.83(m，1H)；6.63-6.65(m，3H)；7.08-7.13(t，1H)；7.18-7.20(d，J＝7.0Hz，1H)；7.31-7.46(m，5H)；7.90-7.93(d，J＝8.2Hz，2H)；9.34(s，1H).C36H44N4O4·1.00 CH3OH理论值C，70.67；H，7.69；N，8.91.实测值C，70.57；H，7.34；N，9.06. 实施例92
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸 在3mL四氢呋喃中将实施例91(0.55g)用2.30 mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，2.30mL)，使产物沉淀析出。过滤收集中和过程中形成的淡黄色凝胶状物，用冷水洗涤，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥过夜，得到210mg(39％)标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)U 0.87-0.89(d，J＝6.0Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.78-1.82(m，1H)；2.02-2.05(dd，1H)；2.36-2.53(m，5H)；2.67-2.71(m，1H)；2.78-2.87(m，1H)；3.14-3.90(m，10H)；4.99-5.25(m，3H)；5.70-5.89(m，1H)；6.60-6.75(m，3H)；7.08-7.55(m，7H)；7.90-7.93(m，2H)；9.36(s，1H).C35H42N4O4-2.00H2O理论值C，67.94；H，7.49；N，9.05.实测值C，67.95；H，7.34；N，9.04. 实施例93
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸乙酯 通过哌嗪(19.31g，224.1mmol)与6-溴己酸乙酯(10.0g，44.8mmol)在250mL乙腈中，于碳酸钠(23.75g，224.1mmol)存在下发生亲核取代反应，制备6-哌嗪-1-基-己酸乙酯。粗品回收率约为92％。
通过与实施例57相同的程序，用12g酸A和9.39g 6-哌嗪-1-基-己酸乙酯(41.1mmol，1.30当量)制备标题化合物，得到12.49g(67％)为黄色固体的目标产物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-0.92(d，J＝6.0Hz，3H)；1.05-1.07(d，J＝6.1Hz，3H)；1.13-1.17(t，3H)，1.23-1.30(m，2H)；1.35-1.42(m，2H)；1.45-1.54(m，2H)；1.78-1.84(dd，1H)；2.04-2.10(dd，1H)；2.19-2.28(m，6H)；2.48-2.52(m，4H)；2.68-2.71(dd，1H)；2.79-2.86(dd，1H)；3.12-3.19(dd，1H)；3.31-3.53(m，4H)；3.99-4.06(q，2H)；5.00(s，1H)；5.06-5.17(dd，2H)；5.73-5.78(m，1H)；6.63-6.68(m，3H)；7.09-7.14(t，1H)；7.17-7.20(dd，1H)；7.3 1-7.41(m，3H)；9.31(s，1H).MS591.2(M+1，30％)，437.3(40％)，153.2(100％).C35H50N4O4 0.60CH3OH理论值C，70.09；H，8.66；N，9.18.实测值C，70.11；H，8.72；N，9.23. 实施例94

在5mL四氢呋喃中将实施例93的酯(0.54g)用2.29mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，2.29mL)，然后加入几滴0.1N HCl，以调节pH至6.0-6.5。水层冷冻干燥过夜。将残留物重新溶解在异丙醇中，滤除氯化钠，并减压浓缩。将残留物重新溶解在水中，冷冻干燥过夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到500mg(97％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-0.92(d，J＝5.8Hz，3H)；1.05-1.07(d，J＝6.0Hz，3H)；1.24-1.29(m，2H)；1.37-1.53(m，4H)；1.77-1.84(dd，1H)；2.04-2.11(dd，1H)；2.15-2.27(m，7H)；2.48-2.52(m，4H)；2.69-2.72(dd，1H)；2.80-2.87(dd，1H)；3.01-3.54(m，6H)；5.00(s，1H)；5.06-5.18(dd，2H)；5.70-5.81(m，1H)；6.63-6.67(m，3H)；7.09-7.14(t，1H)；7.18-7.20(dd，1H)；7.31-7.41(m，3H)；9.35(s，1H).MS563.3(M+1，100％)，409.3(60％)，209.2(100％)，153.2(85％).C33H46N4O4 0.11HCl 1.55 H2O理论值C，66.65；H，8.34；N，9.42；Cl，0.66.实测值C，66.65；H，8.34；N，9.30；Cl，0.69. 实施例95
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸乙酯 用三(三苯基膦)氯化铑(I)(2.09g，2.26mmol)除去实施例93的化合物(11.60g，19.63mmol)的烯丙基部分。在乙腈(144mL)和水(36mL)中的反应混合物在温和回流下加热，缓慢蒸馏除去溶剂。以维持稳态蒸馏的速度另外加入乙腈/水(4∶1，180mL)。加完溶剂后，继续蒸馏，直至体积减少至约50mL。冷却后的溶液减压浓缩。残留的深褐色固体在Biotage硅胶柱(32-63μm，60A，柱Lot号4OS 1614-1)上先用二氯甲烷洗脱，以除去低极性杂质，然后用含有1mL 50％NH4OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，接着用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化。合并目标流份，减压除去溶剂。得到7.37g(68％)为黄色固体的胺6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸乙酯。
实施例96
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸乙酯 在氮气下将上述游离胺(1.50g，2.72mmol，实施例95)和苯甲醛(0.58g，5.5mmol)置于100mL烧瓶中，密封。加入四氢呋喃(40mL)和0.34mL乙酸(5.99mmol，2.20当量)。反应物室温搅拌20min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.44g，6.81mmol)，搅拌过夜。反应溶液减压浓缩，在乙酸乙酯(60mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压浓缩。残留的深褐色油状物(2.23g)在Biotage柱(SiO2-F Flash Cartridge，8g，32-6μm，60A)上先用二氯甲烷洗脱，以除去低极性杂质，然后用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化。合并目标流份，减压除去溶剂。得到1.10g为黄色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.00-1.02(m，6H)；1.12-1.17(t，3H)，1.25-1.30(m，2H)；1.35-1.56(m，4H)；1.89-2.00(m，2H)；2.23-2.28(m，7H)；2.48-2.65(m，6H)；3.19-3.33(m，3H)；3.54-3.56(m，1H)；3.73-3.78(dd，1H)；3.98-4.05(q，2H)；4.96(s，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.08-7.42(m，10H)；9.34(s，1H).MS641.1(M+1，55％)，437.2(65％)，209.1(80％)，203.2(100％).C39H52N4O4·0.10 CH2Cl2理论值C，72.32；H，8.10；N，8.63.实测值C，72.29；H，8.12；N，8.61. 实施例97
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸 在5mL四氢呋喃中将实施例96的酯(0.75g)用2.93 mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mL Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，2.93mL)，然后加入数滴0.1NHCl，以调节pH至6.0-6.5。过滤收集中和过程中析出的黄色凝胶状物，用水洗涤，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥过夜，得到570mg(79％)标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)H 1.00-1.02(m，6H)；1.25-1.30(m，2H)；1.35-1.56(m，4H)；1.89-2.00(m，2H)；2.23-2.28(m，7H)；2.48-2.65(m，6H)；3.19-3.73(m，6H)；4.96(s，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.08-7.55(m，10H)；9.35(s，1H).MS613.0(M+1，45％)，409.1(35％)，203.2(100％).C37H48N4O4 0.60 H2O理论值C，71.26；H，7.95；N，8.98.实测值C，71.22；H，7.78；N，8.78. 实施例98
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸乙酯 通过与实施例96相同的程序，用1.50g 6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸乙酯(2.72mmol)和0.68g 3-氟苯甲醛(5.5mmol)制备目标化合物，得到0.97g为淡黄色固体的目标化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D1.01-1.03(d，J＝5.8Hz，6H)；1.12-1.17(t，3H)，1.22-1.29(m，2H)；1.35-1.56(m，4H)；1.90-2.02(m，2H)；2.23-2.33(m，7H)；2.48-2.66(m，6H)；3.25-3.33(m，3H)；3.54-3.56(m，1H)；3.72-3.76(dd，1H)；3.98-4.05(q，2H)；4.95(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.97-7.43(m，9H)；9.34(s，1H).MS659.0(M+1，80％)，437.2(85％)，221.2(100％)，209.1(70％).C39H51FN4O4 0.11 CH2Cl2理论值C，70.30；H，7.73；N，8.38；F，2.84.实测值C，70.32；H，7.78；N，8.41；F，3.00. 实施例99
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸 在5mL四氢呋喃中将实施例98的酯(0.62g)用2.35mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mL Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，2.35mL)，将溶液中和。过滤收集中和过程中形成的白色凝胶状物，用水洗涤，并在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥过夜，得到500mg(84％)为白色固体的标题化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.01-1.02(d，J＝4.3Hz，6H)；1.25-1.29(m，2H)；1.40-1.51(m，4H)；1.91-1.98(m，2H)；2.16-2.25(m，7H)；2.48-2.66(m，6H)；3.33-3.55(m，5H)；3.72-3.76(dd，1H)；4.94(s，1H)；6.63-6.70(m，3H)；6.98-7.43(m，9H)；9.36(s，1H).MS630.9(M+1，50％)，409.1(40％)，221.1(100％)，109.0(70％).C37H47FN4O4 1.50 H2O理论值C，67.56；H，7.66；N，8.52；F，2.89.实测值C，67.56；H，7.29；N，8.37；F，2.98. 实施例100
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸乙酯 通过与实施例96相同的程序，用1.50g 6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸乙酯(2.72mmol)和0.38g环丙烷甲醛(5.5mmol)制备标题化合物，得到0.63g为白色固体的目标化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D0.02-0.03(m，2H)；0.38-0.41(d，J＝7.7Hz，2H)；0.73-0.75(m，1H)；0.86-0.88(d，J＝5.7Hz，3H)；1.08-1.10(d，J＝6.0Hz，3H)；1.12-1.17(t，3H)，1.21-1.28(m，2H)；1.37-1.55(m，4H)；1.73-1.80(m，1H)；2.07-2.33(m，8H)；2.48-2.62(m，5H)；2.86-2.89(dd，1H)；3.27-3.33(m，4H)；3.53-3.56(m，1H)；3.98-4.05(q，2H)；5.04(s，1H)；6.62-6.66(m，3H)；7.10-7.15(t，1H)；7.18-7.20(dd，1H)；7.32-7.40(m，3H)；9.34(s，1H).MS604.9(M+1，70％)，437.1(50％)，209.1(75％)，167.1(100％).C36H52N4O4 0.08 CH2Cl2理论值C，70.85；H，8.60；N，9.16.实测值C，70.89；H，8.65；N，8.86. 实施例101
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸 在5mL四氢呋喃中将实施例100的酯(0.30g)用1.24mL 1N NaOH溶液水解。反应混合物蒸发至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mL Et2O萃取，以除去杂质。逐滴加入盐酸(1.0N，1.24mL)，然后加入数滴0.1NHCl，以调节pH至6.0-6.5。水层冷冻干燥过夜。将残留物重新溶解在异丙醇中，滤除氯化钠，并减压浓缩。将残留物重新溶解在水中，冷冻干燥过夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到250mg(87％)标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.02-0.03(m，2H)；0.38-0.41(d，2H)；0.73-0.75(m，1H)；1.01-1.02(d，J＝5.8Hz，3H)；1.16-1.50(m，9H)；1.89-2.62(m，15H)；3.02-3.54(m，6H)；5.14(s，1H)；6.62-6.67(m，3H)；7.12-7.22(m，2H)；7.32-7.39(m，3H)；9.42(s，1H).MS577.2(M+1，70％)，409.2(25％)，209.1(40％)，149.1(100％).C34H48N4O4 0.53 CH2Cl2 1.60 H2O理论值C，65.35；H，8.34；N，8.97；Cl，3.01.实测值C，65.37；H，8.27；N，8.78；Cl，3.01. 通过与上述哌嗪衍生物类似的方法合成下列哌嗪衍生物。
实施102
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.01-1.03(m，6H)；1.38-1.56(m，4H)；1.81-2.00(m，2H)；2.20-2.40(m，7H)；2.40-2.71(m，6H)；2.97-3.50(m，3H)；3.54-3.60(m，1H)；3.73-3.77(dd，J＝12.1Hz，1H)；4.96(s，1H)；6.65-6.69(m，3H)；7.08-7.42(m，10H)；9.38(s，1H).C36H46N4O4 0.37 HCl1.00 H2O理论值C，68.60；H，7.74；N，8.89；Cl，2.08.实测值C，68.62；H，7.64；N，8.49；Cl，2.10. 实施例103
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.07(s，2H)，0.42(s，2H)，0.82-0.99(m，4H)；0.99-1.02(m，3H)；1.75-1.84(m，1H)；2.01-2.78(m，7H)；2.78-2.96(m，1H)；3.01-3.90(m，10H)；5.05(s，1H)；6.50-6.75(m，3H)；7.03-7.60(m，7H)；7.80-8.01(m，2H)；9.36(s，1H).MS597.2(M+1，100％)，209.2(100％).C36H44N4O4·0.15 HCl 1.55 H2O理论值C，68.62；H，7.56；N，8.89；Cl，0.84.实测值C，68.63；H，7.45；N，8.87；Cl，0.81. 实施例104
4-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-羟基-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸 1HNMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.07-1.27(m，6H)；1.75-1.98(m，2H)；2.02-3.00(m，6H)；3.00-3.75(m，10H)；5.09(s，1H)；6.61-6.82(m，6H)；7.04-7.44(m，8H)；7.89-7.91(d，J＝8.0Hz，2H)；9.28(s，1H)；9.44(s，1H)；9.74(s，1H).MS649.8(M+1，68％)，209.1(100％).C39H44N4O50.32 HCl 1.65 H2O理论值C，67.87；H，6.95；N，8.12；Cl，1.64.实测值C，67.81；H，6.80；N，7.92；Cl，1.65. 实施例105
4-[4-(3-{(R)-(3-羟基-苯基)-[(2S，5R)-4-(2-甲氧基-乙基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯甲酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)0.86-0.88(d，J＝5.5Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝5.8Hz，3H)；1.15-1.21(m，1H)；1.77(s，3H)；2.13-2.16(m，1H)；2.31-2.60(m，7H)；2.60-2.68(m，1H)；2.76-2.79(d，J＝8.9Hz，1H)；2.80-3.90(m，10H)；4.98(s，1H)；6.63-6.66(m，3H)；7.07-7.19(m，4H)；7.32-7.40(m，3H)；7.77-7.79(d，J＝7.6Hz，2H)；9.33(s，1H).MS601.1(M+1，90％)，176.1(100％).C35H44N4O5 0.11 HCl 3.00 H2O理论值C，63.81；H，7.67；N，8.50；Cl，0.59.实测值C，63.89；H，7.23；N，8.11；Cl，0.51. 实施例106
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(2-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.83-1.21(m，6H)；1.86-2.00(m，2H)；2.48(s，4H)；2.54-2.64(m，4H)；3.13(s，2H)；3.45-3.76(m，7H)；4.96(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；7.11-7.35(m，9H)；9.37(s，1H).C33H39FN4O4 1.68 H2O理论值C，65.52；H，7.06；N，9.26；F，3.14.实测值C，65.52；H，6.71；N，9.11；F，3.11. 实施例107
2-[4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基甲基)-吲哚-1-基]-乙酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.81-1.00(m，3H)；1.05-1.07(d，J＝5.7Hz，3H)；1.78-1.82(m，1H)；2.03-2.20(m，1H)；2.20-2.63(m，7H)；2.65-2.80(m，1H)；2.80-3.00(m，1H)；3.00-3.71(m，8H)；4.95-5.21(m，5H)；5.70-5.89(m，1H)；6.56-6.70(m，4H)；6.94-7.37(m，9H)；9.34(s，1H).MS636.1(M+1，90％)，188.1(100％).C38H45N5O4·0.09 HCl 1.05H2O理论值C，69.36；H，7.23；N，10.64；Cl，0.48.实测值C，69.36；H，7.15；N，10.51；Cl，0.49. 实施例108
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.89-0.91(d，J＝5.8Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.12-1.17(t，3H)，1.24-1.30(m，2H)；1.38-1.41(m，2H)；1.46-1.51(m，2H)；1.77-1.83(dd，1H)；2.03-2.09(dd，1H)；2.16-2.40(m，9H)；2.48-2.52(m，4H)；2.68-2.71(dd，1H)；2.78-2.85(dd，1H)；3.14-3.19(dd，1H)；3.21-3.55(m，4H)；3.98-4.05(q，2H)；5.00(s，1H)；5.05-5.17(dd，2H)；5.72-5.81(m，1H)；6.63-6.67(m，3H)；7.09-7.17(m，2H)；7.31-7.41(m，3H)；9.35(s，1H).MS605.1(M+1，65％)，451.3(85％)，153.2(100％).C36H52N4O4·0.11CH2Cl2理论值C5 70.62；H，8.57；N，9.12.实测值C，70.64；H，8.75；N，9.12. 实施例109
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-庚酸 1HNMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.95-1.08(m，6H)；1.24-1.30(m，2H)；1.38-1.46(m，4H)；1.85-1.95(m，1H)；2.14-2.56(m，14H)；2.70-3.00(m，2H)；3.03-3.55(m，6H)；5.03(s，1H)；5.05-5.27(m，2H)；5.72-5.89(m，1H)；6.64-6.66(m，3H)；7.10-7.21(m，2H)；7.32-7.41(m，3H)；9.36(s，1H).MS563.3(M+1，100％)，409.3(60％)，209.2(100％)，153.2(85％).C34H48N4O4·0.32 HCl 1.25 H2O理论值C，66.84；H，8.38；N，9.17；Cl，1.86.实测值C，66.83；H，8.34；N，9.17；Cl，1.88. 实施例110
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-1.01(m，6H)；1.12-1.16(t，3H)；1.24-1.30(m，2H)；1.39-1.49(m，4H)；1.88-1.99(m，2H)；2.22-2.39(m，9H)；2.48-2.65(m，6H)；3.19-3.34(m，3H)；3.41-3.60(m，1H)；3.73-3.77(d，J＝13.8Hz，1H)；3.98-4.05(q，2H)；4.96(s，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.08-7.42(m，10H)；9.35(s，1H).C40H54N4O4·0.35 MeOH理论值C，72.76；H，8.38；N，8.41.实测值C，72.75；H，8.34；N，8.49. 实施例111
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-庚酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.99-1.09(m，6H)；1.24-1.30(m，2H)；1.39-1.47(m，4H)；1.89-1.97(m，2H)；2.14-2.39(m，9H)；2.48-2.65(m，6H)；3.20-3.40(m，4H)；3.40-3.62(m，1H)；3.74-3.78(d，J＝12.1Hz，1H)；4.97(s，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.08-7.43(m，10H)；9.35(s，1H).MS627.2(M+1，75％)，423.2(78％)，209.2(100％).C38H50N4O4·0.89H2O理论值C，71.00；H，8.12；N，8.72.实测值C，71.00；H，7.94；N，8.57. 实施例112
7-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)π0.93-1.02(m，6H)；1.12-1.16(t，3H)；1.24-1.30(m，2H)；1.38-1.51(m，4H)；1.89-2.02(m，2H)；2.22-2.33(m，9H)；2.48-2.66(m，6H)；3.25-3.33(m，3H)；3.41-3.60(m，1H)；3.72-3.76(d，J＝13.8Hz，1H)；3.98-4.05(q，2H)；4.94(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.98-7.19(m，5H)；7.27-7.43(m，4H)；9.34(s，1H).MS673.1(M+1，50％)，451.3(90％)，209.2(80％).C40H53FN4O4·0.22 MeOH理论值C，71.05；H，7.99；N，8.24；F，2.79.实测值C，71.04；H，7.90；N，8.29；F，2.73. 实施例113
7-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-庚酸 1HNMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.95-1.02(m，6H)；1.24-1.35(m，2H)；1.35-1.51(m，4H)；1.93-2.01(m，2H)；2.14-2.40(m，9H)；2.40-2.66(m，6H)；3.25-3.55(m，5H)；3.71-3.76(d，J＝12.8Hz，1H)；4.94(s，1H)；6.63-6.70(m，3H)；6.98-7.19(m，5H)；7.27-7.43(m，4H)；9.34(s，1H).MS645.8(M+1，85％)，423.2(90％)，176.0(100％).C38H49FN4O4 0.66H2O理论值C，69.50；H，7.72；N，8.53；F，2.89.实测值C，69.50；H，7.48；N，8.48；F，2.92. 实施例114
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.02-0.03(m，2H)，0.38-0.41(m，2H)，0.70-0.80(m，1H)；0.80-0.96(m，3H)；1.08-1.10(d，J＝5.9Hz，3H)；1.12-1.17(t，3H)；1.24-1.30(m，2H)；1.34-1.51(m，4H)；1.74-1.79(m，1H)；2.07-2.40(m，10H)；2.40-2.62(m，5H)；2.86-2.89(d，J＝9.5Hz，1H)；3.26-3.40(m，3H)；3.40-3.60(m，2H)；3.98-4.05(q，2H)；5.04(s，1H)；6.62-6.66(m，3H)；7.09-7.20(m，2H)；7.31-7.40(m，3H)；9.33(s，1H).C37H54N4O4·0.09 CH2Cl2理论值C，71.11；H，8.72；N，8.94.实测值C，71.13；H，8.76；N，8.97. 实施例115
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-庚酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.08-0.20(m，2H)，0.42-0.44(m，2H)，0.75-0.85(m，1H)；0.91-0.93(m，3H)；1.10-1.12(d，J＝5.7Hz，3H)；1.24-1.30(m，2H)；1.30-1.50(m，4H)；1.74-1.89(m，1H)；2.14-2.27(m，10H)；2.27-2.62(m，5H)；2.86-3.10(m，1H)；3.10-3.60(ra，6H)；5.08(s，1H)；6.63-6.68(m，3H)；7.11-7.21(m，2H)；7.32-7.41(m，3H)；9.38(s，1H).MS591.2(M+1，100％)，209.1(90％).C35H50N4O4 0.23 HCl 1.12 H2O理论值C，67.87；H，8.54；N，9.05；Cl，1.32.实测值C，67.88；H，8.51；N，8.86；Cl，1.31. 实施例116
(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.01(s，6H)；1.88-1.96(m，2H)；2.48(s，4H)；2.55-2.60(m，4H)；3.16(s，2H)；3.43-3.69(m，7H)；4.95(s，1H)；6.62-6.69(m，3H)；7.05-7.20(m，4H)；7.28-7.40(m，5H)；9.38(s，1H).C33H39FN4O4 0.45 H2O理论值C，68.01；H，6.90；N，9.61；F，3.26.实测值C，68.02；H，6.75；N，9.41；F，3.32. 实施例117
4-(4-{4-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基]-苯甲酰基}[1，4]二氮卓-1-基)丁酸乙酯 在室温下将亚硫酰氯(0.93g)加入酸B(2.13g)在CH2Cl2(150mL)的混浊混合物中。反应物搅拌2h，同时经干燥管敞开于空气中。2h末，反应溶液中仍有固体漂浮。向反应溶液中另外加入亚硫酰氯(653mg)。反应物另外搅拌1h(固体仍然漂浮在反应溶液中)。将该酰基氯溶液转移入加料漏斗，然后在室温下缓慢加入到含有4-[1，4]二氮卓-1-基-丁酸乙酯(1.2g；参照实施例7)和二异丙基乙胺(2.89g)的CH2Cl2(100mL)溶液的圆底烧瓶中。反应物室温搅拌过夜，同时经干燥管敞开于空气中。加水(150mL)淬灭反应。用饱和NaHCO3溶液中和水层至pH＝8。分离CH2Cl2层和水层。水层用CH2Cl2(150mL×3)萃取。合并CH2Cl2层，用H2O(150mL×2)和饱和NaCl溶液(150mL×1)洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，得到的粗品(2.5g)在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到4-(4-{4-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基]苯甲酰基}[1，4]二氮卓-1-基)丁酸乙酯(752mg；23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(d，2H，J＝7.5 Hz)，7.27(d，2H，J＝7.5Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.63(m，3H)，5.88(m，1H)，5.27-5.12(m，3H)，4.09(m，2H)，3.73(m，2H)，3.43(m，3H)，2.98-2.79(m，3H)，2.67-2.42(m，8H)，2.30(m，2H)，2.19(m，1H)，2.02(m，1H)，1.93(m，1H)，1.75(m，3H)，1.22(m，3H)，1.13(d，3H，J＝6.0Hz)，1.03(d，3H，J＝6.0Hz). 实施例118
4-(4-{4-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基-苯基)甲基]苯甲酰基}[1，4]二氮卓-1-基)丁酸 向实施例117的化合物(330mg)的THF(5mL)溶液中加入1NNaOH溶液(3mL)。反应物室温搅拌过夜。加1N HCl溶液(3mL)中和反应溶液。在真空下除去有机溶剂。剩余的水层用水(4mL)稀释。水层用正丁醇(10mL×3)萃取。合并的正丁醇层用水(10mL×2)洗涤，浓缩，得到的粗品(245mg)在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2至30％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到4-(4-{4-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基-苯基)甲基]苯甲酰基}[1，4]二氮卓-1-基)丁酸(180mg；57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.36(bs，1H)，8.3 1(s，1H)，7.40(d，2H，J＝7.5Hz)，7.30(d，2H，J＝7.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.66(m，3H)，5.78(m，1H)，5.20-4.97(m，3H)，3.59(m，2H)，3.47-3.34(m，2H)，3.18(m，1H)，2.86(m，1H)，2.73(m，2H)，2.60-2.49(m，7H)，2.42(m，1H)，2.21(m，2H)，2.10(m，1H)，1.83(m，2H)，1.69-1.55(m，3H)，1.06(d，3H，J＝6.0Hz)，0.94(d，3H，J＝5.5Hz). 哌啶衍生物 实施例119
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)甲基]苯甲酰基}哌啶-4-羧酸乙酯 在室温下将亚硫酰氯(2.64g，22.2mmol)加入酸A(6.03g)的CH2Cl2(186mL)混浊混合物中。反应物在干燥管存在下室温搅拌60min。反应溶液变澄清。将该酰基氯溶液转移至加料漏斗中，然后在室温下缓慢加入到含有异烟酸乙酯(2.49g，15.86mmol)和三乙胺(4.01g)的CH2Cl2(85mL)溶液的圆底烧瓶中。反应物在干燥管存在下室温搅拌过夜。加水(200mL)，然后加饱和NaHCO3溶液中和水层至pH＝8.。分离CH2Cl2层和水层。水层用CH2Cl2(40mL×2)萃取。合并的CH2Cl2层用H2O(70mL×3)和盐水(70mL×1)洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)甲基]苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(5.2g；63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(m，2H)，7.28(m，2H)，7.07(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.60(m，3H)，5.91(m，1H)，5.20(m，3H)，4.50(m，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.70(m，1H)，3.44(m，1H)，3.05-2.84(m，4H)，2.70(m，1H)，2.56(m，3H)，2.20(m，1H)，2.01(m，1H)，1.73(m，4H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.16(d，J＝6.0Hz，3H)，1.04(d，J＝6.0Hz，3H). 实施例120
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸 向1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(512mg，实施例119)的THF(5mL)溶液中加入1N NaOH溶液(4mL)。反应物室温搅拌过夜。反应溶液加1N HCl溶液(4mL)中和。反应溶液在真空下浓缩至干，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上进行反相C18柱色谱(梯度从100％H2O到100％MeOH)，得到1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸(445mg；92％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.52-7.37(m，3H)，7.28(m，1H)，7.19(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.72(m，3H)，5.93(m，1H)，5.45(m，2H)，5.30(s，1H)，4.48(ra，1H)，3.69(m，2H)，3.39(m，1H)，3.19-2.99(m，4H)，2.79(m，2H)，2.65(m，1H)，2.47(m，1H)，2.13(m，1H)，1.98(m，1H)，1.79(m，1H)，1.64(m，2H)，1.27(d，J＝6.0Hz，3H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H). 实施例121
1-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯 在室温，氮气下将双(二亚苄基丙酮)钯(398mg)加入1，4-双(二苯基膦)丁烷(295mg)的THF(7.3mL)溶液中10min。将所得Pd催化剂经注射器转移到1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(3.6g，Ex.58)和硫代水杨酸(1.71g)的THF(40mL)溶液中。反应物在氮气下室温搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩。向残留物中加入EtOAc(75mL)，然后加入1N HCl水溶液(110mL)。分离EtOAc层和酸水层。酸水层用EtOAc(50mL×2)萃取。用饱和NaHCO3溶液中和酸水层至pH＝8，然后用正丁醇(75mL×3)萃取。合并的正丁醇层用水(60mL)洗涤，浓缩，得到粗品1-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(3.0g)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55-7.37(m，3H)，7.27(m，1H)，7.18(dd，J＝8.0，8.0，1H)，6.71(m，2H)，6.61(s，1H)，5.36(s，1H)，4.44(m，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.68(m，1H)，3.08(m，2H)，2.89(m，2H)，2.65(m，2H)，2.46(m，1H)，2.00(m，1H)，1.84(m，1H)，1.76-1.45(m，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)，0.96(d，J＝6.5，3H). 实施122
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯 向1-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(981mg，实施例121)，苯甲醛(434.1mg)和乙酸(245.6mg)的二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.083g)。反应物在氮气下室温搅拌2h。加饱和NH4Cl溶液(2mL)，然后加H2O(10mL)，使反应淬灭。所得溶液用120mL H2O稀释，这导致了产物的析出。将溶液用饱和NaHCO3溶液中和至pH＝7，以沉淀另外的产物。混合物通过硅藻土衬垫过滤。收集的固体用水(35mL×2)冲洗。用EtOAc(50mL)溶解固体，然后通过硅藻土衬垫过滤。滤液(EtOAc溶液)用H2O(15mL×2)和盐水(15mL×1)洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到为粉红色固体的1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(570mg；49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(m，3H)，7.26(m，6H)，7.07(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.60(m，2H)，6.54(s，1H)，5.04(s，1H)，4.50(m，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，3.98(d，J＝13.0Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.18(d，J＝13.0Hz，1H)，3.02(m，2H)，2.70-2.52(m，5H)，2.00(m，3H)，1.73(m，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.02(d，J＝6.3Hz，3H). 实施例123
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸 向1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(365mg，实施例122)的THF(4mL)溶液中加入1N NaOH溶液(3mL)。反应物室温搅拌过夜。反应溶液加1N HCl溶液(3mL)中和。所得溶液在真空下浓缩，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上进行反相C18柱色谱(梯度从100％H2O到100％MeOH)，得到1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸(228mg；66％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.49(m，2H)，7.38(m，6H)，7.28(m，1H)，7.18(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.73(m，2H)，6.67(s，1H)，5.26(s，1H)，4.48(m，1H)，4.27(d，J＝13.0Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.13(m，1H)，3.01(m，2H)，2.85(m，2H)，2.68(m，1H)，2.49(m，2H)，2.13(dd，J＝10.5，10.5Hz，1H)，2.00(m，1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，2H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H). 实施例124
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯 向1-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(916mg，实施例121)，3-氟苯甲醛(474rag)和乙酸(229.4mg)在二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.012g)。反应物在氮气下室温搅拌2h。加饱和NH4Cl溶液(2mL)，然后加H2O(10mL)，使反应淬灭。所得溶液用120mL H2O稀释，以沉淀产物。溶液用饱和NaHCO3溶液中和至pH＝7，以产生另外的沉淀。混合物通过硅藻土衬垫过滤。收集的固体用水(35mL×2)冲洗。将固体溶解在EtOAc(50mL)中，然后通过硅藻土衬垫过滤。滤液(EtOAc溶液)用H2O(15mL×2)和盐水(15mL×1)洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上经硅胶色谱(梯度从100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到为淡粉红色固体的1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(675mg；60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(m，2H)，7.25(m，3H)，7.06(m，3H)，6.90(m，1H)，6.64(m，3H)，5.03(s，1H)，4.50(m，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.18(d，J＝13.5Hz，1H)，3.02(m，2H)，2.60(m，5H)，2.01(m，3H)，1.72(m，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05(m，6H). 实施例125
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸 向1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(463mg，实施例124)的THF(4mL)溶液中加入1N NaOH溶液(3mL)。反应物室温搅拌过夜。反应溶液加1N HCl溶液(3mL)中和。所得溶液在真空下浓缩，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上进行反相C18柱色谱分离(梯度从100％H2O到100％MeOH)，得到1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸(183mg；41％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.48(m，2H)，7.37(m，2H)，7.27(m，1H)，7.16(m，3H)，7.04(m，1H)，6.71(m，3H)，5.21(s，1H)，4.47(m，1H)，4.13(d，J＝13.5 Hz，1H)，3.66(m，1H)，3.51(d，J＝13.5Hz，1H)，3.09(m，2H)，2.81(m，3H)，2.68(m，1H)，2.55(m，1H)，2.30(m，1H)，2.06(m，2H)，1.83(m，1H)，1.65(m，2H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H). 实施例126-133通过类似于上述哌啶衍生物的方法合成。
实施例126
1-{3-[(R)-((1S，4R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.26(m，3H)，7.08(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.82(m，2H)，6.60(m，1H)，5.24(s，1H)，4.49(m，1H)，4.14(q，2H，J＝7.0Hz)，3.66(m，1H)，3.44(m，1H)，3.29-2.88(m，7H)，2.77(m，2H)，2.56(m，1H)，2.00(m，1H)，1.50-1.88(m，3H)，1.31(m，3H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.21(m，4H)，0.74(m，2H)，0.35(m，2H). 实施例127
1-{3-[(R)-((1S，4R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.56(m，1H)，7.43(m，2H)，7.30(m，1H)，7.22(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.74(m，3H)，5.36(s，1H)，4.52(m，1H)，3.67(m，1H)，3.56(d，1H，J＝9.5Hz)，3.31(m，1H)，3.08-2.88(m，7H)，2.43(m，1H)，2.19(m，1H)，1.98(m，1H)，1.77(in，1H)，1.65(m，2H)，1.35(d，3H，J＝6.0Hz)，1.22(d，3H，J＝6.0Hz)，1.05(m，1H)，0.72(m，2H)，0.37(m，2H). 实施例128
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(m，6H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.79(m，3H)，1.84-2.00(m，3H)，2.52-2.66(m，5H)，3.02(m，2H)，3.11(d，J＝13.0Hz，1H)，3.71(bs，1H)，3.87(d，J＝13.0Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(bs，1H)，505(s，1H)，6.60-6.68(m，3H)，6.96(t，J＝8.5Hz，2H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.33(m，4H)，7.44(s，1H)，7.48(m，1H). 实施例129
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.51-7.37(m，5H)，7.28(m，1H)，7.21-7.09(m，3H)，6.71(m，3H)，5.26(s，1H)，4.46(m，1H)，4.26(m，1H)，3.67(m，2H)，3.08(m，3H)，2.86(m，2H)，2.69(m，1H)，2.56(m，1H)，2.46(m，1H)，2.14(dd，1H，J＝11.0，11.0Hz)，2.00(m，1H)，1.83(m，1H)，1.63(m，2H)，1.28(d，3H，J-6.5Hz)，1.18(d，3H，J＝6.5Hz). 实施例130
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(2-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.07(m，6H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.73(m，3H)，1.92-2.10(m，3H)，2.52-2.61(m，4H)，2.70(d，J＝11.0Hz，1H)，3.02(m，2H)，3.31(d，J＝13.5Hz，1H)，3.71(bs，1H)，3.88(d，J＝13.5Hz，1H)，4.15(t，J＝7.0Hz，2H)，4.50(bs，1H)，5.06(s，1H)，6.51-6.68(m，3H)，7.00(m，1H)，7.06-7.22(m，4H)，7.28-7.39(m，2H)，7.42(s，1H)，7.49(m，1H). 实施例131
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(2-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49-7.31(m，5H)，7.27(m，1H)，7.14(m，3H)，6.70(m，3H)，5.24(s，1H)，4.46(m，1H)，4.10(d，1H，J＝13.5 Hz)，3.65(m，1H)，3.63(d，1H，J＝13.5Hz)，3.08(m，2H)，2.88-2.73(m，3H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，2.32(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，2.05(m，2H)，1.83(m，1H)，1.66(m，2H)，1.21(d，3H，J＝6.5Hz)，1.16(d，3H，J＝6.5Hz). 实施例132
1-{4-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.5 1(d，2H，J＝8.0Hz)，7.37(m，7H)，7.18(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.71(m，3H)，5.23(s，1H)，4.48(m，1H)，4.25(d，1H，J＝13.0Hz)，3.73(m，1H)，3.66(d，1H，J＝13.0Hz)，3.15(m，1H)，3.00(m，2H)，2.85(m，2H)，2.70(m，1H)，2.52(m，1H)，2.44(m，1H)，2.14(dd，1H，J＝12.5，9.0Hz)，1.99(m，1H)，1.81(m，1H)，1.66(m，2H)，1.29(d，3H，J＝6.5Hz)，1.16(d，3H，J＝6.0Hz). 实施例133
1-{4-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55-7.26(m，5H)，7.15(m，3H)，7.03(ddd，1H，J＝8.5，8.0，2.5Hz)，6.71(m，3H)，5.16(s，1H)，4.45(m，1H)，4.07(d，1H，J＝13.5Hz)，3.72(m，1H)，3.48(d，1H，J＝13.5Hz)，3.15(m，1H)，3.06(m，1H)，2.90-2.69(m，4H)，2.57(m，1H)，2.25(m，1H)，2.06(m，2H)，1.84(m，1H)，1.67(m，2H)，1.20(d，3H，J＝6.5Hz)，1.15(d，3H，J＝6.5Hz). 实施例134
{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯基}-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮 标题化合物由酸A和4-羟基哌啶按照实施例119中所述类似方法合成。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，7.37(m，3H)，7.18(d，1H，J＝7.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.66(m，3H)，5.77(m，1H)，5.12(m，2H)，4.98(s，1H)，4.78(d，1H，J＝4.0Hz)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.43(m，1H)，3.15(m，3H)，2.83(m，1H)，2.70(m，1H)，2.55(m，3H)，2.07(m，1H)，1.82(m，1H)，1.70(m，2H)，1.30(m，2H)，1.06(d，3H，J＝6.0 Hz)，0.92(d，3H，J＝6.0Hz). 实施例135
{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)甲基]-苯基}-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮 向装配有磁力搅拌棒，顶部有氮气出口的冷凝器，塞子和橡胶隔片的250mL三颈圆底烧瓶中充氮，并装入24.38g(50mmol，1当量)3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)甲基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基苯甲酰胺{DPI-3290；US 5,574,159，实施例16}，7.5mL(58.5mmol，1.17当量)1，4-二氧杂-8-氮杂螺-[4.5]癸烷和100mL无水四氢呋喃。在迅速搅拌的同时，在5min内经注射器加入55mL(110mmol，2.2当量)2.0M异丙基氯化镁的THF溶液。结果发生剧烈的放热反应。加料完成后，加上加热套，反应物加热回流4h。反应物在氮气下冷却至室温，过夜。小心加入15mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并强力搅拌30min。加入约15g无水硫酸镁，混合物过滤，用THF(2×25mL)冲洗固体。滤液真空浓缩，残留物在100mL乙酸乙酯和水之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液调节水溶液至pH＝8-9。分离各层，有机相先用水，然后用盐水洗涤。有机萃取液在硫酸钠/硫酸镁上干燥，真空去除溶剂，剩下31.85g为琥珀色泡沫状物的粗品。该原料在约300g硅胶上用具有2％氢氧化铵的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到23.93g(91.5％)为灰白色泡沫状物的{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)甲基]-苯基}-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮。C30H39N3O4 0.1 CH2Cl2 0.1 C4H8O2理论值％C，70.05；H，7.71；N，8.04.实测值％C，69.95；H，7.80；N，8.05.1H NMR(300MHz，CDCl3)QDD Dd，J＝7.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，6.56(t，J＝8.3Hz，2H)，6.53(s，1H)，5.95-5.82(m，1H)，5.21(d，J＝9.3Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.97(s，4H)，3.82(br s，2H)，3.45-3.38(m，3H)，2.90-2.80(m，2H)，2.63-2.45(m，3H)，2.1 3(dd，J＝L1，10.9Hz，1H)，1.91(dd，J＝1.0，11.2Hz，1H)，1.78(br s，2H)，1.60(br s，2H)，1.14(d，J＝6.0Hz，3H)，0.99(d，J＝6.1Hz，3H). 备选方法上述哌啶酮缩酮还可以通过制备酸A的酰基氯(例如，参见实施例1)，并将其与1.2当量的1，4-二氧杂-8-氮杂螺-[4.5]癸烷和1当量的三乙胺反应而制得。纯化可以按照上文所述方法实现。
实施例136
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶酮 按下法水解上述产物，实施例135的缩酮。向安装有磁力搅拌棒的500mL圆底烧瓶中加入21.40g(40.9mmol){3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基-苯基)甲基]苯基}-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮，180mL乙醇和60mL 10N硫酸水溶液。反应物室温搅拌20h，并减压浓缩。残留物在150mL二氯甲烷和水之间分配，水溶液用50％NaOH水溶液调节至pH＝8-9。分离各层，水相用二氯甲烷(2×30mL)洗涤。合并的有机萃取液在硫酸钠/硫酸镁上干燥，真空除去溶剂，得到20.25g为淡黄色粘稠油状物的粗品。该原料在约100g硅胶上用具有2％氢氧化铵的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，产生15.30g(81％)为灰白色固体的1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶酮。该原料含有12-13％(由NMR估计)的起始缩酮，难以在原料无大量损失的条件下进行进一步纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)P DDd，J＝6.9Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.61(t，J＝7.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，5.94-5.81(m，1H)，5.21(d，J＝7.8Hz，2H)，5.17(s，1H)，3.8(v br s，4H)，3.42(dd，J＝5.1，13.5Hz，1H)，2.89-2.82(m，2H)，2.62-2.38(m，7H)，2.13(dd，J＝1，10Hz，1H)，1.93(dd，J＝1，9.5Hz，1H)，1.17(d，J＝5.9Hz，3H)，1.00(d，J＝6.1Hz，3H). 实施例137
(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶叉)乙酸乙酯 向装配有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中充氮，并加入2.31g(5mmol，1当量)1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶酮，1.5mL(7.5mmol，1.5当量)三乙基膦酰乙酸酯和15mL无水四氢呋喃。在快速搅拌的同时，经注射器加入总量为10.5mL(10.5mmol，2.1当量)的1.0M双(三甲硅基)氨基锂的THF溶液。反应物在氮气下室温搅拌过夜，加2mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并强力搅拌15min。反应物真空浓缩，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。水溶液用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝8-9。分离各层，有机相先用水，然后用盐水洗涤。有机萃取液在硫酸钠/硫酸镁上干燥，真空去除溶剂，留下2.81g为粘稠琥珀色油状物的粗品。该原料在4×7cm的预填充Biotage硅胶柱上用具有2％氢氧化铵的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.63g(60％)为灰白色泡沫状物的(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶叉)乙酸乙酯。C32H41N3O4 0.08 CH2Cl2理论值％C，71.55；H，7.70；N，7.80.实测值％C，71.58；H，7.75；N，7.76.1H NMR(300MHz，CDCl3)PDD Qd，J＝6.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H)，6.63(t，J＝8.7Hz，2H)，6.57(s，1H)，5.94-5.80(m，1H)，5.75(br s，1H)，5.21-5.14(m，3H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(br s，1H)，3.74(br s，1H)，3.40(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H，重叠的宽单峰，2H)，3.05-2.80(m，4H)，2.62-2.42(m，4H)，2.21(br s，1H)，2.13(dd，J＝1.1，9.8Hz，1H)，1.92(dd，J＝1，10Hz，1H)，1.65(br s，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(d，J＝6.0Hz，3H)，1.00(d，J＝6.1Hz，3H). 实施例138
(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶叉)乙酸 按下法水解前述酯，实施例137。向装配有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装入0.64g(1.2mmol，1当量)(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶叉)乙酸乙酯，5.0mL乙醇和3.0mL(6mmol，5当量)2N NaOH水溶液。反应物室温搅拌3天，用3.0mL(6mmol，5当量)2N硫酸水溶液中和。搅拌30min后，反应物过滤，除去硫酸钠，在真空中除去溶剂。残留物溶解在5mL乙醇中，通过0.2Dm的聚丙烯膜过滤。滤液真空浓缩，留下灰白色固体。将该原料溶解在8mL水中，通过0.2Him的聚丙烯膜过滤，冷冻干燥，得到0.598g松散的白色固体(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶叉)乙酸。C30H37N3O4 0.25 H2SO4 2.0 H2O理论值％C，63.87；H，7.41；N，7.45.实测值％C，64.03；H，7.31；N，7.42.1H NMR(300MHz，含约0.1N NaOD的D2O)[J D Cl πbrd，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H)，6.46-6.37(m，2H)，6.29(d，J＝7.3Hz，1H)，5.77-5.66(m，1H)，5.61(d，J＝13.3Hz，1H)，5.10(d，J＝8.3Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.72-3.51(m，2H)，3.26-3.22(m，3H)，2.76-2.21(连续的多重峰，8H)，2.02(br t，2H)，1.91(br t，1H)，0.96(d，J＝6.1Hz，3H)，0.82(d，J＝6.1Hz，3H). 实施例139
4-[(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶基氨基)甲基]苯甲酸甲酯 向安装有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中充氮，并加入1.85g(4mmol，1当量)1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶酮(实施例136)，0.81g(4mmol，1当量)4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.23g(4.1mmol，1.02当量)氢氧化钾和12mL甲醇。在室温，氮气下将反应物剧烈搅拌30min。加入0.25g(4mmmol，1当量)氰基硼氢化钠在3mL甲醇的溶液，反应物搅拌过夜。小心加入1mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并强力搅拌30min，在真空中浓缩。残留物在50mL二氯甲烷和水间分配，水溶液用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝8-9。分离有机层，在硫酸钠/硫酸镁上干燥，真空去除溶剂，留下2.42g为琥珀色粘稠油状物的粗品。该原料在4×15cm的预填充Biotage硅胶柱上用具有2％氢氧化铵的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.54g(61％)为灰白色泡沫状物的4-[(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶基氨基)甲基]苯甲酸甲酯。C37H46N4O4 0.1 CH2Cl2 0.05 EtOAc理论值％C，71.83；H，7.53；N，8.98.实测值％C，71.95；H，7.61；N，8.96.1H NMR(300MHz，CDCl3)QDD Qd，J＝8.4Hz，2H)，7.51(br s，1H)，DD Qd，J＝8.2Hz，2H)，7.31(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，6.65-6.56(m，3H)，5.93-5.80(m，1H)，5.20-5.13(m，3H)，4.52(br s，1H)，3.91(s，3H)，3.88(s，2H)，3.68(br s，1H)，3.38(br d，1H)，3.00-2.73(m，5H)，2.62-2.44(m，3H)，2.12(br d，J＝10Hz，1H)，2.01-1.28(m，7H)，1.15(d，J＝6.1Hz，3H)，0.98(d，J＝6.3Hz，3H). 实施例140
4-[(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯甲酸 按下法水解前述酯，实施例139。向安装有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入0.75g(1.2mmol，1当量)4-[(1-(3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶基氨基)甲基]苯甲酸甲酯，5.0mL甲醇和3.0mL(6mmol，5当量)2N NaOH水溶液。反应物室温搅拌3天，用3.0mL(6mmol，5当量)2N硫酸水溶液中和。搅拌30min，反应物过滤，除去硫酸钠，在真空中除去溶剂。将残留物溶解在5mL甲醇中，并通过0.2Dm的聚丙烯膜过滤。滤液真空浓缩，留下灰白色固体。将该原料溶解在2mL甲醇和6mL水中，通过0.2Dm的聚丙烯膜过滤，冷冻干燥，得到0.693g为白色固体的标题化合物。C36H44N4O4 0.4 H2SO4 0.6 H2O 0.6 MeOH理论值％C，66.00；H，7.32；N，8.41.实测值％C，66.00；H，7.29；N，8.46.1H NMR(300MHz，含约0.1N NaOD的D2O)QDGQd，J＝8.1Hz，2H)，DDQd，J＝8.2Hz，2H)，7.37-7.18(m，3H)，7.09(d，J＝7.1Hz，1H)，6.92(t，J＝7.3Hz，1H)，6.37(br d，J＝6.0Hz，2H)，6.29(d，J＝7.9Hz，1H)，5.72-5.64(m，1H)，5.06-5.00(m，3H)，4.27(br d，J＝11Hz，1H)，3.64(d，J＝4.3Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.23-3.16(m，1H)，2.88-2.81(m，1H)，2.71-2.61(m，5H)，2.45(m，1H)，2.30(m，1H)，2.01(t，J＝11Hz，1H)，1.96-1.87(m，2H)，1.73-1.62(m，1H)，1.22-0.97(m，2H)，0.96(畸变三重峰，3H)，0.80(d，J＝6.0Hz，3H). 实施例141
4-(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基氨基)-丁酸乙酯 向装有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中充氮，并加入2.31g(5mmol，1当量)1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶酮(实施例136)，1.41g(8.4mmol，1.68当量)4-氨基丁酸乙酯盐酸盐，0.47g(8.4mmol，1.68当量)氢氧化钾和10mL乙醇。反应物在室温下于氮气中剧烈搅拌2.5h。加入0.32g(5mmmol，1当量)氰基硼氢化钠的5mL乙醇溶液，反应物搅拌过夜。小心加入1mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并强力搅拌30min，真空浓缩。残留物在50mL二氯甲烷和水之间分配，水溶液用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝8-9。分离有机层，在硫酸钠/硫酸镁上干燥，真空去除溶剂，留下2.81g为粘稠琥珀色油状物的粗品。该原料在4×15cm的预填充Biotage硅胶柱上用具有2％氢氧化铵的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.57g(53％)为灰白色泡沫状物的4-(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基氨基)-丁酸乙酯。C34H48N4O4 0.1 CH2Cl2理论值％C，69.98；H，8.30；N，9.57.实测值％C，70.07；H，8.39；N，9.65.1H NMR(300MHz，CDCl3)DQ DiD Dim，1H)，7.38-7.23(m，3H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，6.68-6.56(m，1H)，6.65(t，J＝7.9 Hz，2H)，5.93-5.80(m，1H)，5.21-5.14(m，3H)，4.52(br s，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.67(m，1H)，3.36(br d，1H)，2.98-2.78(m，4H)，2.73-2.55(m，5H)，2.46(m，1H)，2.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.12(dd，J＝1，9.3Hz，1H)，1.92(m，1H)，1.79(五重峰，J＝7.1Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15(br d，J＝5.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.2Hz，3H). 实施例142
4-(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基氨基)-丁酸 按下法水解前述酯，实施例141。向装有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入0.70g(1.2mmol，1当量)4-[(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羟基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶基氨基)甲基]丁酸乙酯，5.0mL乙醇和3.0mL(6mmol，5当量)2N NaOH水溶液。反应物室温搅拌3天，用3.0mL(6mmol，5当量)2N硫酸水溶液中和。搅拌30min后，反应物过滤，除去硫酸钠，并在真空下去除溶剂。将残留物溶解在25mL二氯甲烷中，用2×10mL水萃取。水相用50mL乙醇稀释，真空浓缩，留下灰白色固体。将该原料溶解在8mL水中，通过0.2Dm的聚丙烯膜过滤，冷冻干燥，得到0.488g为白色固体的标题化合物。C32H44N4O4 1.5H2SO4 1.5 H2O 0.25 Na2SO4理论值％C，50.68；H，6.65；N，7.39.实测值％C，50.73；H，6.65；N，7.39.1H NMR(300MHz，具有约0.1N NaOD的D2O)Q7.37-7.18(m，3H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(t，J＝7.0Hz，1H)，6.45-6.36(m，2H)，6.28(t，J＝7.0Hz，1H)，5.76-5.62(m，1H)，5.10-5.04(m，3H)，4.27(br d，J＝12.5Hz，1H)，3.46(m，1H)，DUQdd，J＝5.3，13.4Hz，1H)，DD.it，J＝13Hz，1H)，2.79-2.61(m，5H)，2.46-2.31(m，4H)，2.05-1.98(m，3H)，1.96-1.85(m，2H)，1.69-1.50(m，3H)，1.16-0.92(m，2H)，0.95(畸变三重峰，3H)，0.81(d，J＝5.8Hz，3H). 脯氨酸衍生物 脯氨酸衍生物由L-脯氨酸甲酯盐酸盐和酸A通过上述类似方法合成。
实施例143
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸(S)-甲酯 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29(dd，1H，J-7.5，7.5Hz)，7.07(m，1H)，6.54(m，3H)，5.88(m，1H)，5.19(m，3H)，4.64(dd，1H，J＝5.0，8.0Hz)，3.76(s，3H)，3.63(m，1H)，3.45(m，2H)，2.85(m，2H)，2.62-2.47(m，3H)，2.31(m，1H)，2.14(m，1H)，2.06-1.84(m，4H)，1.15(d，3H，J＝6.0Hz)，1.00(d，3H，J＝6.5Hz). 实施例144
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，7.54-7.18(m，4H)，7.13(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.68(m，3H)，5.78(m，1H)，5.11(m，3H)，4.37(m，1H)，3.48(m，2H)，3.18(m，1H)，2.86(dd，1H，J＝7.0，14.0Hz)，2.74(d，1H，J＝9.0Hz)，2.53(m，3H)，2.25(m，1H)，2.11(m，1H)，1.84(m，4H)，1.08(d，3H，J＝6.0Hz)，0.94(d，3H，J＝6.5Hz). 实施例145
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸(S)-甲酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03(d，J＝6.0Hz，3H)，1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.86-2.07(m，5H)，2.28-2.33(m，1H)，2.55-2.70(ra，4H)，3.14(d，J＝13.5Hz，1H)，3.47-3.51(m，2H)，3.62-3.65(m，1H)，3.75(s，2H)，3.93(d，J＝13.5Hz，1H)，4.62(m，1H)，5.04(s，1H)，6.54-6.66(m，4H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.32(m，5H)，7.42(d，J＝16.5Hz，1H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(s，1H). 实施例146
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二乙基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.51(bs，1H)，9.37(s，1H)，7.56-7.10(m，10H)，6.69(m，3H)，4.99(s，1H)，4.38(m，1H)，3.77(m，1H)，3.58-3.23(m，3H)，2.63(m，4H)，2.25(m，1H)，2.03-1.80(m，5H)，1.04(m，6H). 实施例147
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸(S)-甲酯 1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ1.01(s，3H)，1.03(s，3H)，1.85(m，4H)，2.02(m，1H)，2.24(m，1H)，2.59(m，4H)3 3.26(m，1H)，3.44-3.56(m，2H)，3.64(s，3H)，3.71(d，J＝14.0Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.95(s，1H)，6.62-6.72(m，3H)，6.98-7.55(m，9H)，9.35(s，1H). 实施例148
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.56(bs，1H)，9.37(s，1H)，7.56-7.27(m，5H)，7.20-7.00(m，4H)，6.69(m，3H)，4.97(s，1H)，4.36(m，1H)，3.75(m，1H)，3.56-3.40(m，2H)，3.28(m，1H)，2.61(m，4H)，2.25(m，1H)，2.04-1.80(m，5H)，1.04(m，6H). 实施例149
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸(S)-甲酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.35(s，1H)，0.43(s，1H)，0.77(bs，2H)，1.21(m，4H)，1.33(s，3H)，1.87-2.05(ra，4H)，2.31(m，2H)，2.75(m，4H)，3.11(bs，1H)，3.31(bs，2H)，3.58(m，1H)，3.76(s，3H)，4.63(m，1H)，5.27(s，1H)，6.60(bs，1H)，6.82(bs，1H)，6.91(bs，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.43(m，1H)，7.61(s，1H). 实施例150
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(5-羟基甲基-呋喃-2-基甲基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸(S)-甲酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(d，J＝6.0Hz，3H)，1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.88-2.04(m，5H)，2.16(m，1H)，2.30(m，1H)，2.44(m，1H)，2.55(s，1H)，2.58(s，1H)，2.72(d，J＝11.0Hz，1H)，3.39(m，3H)，3.60(m，1H)，3.76(s，2H)，3.80(d，J＝14.5Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.63(m，1H)，5.17(s，1H)，6.13(d，J＝3.0Hz，1H)，6.19(d，J＝3.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.57(s，1H)，6.60(s，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.62(s，1H). 肌氨酸衍生物 肌氨酸衍生物由肌氨酸乙酯盐酸盐和酸A通过上述类似方法合成。
实施例151
({3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(m，2H)，7.27(m，2H)，7.06(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.56(m，3H)，5.88(m，1H)，5.18(m，3H)，4.17(m，3H)，3.97(s，1H)，3.40(dd，1H，J＝4.5，14.0Hz)，3.05(m，3H)，2.85(m，2H)，2.53(m，3H)，2.13(dd，1H，J＝11.0，10.0Hz)，1.93(dd，1H5 J＝9.5，10.0Hz)，1.26(m，3H)，1.15(d，3H，J＝5.5Hz)，1.00(d，3H，J＝6.5Hz). 实施例152
({3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸 1HNMR(300MHz，DMSOd6)δ9.35(bs，1H)，7.45-7.10(m，5H)，6.68(m，3H)，5.77(m，1H)，5.15(m，2H)，4.96(m，1H)，4.09(s，1H)，3.80(s，1H)，3.19(m，1H)，2.90(m，4H)，2.75(m，1H)，2.53(m，3H)，2.13(m，1H)，1.85(m，1H)，1.06(d，3H，J＝5.0Hz)，0.94(d，3H，J＝6.0). 实施例153
({3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(d，J＝5.5Hz，3H)，1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.29(m，3H)，1.96(m，2H)，2.05(s，1H)，2.55(m，3H)，2.66(d，J＝10.5Hz，1H)，3.01(s，2H)，3.13(m，2H)，3.94-3.98(m，2H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，5.05(s，1H)，6.5(d，J＝10.0Hz，1H)，6.64(m，2H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(m，7H)，7.53(m，2H). 实施例154
({3-[(R)-((2S，5R)-4-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸 1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ9.37(s，1H)，7.47-7.10(m，10H)，6.68(m，3H)，4.95(m，1H)，4.12(s，1H)，3.88(s，1H)，3.78(d，1H，J＝13.5Hz)，3.26(d，1H，J＝14.0Hz)，2.93(m，3H)，2.62(m，4H)，2.02(m，1H)，1.92(m，1H)，1.03(ra，6H). 实施例155
({3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，1.29(m，3H)，1.97(m，3H)，2.60(m，4H)，3.01(s，2H)，3.15(m，2H)，3.86-3.97(m，2H)，4.17(m，2H)，5.06(bs，1H)，6.63(m，3H)，6.90(m，1H)，6.97-7.33(m，6H)，7.54(m，2H). 实施例156
({3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸 1HNMR(300MHz，DMSOd6)δ9.37(bs，1H)，7.48-7.22(m，5H)，7.07(m，4H)，6.69(m，3H)，4.93(m，1H)，4.12(s，1H)，3.89(s，1H)，3.76(d，1H，J＝13.5Hz)，3.30(d，1H，J＝13.5Hz)，2.93(m，3H)，2.65(m，4H)，2.03(m，1H)，1.94(m，1H)，1.04(m，6H). 实施例157
({3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(s，1H)，0.13(s，1H)，0.53(t，J＝8.0Hz，2H)，0.86(m，1H)，0.99(d，J＝6.0Hz，3H)，1.20(d，J＝5.5Hz，3H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.0(m，1H)，2.12(m，1H)，2.28(t，J＝10.5Hz，1H)，2.54(m，2H)，2.68(m，2H)，3.01(s，2H)，3.15(m，2H)，3.97(s，1H)，4.17(m，2H)，4.24(m，1H)，5.23(m，1H)，6.59(m，3H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.5(m，2H). 实施例158
({3-[(R)-((2S，5R)-4-环丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸 1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ7.46-7.09(m，5H)，6.65(m，3H)，5.04(m，1H)，4.07(s，1H)，3.70(s，1H)，3.06(m，1H)，2.90(m，3H)，2.89-2.29(m，6H)，1.91(m，1H)，1.13(m，3H)，0.98(m，3H)，0.85(m，1H)，0.46(m，2H)，0.12(m，2H). 实施例159
({3-[(R)-[(2S，5R)-4-(5-羟基甲基-呋喃-2-基甲基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.07(d，J＝6.5Hz，3H)，1.11(d，J＝5.5Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.94(t，J＝10.0Hz，1H)，2.04(s，1H)，2.16(t，J＝10.0Hz，1H)，2.47-2.58(m，3H)，2.73(d，J＝11.0Hz，1H)，3.00(s，2H)，3.43(m，1H)，3.81(m，1H)，3.97(s，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，4.18-4.23(m，2H)，4.45(s，2H)，5.14(s，1H)，6.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.19(d，J＝3.0Hz，1H)，6.5-6.60(m，3H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.42-7.50(m，2H). 实施例160(ARD-874)
({3-[(R)-[(2S，5R)-4-(5-羟基甲基-呋喃-2-基甲基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.21(m，3H)，7.10(m，2H)，6.66(m，2H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，6.18(d，1H，J＝3.0Hz)，6.15(d，1H，J＝3.0)，4.98(m，1H)，4.33(s，2H)，3.96(s，1H)，3.64-3.42(m，4H)，2.89(m，3H)，2.69(m，1H)，2.49(m，3H)，2.10(m，1H)，1.79(m，1H)，1.02(m，6H). 2-(乙基氨基)乙醇衍生物 实施例161
乙基-(2-三乙基硅氧基-乙基)-胺 在室温下将咪唑(18.15g)加入2-(乙基氨基)乙醇(9.14g)的CH2Cl2(200mL)溶液中。混合物搅拌10min，至所有咪唑溶解。溶液在冰浴中冷却20min。通过注射器向溶液中加入氯代三乙基硅烷(15.46g)。溶液在氮气下搅拌过夜，同时升温至室温。反应溶液用H2O(150mL×3)，盐水(150mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制的乙基-(2-三乙基硅氧基-乙基)-胺(21.94g)，其未经进一步纯化直接用于下一个步骤。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)D 3.58(t，2H，J＝6.0Hz)，2.53(m，4H)，1.41(s，1H)，0.93(m，12H)，0.54(q，6H，J＝8.0Hz). 实施例162
N-乙基-4-甲酰基-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺 将SOCl2(4.33mL)加入到4-羧基苯甲醛(8.1g)的甲苯(150mL)混合物中，然后加入DMF(0.5mL)。在冷凝器顶端接上干燥管，使反应混合物回流。回流40min后，反应混合物变成澄清的黄色溶液。继续回流30min。反应溶液先冷却至室温，然后冷却至0℃。
将乙基-(2-三乙基硅氧基-乙基)-胺(10.97g)的CH2Cl2(70mL)溶液冷却至0℃，然后经注射器加入上述酰基氯溶液，然后加入Et3N(8.19g)。反应物在氮气下搅拌过夜，同时升温至室温。将H2O和饱和NaHCO3溶液按1∶1混合，制成NaHCO3溶液，将反应混合物倒入该NaHCO3溶液中，然后加入CH2Cl2(150mL)。用分离漏斗分取有机层，用H2O(120mL×3)和盐水(120mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制的N-乙基-4-甲酰基-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺(15.76g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)D10.04(s，1H)，7.91(m，2H)，7.55(m，2H)，3.91(m，1H)，3.62(m，3H)，3.35(m，2H)，1.08-1.28(m，3H)，0.94(m，9H)，0.58(m，6H). 实施例163
N-乙基-4-{(S)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基-甲基}-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺 N-乙基-4-甲酰基-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺(3.58g)，(2R，5S)-1-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪(2.61g)和苯并三唑(1.4g)的甲苯(200mL)混合物在装有索氏提取器的三颈圆底烧瓶中于N2下回流16h，所述索氏提取器填充有分子筛。在N2下将反应溶液冷却至室温，然后在N2下经加料漏斗逐滴加入到苯基溴化镁(24mL，1M THF溶液)中。反应物在室温，N2下反应过夜。加饱和NH4Cl(6mL)和H2O(90mL)淬灭反应。向混合物中加入两勺硅藻土。所得混合物通过硅藻土衬垫过滤。反应瓶用EtOAc(90mL×1)冲洗，冲洗液也通过硅藻土衬垫过滤。用EtOAc(60mL×1)冲洗硅藻土衬垫。滤液倒入分液漏斗中。分离有机层和水层。水层用EtOAc(45mL×2)萃取。合并的有机层用5％NaOH溶液(90mL×3)，H2O(90mL×2)和盐水(90mL×1)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到的粗品经柱色谱纯化，得到N-乙基-4-{(S)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基-甲基}-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺(4.5g，83％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)D 7.47(m，2H)，7.36-7.20(m，8H)，7.04(m，2H)，6.90(m，1H)，5.15(s，1H)，3.88(m，2H)，3.60(m，3H)，3.38(m，2H)，3.18(d，1H，J＝13.5Hz)，2.67(m，2H)，2.56(m，2H)，1.93(m，1H)，2.02(m，1H)，1.09(m，9H)，0.96(m，9H)，0.62(m，3H)，0.51(m，3H). 实施例164
N-乙基-4-{(S)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基-甲基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺 将四丁基氟化铵水合物(1.83g)加至N-乙基-4-{(S)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基-甲基}-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺(3.6g)的THF(30mL)溶液中。反应物室温搅拌90min。反应混合物浓缩。残留物溶解在EtOAc(60mL)中。EtOAc溶液用H2O(30mL×3)和盐水(30mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩，得到的粗品(3.3g)经纯化，得到纯的N-乙基-4-{(S)-[(2S，5R)-4-(3-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基-甲基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(2.76g；94％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)D 7.49(m，2H)，7.37-7.19(m，8H)，7.04(m，2H)，6.90(ddd，1H，J＝8.5，8.5，2.0Hz)，5.16(s，1H)，3.87(m，3H)，3.69(m，2H)，3.36(m，2H)，3.18(d，1H，J＝13.5Hz)，2.67(m，2H)，2.56(m，2H)，1.97(m，2H)，1.67(s，1H)，1.16(ra，3H)，1.12(d，3H，J＝6.0Hz)，1.06(d，3H，J＝6.5Hz). 实施例165
2-(3-碘-苯氧基)-四氢吡喃 在N2下将3-碘苯酚(70.31g)，PPTS(750mg)和3，4-二氢-2H-吡喃(55.68g)的CH2Cl2(400mL)溶液回流3h。反应溶液的TLC显示了起始原料3-碘苯酚的存在。因此，向反应溶液中加入更多的3，4-二氢-2H-吡喃(30mL)和PPTS(350mg)。反应物另外回流3h。冷却至室温后，反应溶液用饱和NaHCO3(100mL×2)，H2O(120mL×3)和盐水(120mL×1)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到的粗品经纯化，得到纯的2-(3-碘-苯氧基)-四氢-吡喃(89.5g；92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)D 7.42(m，1H)，7.3 1(m，1H)，7.00(m，2H)，5.39(dd，1H，J＝3.0，3.0Hz)，3.87(m，1H)，3.61(m，1H)，1.97(m，1H)，1.84(m，2H)，1.65(m，3H). 实施例166
4-{(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-甲基}-N-乙基-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺 N-乙基-4-甲酰基-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺(6.06g)，(2R，5S)-1-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪(3.06g)和苯并三唑(2.37g)的甲苯(350mL)的混合物在装有索氏提取器的三颈圆底烧瓶中于N2下回流16h，所述索氏提取器中填充有分子筛。反应溶液在N2下冷却至室温，然后在N2下经加料漏斗逐滴加入到Grignard试剂中。反应物在室温，N2下反应过夜。加饱和NH4Cl(10mL)和H2O(150mL)淬灭反应。向混合物中加入两勺硅藻土。所得混合物通过硅藻土衬垫过滤。反应瓶用EtOAc(150mL×1)冲洗，冲洗液也通过硅藻土衬垫过滤。用EtOAc(100mL×1)冲洗硅藻土衬垫。将滤液倒入分液漏斗中。分离有机层和水层。水层用EtOAc(75mL×2)萃取。合并的有机层用5％NaOH溶液(150mL×3)，H2O(150mL×2)和盐水(150mL×1)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到的粗品经柱色谱纯化，得到纯的4-{(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-甲基}-N-乙基-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺(5.3g；45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)D 7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.96(m，1H)，6.86(m，1H)，6.78(m，1H)，5.86(m，1H)，5.36(m，1H)，5.16(m，3H)，3.90(m，2H)，3.58(m，4H)，3.37(m，3H)，2.82(m，2H)，2.59(m，2H)，2.45(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.85(m，3H)，1.63(m，3H)，1.17(m，6H)，0.94(m，12H)，0.58(m，6H). 实施例167
4-{(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-甲基}-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺 1HNMR(300MHz，CDCl3)D 7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.96(m，1H)，6.85(m，1H)，6.77(m，1H)，5.85(m，1H)，5.35(m，1H)，5.23-5.12(m，3H)，3.92-3.55(m，6H)，3.36(m，3H)，2.82(m，2H)，2.57(m，2H)，2.45(m，1H)，2.12(m，1H)，1.98(m，1H)，1.85(m，3H)，1.63(m，4H)，1.18(m，6H)，0.98(d，3H，J＝6.0Hz). 实施例168 在大鼠脑膜(μ和δ阿片受体)和豚鼠小脑(K阿片受体)中评价本发明的化合物的体外阿片受体亲和力。放射配体结合用膜由Pel-Freeze Biological Inc.(Rogers，AR.)提供的大鼠全脑或豚鼠小脑制备。组织在含有50ug/ml大豆胰蛋白酶抑制剂，1mM EDTA(乙二胺四乙酸)和100μM PMSF(苯甲基磺酰氟)的50mM TRIS(三[羟甲基]氨基甲烷)缓冲液(pH 7.4)中匀浆。将匀浆脑组织在500×g下离心30min(4℃)，以除去大的残渣。上清液polytronically超声10秒钟(P.E.，设置2，4℃)。加入10mM TRIS-蔗糖缓冲液(pH 7.4)，使蔗糖溶液的总浓度为0.35M，然后脑膜在40,000×g下离心30min(4℃)。然后膜沉淀物用含有50μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂，1mM EDTA和100μM PMSF的10mM TRIS缓冲液(pH 7.4)洗涤两次。
对于人阿片受体，制备自表达人δ受体的HEK-293细胞(PerkinElmer产品号6110549)或表达人μ阿片受体的CHO细胞(Perkin Elmer产品号6110535)的细胞膜购自Perkin Elmer，Boston，MA。
在含有蛋白酶抑制剂，50μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂和100μMPMSF(仅用于脑膜制品)，1mM EDTA和5或10mM MgCl2的10mMTRIS缓冲液(pH 7.4)中进行放射配体结合试验。购自New EnglandNuclear的氚标记DAMGO(μ)，δ啡肽II(δ)或U69593(K)在竞争性实验中用作配体(终浓度2-3×10″10M)，非特异性结合由0.5×10-6M纳洛酮(购自SIGMA Chemical Co.)限定。所有结合试验都在室温下进行90min，然后通过用Brandel半自动细胞收集器(M48型，Brandel，Gaithersburg，MD)在GF/C玻璃纤维滤器(Whatman，Hillsboro，OR)上用50mM TRIS缓冲液(4℃，pH 7.4)快速过滤，终止结合。滤器用50mMTRIS缓冲液(4℃，pH 7.4)洗涤两次，将滤器置于液体闪烁试剂中，在Beckman LS 6500闪烁计数器读取结合放射性。从全浓度-效应曲线上确定化合物抑制放射标记的DAMGO(μ)，δ啡肽II(δ)或U69593(K)的结合的效力。用计算机程序Prism(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)对放射配体结合数据进行单位点非线性回归分析，确定IC50值。然后采用Cheng-Prusoff方程式将IC50值转化为Kj值(Cheng Y andPrusoff WH(1973)Relationship between the inhibition constant(K1)andthe concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition(150)of aenzymatic reaction.Biochem Pharm 223099-3108.)。
另外在多种受体系统，包括小鼠输精管(小鼠输精管ED50)和豚鼠回肠(豚鼠回肠ED50)中评价式(1)的化合物的体外阿片受体活性。用于这种受体活性测定的分析程序在下文中描述。
体外生物测定从小鼠体内取出小鼠输精管(MVD，CD-1系，Harlan，Raleigh，NC)，并以0.5g的张力悬浮在器官浴槽的铂电极间，所述器官浴槽内含有下列组合物(mmol)的改良的无Mg++Krebs缓冲液NaCl，117.5；KCl，4.75；CaCl2，2.6；KH2PO4，1.20；NaHCO3，24.5；以及葡萄糖，11。缓冲液用95％O2/5％CO2饱和，并保持在37℃。以超最高电压，10-Hz脉冲串刺激组织400毫秒；串间隔10秒；最高电压处脉冲持续时间1.0毫秒。通过向器官浴槽中加入适宜浓度的供试化合物，并在加入下一个更高浓度之前允许最大效应，来测定δ受体活性。M M受体活性以类似的方式，但在3 QM TIPP(高度选择性的δ拮抗剂；P.W.Schiller，T.M.-D.Nguyen，G.Weltrowska，B.C.Wilkes，B.J.Marsden，C.Lemieux，and N.N.Chung，Proc.Natl.Acad.ScI 89，11871(1992))和15nM nor-BNI(选择性κ拮抗剂；P.S.Portoghese，A.W.Lipkowski，and A.E.Takemori，Life Sci.40，1287(1987))存在下测定。
从豚鼠体内取出完整回肠(约3cm长)，以1g的张力悬浮在所述输精管的浴槽内。以0.1Hz的方波脉冲，超最高电压处1毫秒的脉冲持续时间对回肠予以电刺激。
在不同蓄积浓度下测定化合物对电诱导的肌肉收缩的百分抑制率。由剂量浓度反应曲线推断ED50值(J.A.H.Lord，A.A.Waterfield，J.Hughes，H.W.Kosterlitz，Nature 267，495，(1977))。
实施例169 小鼠癫痫样惊厥和抗伤害感受在小鼠中通过中枢δ受体介导的癫痫样惊厥和中枢μ阿片受体介导的抗伤害感受作用来测试化合物的中枢(CNS)作用。用重20-25g的雄性CD-I小鼠(Charles River，Raleigh，NC)测定化合物的癫痫样惊厥和抗伤害感受活性。
各小鼠经尾静脉予以单剂量快速浓注(10mg/kg；n＝10/剂量)。然后在处理后观察其癫痫样惊厥1小时。如果小鼠发生不可控制的阵挛性(或强直性/阵挛性)肌肉运动，包括其全身，通常跟随有短暂的僵硬期，则记录为癫痫样事件。通过将动物前爪置于距离笼子底板2-3英寸的水平杆上，确定僵直性昏厥。发生僵直性昏厥的动物不会尝试移开其前爪。
所有接受静脉注射10mg/kg剂量化合物的小鼠还通过动脉止血钳的标准夹尾试验测试抗伤害感受活性。将动脉止血钳置于尾根部进行试验。将止血钳保持在原位，直至逃避反应(即，尾部轻弹或发声或咬)发生，或者已经过了最长时间20秒。对止血钳压力的正常反应时间小于1秒。镇痛化合物，如4mg/kg静脉内施用剂量的吗啡或50Dg/kg静脉内剂量的芬太尼将产生抗伤害感受作用，使最长反应时间为20秒。
下文列出的表1-6中以列表的形式展示了本发明的化合物的经验数据(表1＝高哌嗪衍生物；表2＝哌嗪衍生物；表3＝哌啶衍生物；表4＝脯氨酸衍生物；表5＝肌氨酸衍生物；和表6＝2-(乙基氨基)乙醇衍生物)。
表1 高哌嗪衍生物












表3 哌啶衍生物



表4 脯氨酸衍生物

表5 肌氨酸衍生物

表6. 2-(乙基氨基)乙醇衍生物

虽然已经对本发明的说明性方面，特征和实施方案进行了描述，但应该了解的是，本发明并不因此受到限制，而是延伸至并包括本领域技术人员自己根据本公开内容很容易想到的其它变更，修饰及其它实施方案。
因此，本发明希望被理解和解释为包括在本文所述权利要求书的精神和范围内的所有这类变更，修饰和其它实施方案。
权利要求
1.式(1)的化合物或其盐
(1)
其中
Z是H，O(CH2)nCH3或OH，其中n＝0-4；
X是位于苯环的间位或对位的C＝O或SO2；
DL是双官能胺连接物，具有通过酰胺键与基团X的碳或硫原子共价结合的氮；
Q是-CH2-或-(CH2)m-Ar-，其中m是1或2，其中双官能连接物与基团Q的末端碳原子共价结合；
Ar是二取代的5或6元芳碳环或芳杂环；
R3是C1-C6烷基，C1-C6环烷基或C1-C6环烷基甲基；
n是0，1，2，3，4或5，其中链中的任何一个碳都可以任选地为羰基；
R1是C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6环烷基甲基，具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基，苄基，卤代苄基或羧基苄基；并且
R2是H。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物包括双官能配体，所述双官能配体包括
3.权利要求1的化合物，其中胺连接物包括
其中R3是C1-C6烷基，C1-C6环烷基或C1-C6环烷基甲基。
4.权利要求1的化合物，其中双官能连接物包括与基团Q的末端碳原子结合的氧或氮。
5.式(2)的化合物
其中X是位于苯环的间位或对位的C＝O或SO2；并且其中基团X的碳或硫原子通过酰胺键与双官能连接物结合。
6.下式的化合物
其中
Z是H，O(CH2)nCH3或OH，其中n＝0-4；
X是位于苯环的间位或对位的C＝O或SO2；
DL是双官能胺连接物，具有通过酰胺键与基团X的碳或硫原子共价结合的氮；
R1是C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6环烷基甲基，具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基，苄基，卤代苄基或羧基苄基；并且
R4是-OR5，-CO-NR6R7，-O-R8或-R9COR10，其中R5，R6，R7，R8，R9和R10相同或者不同，并且选自基团R1。
7.权利要求6的化合物，其中官能团包括双官能胺连接物，并选自
8.预防或治疗选自如下的疾病或病症的方法关节炎，银屑病，哮喘，炎性肠病，呼吸功能障碍，胃肠道病症，功能性肠病，性功能障碍，早泄，心脏病症，心脏病发作，功能性GI病症，肠易激综合征，功能性腹泻，功能性膨胀，功能性疼痛，非溃疡性消化不良，动力或分泌紊乱，泌尿生殖道病症，膀胱过度活动症，失禁，外周介导性和神经病理性疼痛，非躯体性疼痛，免疫调节，器官移植和皮肤移植排斥以及抗肿瘤活性，所述方法包括向患有或易患这类疾病或病症的哺乳动物施用有效治疗量的权利要求1的化合物。
9.治疗或预防选自如下的疾病或病症的方法关节炎，银屑病，哮喘，炎性肠病，呼吸功能障碍，胃肠道病症，功能性肠病，性功能障碍，早泄，心脏病症，心脏病发作，功能性GI病症，肠易激综合征，功能性腹泻，功能性膨胀，功能性疼痛，非溃疡性消化不良，动力或分泌紊乱，泌尿生殖道病症，膀胱过度活动症，失禁，外周介导性和神经病理性疼痛，非躯体性疼痛，免疫调节，器官移植和皮肤移植排斥以及肿瘤活动，所述方法包括向患有或易患这类疾病或病症的哺乳动物施用有效治疗量的权利要求6的化合物。
10.包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
全文摘要
本发明描述了可用作μ和/或δ受体阿片类化合物而无中枢副作用的二芳基甲基哌嗪化合物。包含这类化合物的药物组合物可以用于各种外周或非中枢介导的适应症，包括外周介导性和神经病理性疼痛，泌尿生殖道病症，膀胱过度活动症，尿失禁，性功能障碍，早泄，咳嗽，肺水肿，心脏病症，心脏保护，胃肠道病症，腹泻，肠易激综合征，功能性膨胀，免疫调节和抗肿瘤活性。
文档编号A61K31/495GK101198330SQ200680021314
公开日2008年6月11日 申请日期2006年4月14日 优先权日2005年4月14日
发明者詹其泰, 张宽仁, 凯斯图蒂什·P·彼丘纳什, 欣 马 申请人:蒙特库克生物科学公司