抗篡改的药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗篡改和抗滥用的药物剂型领域。
【背景技术】
[0002] 药物产品有时是被滥用的对象。例如，与口服施用的相同剂量相比，当经肠胃外施 用特定剂量的阿片样物质激动剂时可更强效。一些制剂可被篡改为提供其中包含的阿片样 物质激动剂用于不正当用途。旨在用于口服使用的阿片样物质激动剂制剂有时被药物滥用 者碾碎或用溶剂（例如，乙醇）提取，以将其中包含的阿片样物质用于非处方的不正当用途 (例如，经鼻施或经肠胃外施用）。
[0003] 滥用者寻找控制释放的口服剂型，因为碾碎所述剂型可释放一定量的本应延长释 放（例如，12小时至24小时）的活性剂，使其立即可用。基于碾碎的立即可用性还可使控 制释放的剂型因意外过量的可能性而更危险。
[0004] 立即释放的口服剂型也是易于被滥用的。例如，可通过碾碎口服剂型来使其中的 药物可用于通过例如经肠胃外或经鼻等非预期的途径来施用。
[0005] 以前，在本领域中曾试图控制与阿片样物质镇痛剂相关的滥用情况。例如，在美 国，市售的来自Sanofi-Winthrop的Talwin:?，可得到的片剂中的喷他佐辛和纳洛酮的组 合。Talwin? Nx包含50mg碱当量的盐酸喷他佐辛和0.5mg碱当量的盐酸纳洛酮。Taiw_.ini): Nx旨在用于缓解中度至重度的疼痛。该组合中存在的纳洛酮的量在口服时具有低活性，并 且最低限度地干扰喷他佐辛的药理作用。但是，经肠胃外给予该量的纳洛酮对麻醉镇痛剂 具有重大的拮抗作用。因此，当该剂型被溶解并注射时，期望并入纳洛酮以控制口服喷他佐 辛在发生的滥用形式。因此，该剂量比以前的口服喷他佐辛制剂具有更低的用于经肠胃外 滥用的潜在性。在德国自1978年起，包含替利定（50mg)和纳洛酮（4mg)的固定组合治疗 就已经用于控制重度疼痛（Vaioron? N，G〇edecke)。这些药物的组合的原理是，有效缓解 疼痛并通过纳洛酮诱导的对吗啡受体的拮抗作用来防止替利定成瘾。1991年新西兰已经引 入了丁丙诺啡和纳洛酮的固定组合（TemgesicK Nx，Reckitt&Colman)用于治疗疼痛。
[0006] 共同拥有的美国专利申请公开号No. 20090081290涉及防止企图碾碎以释放其中 包含的药物用于不正当用途的阿片样物质制剂。
[0007] 共同拥有的美国专利申请公开号No. 20030068375涉及这样的阿片样物质制剂， 在某些实施方案中其包含有效量的胶凝剂，从而当将该剂型碾碎并与约0. 5ml至约10ml的 水性液体混合时，赋予溶解的混合物的粘度是不适于经肠胃外和经鼻施用的施用。
[0008] 在本领域中存在对包含易于滥用的药物的剂型的需要，该机型是防止口服、经肠 胃外和经鼻滥用的。在阿片样物质镇痛剂的例子中，存在对抗篡改制剂的需要，该剂型不单 独依靠在制剂中并入拮抗剂来防止滥用的。
[0009] 本文中引用的所有文献都通过引用整体并入，用于所有目的。
【发明内容】
[0010] 本发明某些实施方案的目的是提供包含易于滥用的药物（例如，阿片样物质镇痛 剂）的抗篡改固体口服剂型。
[0011] 本发明某些实施方案的目的是提供包含易于滥用的药物（例如，阿片样物质镇痛 剂）的比其他剂型受到更少口服滥用的固体口服剂型。
[0012] 本发明某些实施方案的目的是提供包含易于滥用的药物（例如，阿片样物质镇痛 剂）的比其他剂型受到更少经肠胃外滥用的固体口服剂型。
[0013] 本发明某些实施方案的目的是提供包含易于滥用的药物（例如，阿片样物质镇痛 剂）的比其他剂型受到更少经鼻内滥用的固体口服剂型。
[0014] 本发明某些实施方案的进一步目的是提供包含易于滥用的药物（例如，阿片样物 质镇痛剂）的比其他剂型受到更少转移的固体口服剂型。
[0015] 本发明某些实施方案的进一步目的是提供使用包含阿片样物质镇痛剂的固体口 服剂型治疗人患者疼痛，同时降低该剂型被滥用的情况的方法。
[0016] 本发明某些实施方案的进一步目的是提供包含易于滥用的药物（例如，阿片样物 质镇痛剂）的防止在酒精存在下剂量倾卸的固体口服剂型。
[0017] 本发明某些实施方案的另一个目的是通过将本文所公开的固体口服剂型施用至 需要其的患者来治疗疾病或症状（例如，疼痛）。
[0018] 本发明某些实施方案的另一个目的是提供制造本文所公开的易于滥用的药物的 口服剂型的方法。
[0019] 本发明某些实施方案的另一个目的是提供药剂（例如，阿片样物质镇痛剂）在制 造本文公开的用于治疗病症（例如疼痛）的抗篡改剂型中的用途。
[0020] 通过在本发明某些实施方案中涉及的包含热不稳定胶凝剂；热稳定剂；以及易于 滥用的药物的固体口服剂型，实现了本发明的以上目的和其他目的。
[0021] 在另外的实施方案中，本发明涉及包含热不稳定胶凝剂；热稳定剂；pH调节剂以 及易于滥用的药物的固体口服剂型。
[0022] 在另一些实施方案中，本发明涉及包含pH敏感的胶凝剂；pH调节剂；以及易于滥 用的药物的固体口服剂型。
[0023] 在另一些实施方案中，本发明涉及包含黄原胶；卡波姆；任选的pH调节剂；以及易 于滥用的药物的固体口服剂型。
[0024] 在另外的实施方案中，本发明涉及包含易于滥用的活性剂和凝胶剂的固体口服剂 型，其中基于使所述剂型处于室温或经历热条件；并且碾碎和与5mL溶剂混合，用27号针吸 取所述溶液的可注射性测试，所述药物的回收率小于约70%、小于约60%、小于约50%、小 于约40%、小于约30%、小于约20%、小于约10%或小于约5%。
[0025] 在另一些实施方案中，本发明涉及制备本文所公开的固体口服剂型的方法，所述 固体口服剂型为，例如片剂形式或胶囊剂形式。所述剂型可提供任何释放形式，例如，控制 释放或立即释放。
[0026] 在某些实施方案中，本发明涉及易于滥用的药物（例如，阿片样物质激动剂）在制 造本文公开药剂中用于治疗疼痛或用于防止所述药物滥用的药剂中的用途。
[0027] 在另一些实施方案中，本发明涉及治疗疾病或症状（例如，疼痛、腹泻或便秘）的 方法，其包括将本文所公开的口服剂型施用至需要的患者。
[0028] 在描述本发明的过程中，如下文使用以下术语。除非上下文另有说明，否则本文 所用的单数形式"一（a) "、"一（an)"和"该（the)"包括复数引用。因此，例如，对"一易于 滥用的药物"的引用，包括单一的活性剂以及两种或更多种不同活性剂的混合物，并且对一 "胶凝剂"的引用包括单一的凝胶剂以及两种或更多种不同凝胶剂的混合物，诸如此类。
[0029] 本文所用术语"活性剂"、"活性成分"、"药剂"和"药物"是指旨在产生治疗性、预 防性或其他预期效果的任何材料，无论其是否被政府批准用于该目的。针对具体药剂而言， 这些术语包括产生预期效果的所有药物活性剂、所有它的药学上可接受的盐，以及它的所 有复合物、立体异构体、晶体形式、共晶体、醚、酯、水化物和溶剂化物，及它们的混合。
[0030] 本文所用术语"治疗有效"是指产生期望的治疗结果所需施用的药物的量或药物 的比率。
[0031] 本文所用术语"预防有效"是指产生期望的预防结果所需施用的药物的量或药物 的比率。
[0032] 本文所用术语"立体异构体"是指个体分子仅在其原子的空间取向上不同的所有 异构体的统称。其包括对映体，以及具有一个或多个手性中心的彼此不是镜像的化合物的 异构体（非对映体）。
[0033] 术语"对映体（enantiomer) "或"对映体的（enantiomeric) "是指不可叠加于其 镜像上并因此具有光学活性的分子，其中对映体在一个方向上以一定的角度旋转偏振光平 面，而其镜像在相反方向上以相同角度旋转偏振光表面。
[0034] 术语"手性中心"是指附接了四个不同基团的碳原子。
[0035] 术语"患者"是指呈现出一种或更多种特定症状的临床表现而提示需要治疗的对 象，是对其病症进行预防治疗或预防性治疗的对象，或者是被诊断出患有需要治疗的病症 的对象。
[0036] "药学上可接受的盐"包括但不限于：无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷 酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如 甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等； 金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；以及有机胺盐，例如三乙 胺盐、吡啶盐、皮考啉盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N'-苄基乙基乙二胺盐等。
[0037] 术语"对象"包含术语"患者"的定义，并且不排除在所有方面完全正常或相对特 定病症完全正常的个体。
[0038] 本文所用术语"ppm"意为"百万分率"。对于14-羟可待因酮而言，"ppm"意为14-羟 可待因酮在特定样品产物中的百万分率。可通过任何本领域已知的方法来确定14-羟可待 因酮的水平，优选通过高效液相色谱（"HPLC"）使用紫外（"UV"）检测分析来确定。
[0039] 术语"热不稳定胶凝剂"意为当与水性液体组合时能够形成粘性溶液，但当粘性溶 液受热时，粘度降低的化合物或组合物。在一个非限制性实施方案中，当包含热不稳定胶凝 剂的剂型经历150°C热处理20分钟，碾碎并与5ml水性溶剂混合时，其粘度比经历相同测试 但未受热处理的剂型的粘度低至少约5%、至少约10%、至少约12. 5%、至少约15%、至少 约20%、至少约25%、至少约30%或至少约40%。
[0040] 术语"热稳定剂"意为用于最小化或降低热不稳定胶凝剂的溶液在受热时本应发 生的粘度损失的化合物或组合物。在一个非限制性实施方案中，当包含热不稳定胶凝剂和 热稳定剂的剂型经历150°C热处理20分钟，碾碎并与5ml水性溶剂混合时，其粘度比经历 相同测试但没有热稳定剂的剂型的粘度高约5%、高约10%、高约12. 5%、高约15%、高约 20 %、尚约25 %、尚约30 %或尚约40 %。
[0041] 术语"pH敏感的胶凝剂"意为当与水性液体组合时，能够形成粘性溶液并且其粘度 在特定的pH范围增强的试剂。在一个非限制性实施方案中，当包含pH敏感的胶凝剂的剂 型被碾碎并与5ml水性溶剂混合后，在介于5. 5至8. 5的pH范围内其粘度比相同测试的高 于和/或低于该pH范围的粘度高约5%、高约10%、高约12. 5%、高约15%、高约20%、高 约25%、高约30%或高约40%。
[0042] 术语"pH调节剂"意为在使用环境（例如，用液体溶剂篡改剂型后得到的粘性溶 液）中改变或维持（或提供）pH值处于特定pH范围内的试剂。在一个非限制性实施方案 中，当将剂型碾碎并与5ml水性溶剂混合时，所述pH调节剂维持还包含pH敏感的试剂的剂 型的pH处在5. 5至8. 5之间。
[0043] 术语"回收率"是指在用27号针吸取后，从篡改的剂型所形成的溶液（例如，碾碎 并混合于5mL溶剂中）得到的药物的量。
[0044] 术语"篡改"是指通过机械、热和/或化学方法进行处理以得到可用于不正当用途 的药物溶液。所述篡改可例如通过碾碎然后使剂型与溶剂混合（加热或不加热），或者通过 在溶剂中对完整剂型进行溶出（加热或不加热）。
【附图说明】
[0045] 图1是实施例3A至F中公开的可注射性测定的结果的图示。
【具体实施方式】
[0046] 立即释放和控制释放的剂型在控制急性和慢性症状中起至关重要的作用（例如， 用阿片样物质镇痛剂进行疼痛控制）。因此，重要的是提供一易于滥用的药物的抗篡改剂 型，其可根据预期的释放形式用于控制释放或立即释放以得到为患者提供有效血浆水平的 可行产物。
[0047] 已经预期了胶凝剂的使用，以防止包含易于滥用的药物（例如，阿片样物质镇痛 剂）的剂型的滥用。一种滥用形式是通过碾碎剂型以释放其中包含的药物，用于不正当用 途，例如，经肠胃外使用或通过跨越外部黏膜表面的吸收。当碾碎的剂型与溶液混合时，得 至I撤粘度可抑制药物被吸入针中，从而阻碍了经肠胃外的滥用。类似地，当碾碎的剂型施用 至黏膜表面（例如，鼻腔）时，该组合物在与黏膜水分接触后形成凝胶，从而抑制吸收。
[0048] 为了提高易于滥用的药物（例如，阿片样物质镇痛剂）的溶解，滥用者可加热剂型 的水溶液。这可提高某些包含凝胶剂的剂型的滥用潜在性，因为可使用加热来降低该剂型 的溶解混合物的粘度，这潜在地便利了经肠胃外施用或经鼻施用。
[0049] 当将其维持于特定pH范围内时，另一些胶凝剂提供了溶解后的增强粘度。因此， 在特定pH范围外溶解这些制剂可降低剂型溶解时所得的粘度。
[0050] 在某些实施方案中，本发明涉及包含热不稳定胶凝剂；热稳定剂；易于滥用的药 物；以及任选pH调节剂的固体口服剂型（例如，当热不稳定胶凝剂和/或热稳定剂是pH敏 感的胶凝剂时）。
[0051] 在另一些实施方案中，本发明涉及包含pH敏感的胶凝剂；pH调节剂；以及易于滥 用的药物的固体口服剂型。
[0052] 在某些实施方案中，所述热不稳定胶凝剂是聚合物，例如，多糖。在一个具体实施 方案中，所述多糖是微生物多糖，例如，黄原胶。黄原胶是C