抗篡改的药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及对篡改（tampering)、滥用和/或酒精剂量倾卸（dumping)具有抗性的 药物剂型领域。
【背景技术】
[0002] 药品往往是滥用的对象。例如，与以相同剂量的口服给药相比，阿片样物质激动剂 的特定剂量以胃肠外给药时可更有效。一些制剂可能被篡改以提供其中所含的阿片样物质 激动剂供用于非法使用。供口服使用的阿片样物质激动剂制剂往往被药物滥用者压碎或者 用溶剂（例如乙醇）提取以提供其中所含的阿片样物质供非处方的非法使用（例如，经鼻 或胃肠外施用）。
[0003] 滥用者寻求控释口服剂型，因为剂型的压碎可释放一定量的本应延迟释放（例 如，12至24小时）的活性剂，使得活性剂即刻可利用。压碎后的即刻利用性也可由于意外 服用过量的可能性使得控释剂型更危险。
[0004] 此前已在本领域中尝试控制与阿片样物质止痛剂有关的滥用可能性。例如，喷 他佐辛与纳洛酮的组合已被用于在美国可购得的片剂中，所述片剂为Talwin? Nx商购于 Sanofi-Winthrop。Tahvin? Nx包含相当于50mg喊的盐酸喷他佐辛和相当于0. 5mg喊的 盐酸纳洛酮。Tafedtvi)〕\x被指明用于中度至重度疼痛的缓解。存在于此组合中的纳洛酮 的量在口服给药时具有低活性，并且最低程度地干扰喷他佐辛的药理作用。然而，以胃肠外 给予此量的纳洛酮对麻醉性止痛剂具有明显的拮抗作用。因此，当剂型是溶解型和注射型 时，包含纳洛酮是意图控制口服喷他佐辛发生的滥用情况。所以，该剂量比之前的口服喷 他佐辛制剂具有更小的胃肠外滥用的可能性。自1978年起，在德国便已使用包含替利定 (50mg)和纳洛酮（4mg)的固定组合疗法用于重度疼痛的治疗（Va丨oron? N，Goedecke)。这 些药物的组合的基本原理在于通过在吗啡受体处的纳洛酮诱导的拮抗作用来有效缓解疼 痛和预防替利定成瘾。在1991年，新西兰使用丁丙诺啡与纳洛酮的固定组合（Tcmgesic? Nx，Reckitt&Colman)用于疼痛的治疗。
[0005] 共同拥有的美国专利申请公开号20090081290涉及防止企图碾碎以释放其中包 含的药物用于不正当用途的阿片样物质制剂。
[0006] 共同拥有的美国专利申请公开号20030068375涉及阿片样物质制剂，其在某些实 施方案中包含有效量的胶凝剂，从而向当剂型被压碎并与约〇. 5ml至约10ml水性液体混合 时，形成的溶解型混合物赋予不适于胃肠外和鼻施用的施用粘度。
[0007] 本领域中需要一种包含易被滥用的药物的控释剂型，其对篡改后提供药物的即刻 释放具有抗性。关于阿片样物质止痛剂，需要并非仅仅依赖在制剂中纳入拮抗剂来阻止滥 用的抗篡改制剂。
[0008] 出于所有目的，本文所述的所有参考文献都以引用的方式整体并入本文。
【发明内容】
[0009] 本发明的某些实施方案的一个目的是提供一种包含易被滥用的药物（例如阿片 样物质止痛剂）的固体口服剂型，所述剂型是抗篡改的。
[0010] 本发明的某些实施方案的一个目的是提供一种包含易被滥用的药物（例如阿片 样物质止痛剂）的固体口服剂型，所述剂型比其他剂型更不容易口服滥用。
[0011] 本发明的某些实施方案的一个目的是提供一种包含易被滥用的药物（例如阿片 样物质止痛剂）的固体口服剂型，所述剂型比其他剂型更不容易胃肠外滥用。
[0012] 本发明的某些实施方案的一个目的是提供一种包含易被滥用的药物（例如阿片 样物质止痛剂）的固体口服剂型，所述剂型比其他剂型更不容易鼻内滥用。
[0013] 本发明的某些实施方案的另外目的是提供一种包含易被滥用的药物（例如阿片 样物质止痛剂）的固体口服剂型，所述剂型比其他剂型更不容易转移。
[0014] 本发明的某些实施方案的另外目的是提供一种使用包含阿片样物质止痛剂的固 体口服剂型治疗人类患者疼痛的方法，同时所述方法减小了剂型的滥用可能性。
[0015] 本发明的某些实施方案的另外的目的是提供一种包含易被滥用的药物（例如阿 片样物质止痛剂）的固体口服剂型，所述剂型在酒精存在下对剂量倾卸具有抗性。
[0016] 本发明的某些实施方案的另一个目的是提供一种制造如本文所公开的易被滥用 的药物（例如阿片样物质止痛剂）的口服剂型的方法。
[0017] 本发明的某些实施方案的另一个目的是提供一种药剂（例如阿片样物质止痛剂） 在制造如本文所公开的用于治疗疾病状态（例如疼痛、腹泻或便秘）的抗篡改剂型中的用 途。
[0018] 在其他实施方案中，本发明涉及一种制备本文所公开的固体口服剂型，例如片剂 或胶囊形式的方法。
[0019] 在另外的实施方案中，本发明涉及一种治疗疾病或病症（例如疼痛、腹泻或便秘） 的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本文所公开的口服剂型。
[0020] 上述目的中的一个或多个，以及其他目的可以通过本发明实现，在某些实施方案 中本发明涉及包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包含：包含易被滥用的活性剂和内 部助粘剂的核心，其中所述核心分散在包含控释材料的基质中。在其他实施方案中，所述 固体口服剂型包含多个粒子，每个粒子包含（i)包含易被滥用的活性剂和内部助粘剂的核 心，以及（ii)在核心上分层的包含控释材料的控释包衣。在每个实施方案中，所述内部助 粘剂促进活性剂与控释材料的粘附。
[0021] 在一些实施方案中，本发明涉及包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包含：包 含易被滥用的活性剂、溶出增强剂和内部助粘剂的核心，其中所述核心分散在包含控释材 料的基质中。在其他实施方案中，所述固体口服剂型包含多个粒子，每个粒子包含（i)包含 易被滥用的活性剂、溶出增强剂和内部助粘剂的核心，以及（ii)在核心上分层的包含控释 材料的控释包衣。
[0022] 在某些实施方案中，本发明涉及一种包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包 含：包含易被滥用的活性剂和内部助粘剂的核心，其中核心分散在包含控释材料和成孔剂 的基质中。在其他实施方案中，所述固体口服剂型包含多个粒子，每个粒子包含（i)包含易 被滥用的活性剂、内部助粘剂和溶出增强剂的核心，以及（ii)在核心上分层的包含控释材 料和成孔剂的控释包衣。
[0023] 在某些实施方案中，本发明涉及一种包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包 含：包含易被滥用的活性剂的核心、溶出增强剂和内部助粘剂，其中所述核心分散在包含 控释材料和耐酒精材料的基质中。在一个实施方案中，可首先将所述核心分散在控释材料 (和任选的成孔剂）中，然后将所得分散体进一步分散在耐酒精材料中，或反之亦然。在另 一个实施方案中，所述核心可同时与控释材料和耐酒精材料分散。在其他实施方案中，所述 固体口服剂型包含多个粒子，每个粒子包含（i)包含易被滥用的活性剂、内部助粘剂和溶 出增强剂的核心，（ii)在核心上分层的包含控释材料和成孔剂的控释包衣，以及（iii)在 控释包衣之上分层的包含耐酒精材料的耐酒精包衣。
[0024] 在一些实施方案中，本发明涉及包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包含：包 含易被滥用的活性剂、溶出增强剂和内部助粘剂的核心，其中所述核心被分散在包含控释 材料、耐酒精材料和外部助粘剂的基质中。在一个实施方案中，可首先将所述核心分散在控 释材料（和任选的成孔剂）中，然后将所得分散体进一步分散在耐酒精材料和外部助粘剂 中（或反之亦然）。在另一个实施方案中，所述核心可以同时用控释材料和耐酒精材料（和 任选的外部助粘剂）分散。在其他的实施方案中，所述固体口服剂型包括多个粒子，每个粒 子包含（I)包含易被滥用的活性剂、内部助粘剂和溶出增强剂的核心，（ii)在核心上分层 的包含控释材料和成孔剂的控释包衣，以及（iii)在控释包衣之上分层的包含耐酒精材料 和外部助粘剂的耐酒精包衣。
[0025] 在某些实施方案中，本发明涉及一种包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包 含：包含阿片样物质激动剂和卡波姆的核心，其中所述核心分散在包含中性丙烯酸聚合物、 成孔剂、烷基纤维素及卡波姆的基质中。在一个实施方案中，可首先将所述核心分散在中性 丙烯酸聚合物（和任选的成孔剂）中，然后将所得分散体进一步分散在烷基纤维素（和任 选的卡波姆）中，或反之亦然。在另一个实施方案中，所述核心可以同时用中性丙烯酸聚合 物和烷基纤维素分散。在其他实施方案中，所述固体口服剂型包含多个粒子，每个粒子包含 (i) 包含阿片样物质激动剂和卡波姆的核心，（ii)包含中性丙烯酸聚合物和成孔剂的控释 包衣；以及（iii)包含烷基纤维素和卡波姆的耐酒精包衣。
[0026] 在某些实施方案中，本发明涉及一种用于制备固体口服剂型的方法，所述方法包 括通过以下步骤制备多个粒子：（i)将阿片样物质激动剂和卡波姆制粒，形成核心颗粒； (ii) 将核心颗粒与中性丙烯酸聚合物和成孔剂（例如乳糖）混合、制粒或包衣，以获得控释 粒子（例如颗粒）；（iii)将控释粒子与甲基纤维素和卡波姆混合、制粒或包衣，以获得耐酒 精的控释粒子（例如颗粒）；以及（iv)将耐酒精的控释粒子压制成片剂，或者将粒子填装 在胶囊中。
[0027] 在某些实施方案中，本文所公开的固体口服剂型提供一种其中包含可控释放的活 性剂，使得该剂型适合于以每天一次（Q. D.)或每天两次（B. I. D.)为基础的给药。
[0028] 在描述本发明中，以下术语按以下所示使用。除非上下文另外明确指出，否则如在 本文中使用，单数形式"一（a)" "一（an)"和"所述（the)"包括复数形式。因此，例如，"一 易被滥用的药物"包括单一的活性剂以及两种或更多种不同活性剂的混合物，并且一"胶凝 剂"包括单一的胶凝剂以及两种或更多种不同胶凝剂的混合物，等等。
[0029] 如本文中使用，术语"活性剂"、"活性成分"、"药物剂"和"药物"是指意图产生治 疗、预防或其他预期效果的任何材料，无论该目的是否得到政府机构的批准。关于具体试剂 的这些术语包括产生预期效果的所有药学上的活性剂、所有其药学上可接受的盐以及其所 有复合物、立体异构体、晶体形式、无定形形式、共晶体、醚、酯、水合物和溶剂化物及其混合 物。
[0030] 如本文中使用，术语"治疗有效的"是指产生希望的治疗结果所需要的药物的量或 给药的速率。
[0031] 如本文中使用，术语"预防有效的"是指为了产生希望的预防结果所需要的药物的 量或给药的速率。
[0032] 如本文中使用，术语"立体异构体"是仅在其原子的空间取向上有所区别的单个分 子的所有异构体的统称。所述立体异构体包括对映体和具有一个或多个手性中心的且相互 不为镜像的化合物的异构体（非对映异构体）。
[0033] 术语"对映体"或"对映体的"是指不能与其镜像重叠并因此具有光学活性的分子， 其中对映体使偏振光的平面以一定角度朝一个方向旋转，而其镜像使偏振光的平面以相 同角度朝相反方向旋转。
[0034] 术语"手性中心"是指连接有四个不同基团的碳原子。
[0035] 术语"患者"是指以下对象：呈现出一个或多个具体症状的临床表现进而表明有治 疗需要的对象；是对其病症进行预防治疗或预防性治疗的对象，或者已被诊断出患有待治 疗的病症的对象。
[0036] "药学上可接受的盐"包括但不限于，无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸 盐等；有机酸盐诸如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐诸如甲磺 酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；金属盐 如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属如钙盐、镁盐等；有机铵盐如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶 盐（picoline salt)、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N'-二苄基乙二胺盐等等。
[0037] 术语"对象"包括术语"患者"的定义并且不排除在所有方面或对于特定的病症完 全正常的个体。
[0038] 本文中使用的术语"ppm"是指"百万分率"。关于14-羟基可待因酮，"ppm"是指 14-羟基可待因酮在具体样品中的百万分率。14-羟基可待因酮水平可以采用本领域中已 知的任一方法测定，优选采用使用UV检测的HPLC分析。
[0039] 术语"回收"是指在用27规格的针头抽吸后，从已篡改剂型的所得溶液中获得的 药物的量（例如压碎并在5或10mL溶剂中混合）。在其他实施方案中，所述针头可以是不 同规格的，例如18规格、22规格或25规格。
[0040] 术语"篡改"是指为了获得可用于非法使用的药物溶液而使用的机械、热和/或化 学方法的操作。所述篡改可例如借助压碎然后将剂型与溶剂混合（加热或不加热），或完整 的剂型在溶剂中进行溶出（加热或不加热）。
[0041] 术语"助粘剂"是指为了维持在两种其他化合物之间相互作用（例如化学或物理 的），以保持相互作用的化合物的所需特性的化合物。例如，本发明的助粘剂（例如内部或 外部的卡波姆）保持了活性剂与控释材料之间的相互作用，从而即使在剂型被压碎以试图 释放活性剂用于即刻释放的情况下，还保持活性剂的可控释放。在另一个例子中，本发明的 助粘剂（例如内部或外部的卡波姆）保持控释材料与耐酒精材料之间的相互作用，从而使 得所述剂型在酒精存在下不会剂量倾卸。
[0042] 术语"内部助粘剂"是指作为助粘剂包含在本文公开的剂型的核心中的化合物。
[0043] 术语"外部助粘剂"是指作为助粘剂包含在本文公开的剂型的核心外的化合物。
【附图说明】
[0044] 图1A示出了没有助粘剂的制剂的抗压碎性的图形表示；
[0045] 图1B示出了用HPMC作为助粘剂的制剂的抗压碎性的图形表示；
[0046] 图1C示出了用壬苯醇醚9作为助粘剂的制剂的抗压碎性的图形表示；
[0047] 图1D示出了用Carbopor71G作为助粘剂的制剂的抗压碎性的图形表示；
[0048] 图2示出了实施例1B制剂在SGF中溶出的图形表示；
[0049] 图3A示出了实施例1C具有颗粒> 600ym的制剂在SGF中溶出的图形表示；
[0050] 图3B示出了实施例1C具有颗粒< 600ym的制剂在SGF中溶出的图形表示；
[0051] 图4A示出了实施例1C使用€arb?po_ 71G的具有颗粒> 600ym的制剂在SGF 中溶出的图形表示；
[0052] 图4B示出了实施例1C使用Carbopo!3? 71G的具有颗粒< 600ym的制剂在SGF中 溶出的图形表示；
[0053] 图5示出了实施例1C使用Caftwpo:膽71G的制剂在40%EtOH/SGF中溶出的图形 描绘；
[0054] 图6示出了实施例1D制剂在40%EtOH/SGF中溶出的图形描绘；
[0055] 图7示出了实施例1E在外层中没有Carbopcsl? 71G的制剂在40 %EtOH/SGF中溶 出的图形描绘；
[0056] 图8示出了实施例1E在外层中具有Carbopol? 71G的制剂在40 %EtOH/SGF中溶 出的图形描绘；
[0057] 图9示出了实施例1E在外层中有另外的Carbopo励71G的制剂在40%EtOH/SGF 中溶出的图形描绘；
[0058] 图10示出了实施例1E制剂在SGF中溶出的图形描绘；
[0059] 图11示出了研磨后的实施例1E制剂在SGF中溶出的图形描绘；
[0060] 图12A示出了完整的、压碎的和研磨的实施例2片剂制剂在SGF中溶出的图形描 绘；
[0061] 图12B示出了完整的、压碎的和研磨的实施例2片剂制剂在酒精/SGF中溶出的图 形描绘；
[0062] 图13A示出了 10分钟后来自实施例3的提取数据的图形描绘；
[0063] 图13B示出了 60分钟后来自实施例3的提取数据的图形描绘；
[0064] 图14示出了来自实施例3的可注射性数据的图形描绘；
[0065] 图15A示出了实施例4A中研磨的和完整的片剂和颗粒制剂在SGF中溶出的图形 描绘；
[0066] 图15B示出了研磨的和完整的实施例4A片剂制剂在酒精/SGF中溶出的图形描 绘；
[0067] 图16示出了研磨的和完整的实施例4B片剂和颗粒制剂在SGF中溶出的图形描 绘；
[0068] 图17示出了研磨的和完整的实施例4C颗粒制剂在SGF中溶出的图形描绘；
[0069] 图18A示出了来自实施例5A的可注射性数据的图形描绘；
[0070] 图18B示出了来自实施例5A的小体积提取数据的图形描绘；
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