可注射长效局麻药半固体制剂及其组成成分的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关专利申请参考
[0002] 本专利是2013年2月28日递交的美国专利申请序列第61/771，011号的部分 继续申请，在此将其引入作为参考，其要求2013年2月28日递交的美国专利申请序列第 61/771，011号的权益，在此将其引入作为参考。
技术领域
[0003] 本发明提供了一种半固体脂质基质作为药物载体和药物控制释放的半固体组成 成分，包括半固态的脂质载体和局麻药。药物组合物可以以一种注射或局部给药的形式来 控制释放局麻药，用于治疗手术后疼痛。
[0004] 发明背景
[0005] 通过镇痛栗（PCA)静脉给药或者口服吗啡类药是目前用于治疗手术后疼痛的主 要方法。这些药物虽然非常有效，但有明显的副作用，包括呼吸抑制，恶心呕吐，肠梗阻，以 及潜在的成瘾性。由于可能造成药物依赖，一般医生都会控制使用量，致使用药患者还会感 觉到中度至严重的疼痛。局麻药可以避免这些副作用。但是目前市场上的局麻药的药效是 非常短的，药效最长的只有六至八小时的止痛效果，一般手术后疼痛持续2天以上。如果有 一种长效的局麻药，不仅可以安全地释放两到四天，又能缓解疼痛，同时又没有全身性的副 作用，这样的话比现有的治疗方法有显著的优势。
[0006] 研究人员为了开发长效缓释的局麻药做了大量的研究工作。这些产品被通过微囊 化技术，做成微球，微粒或者植入体来实现。药物载体通常由高分子载体基质构成，药物通 过载体的降解及药物的扩散以此达到控制释放的目的。
[0007] 美国专利号 6, 214, 387、6, 921，541、6, 521，259 (微球）、8, 221，778 (植入体）描述 了多种高分子材料，比如聚酸酐、聚乳酸-羟基乙酸、聚原酸酯被用作局麻药的控制释放的 生物蚀解基质的制备与测试。局麻药作为有效成分，通常被包裹或封装在微粒或者微球中， 通过注射、输液或者植入形式被引入到手术部位。
[0008] 对于手术后的疼痛治疗只需要几天时间就可以，因为聚（DL-乳酸）的蚀解需要数 月甚至几年，聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物的降解需要几周至数月，它们降解的时间用于短 期的治疗是不理想的。此外，这些聚合物的降解产物是羟基乙酸和乳酸，这种酸性的产物很 可能导致炎症。
[0009] Kim等人在美国专利（8, 182, 835)详细描述了如何将局部麻醉药包裹在脂质体 中。特别是用多泡形的脂质体可以达到很好的包裹效率和体内缓慢释放的效果。他们还对 布比卡因脂质体配方进行了详细的研究。但体外释放的效果只达到了 12小时。现有市场 产品（如ExpareP )给病人注射后有24小时的止痛效果。美国专利（7, 053, 209)描述了一 种高粘度的液体作为药物释放的基质，这种基质由一种或多种羧酸制备的非高分子酯或混 合酯，用来控制释放药物有效成分。不幸的是，这个基质不能有效控制释放布比卡因，用这 种基质研发的产品在临床II期中只达到了与布比卡因盐酸盐水溶液市场产品类似的止痛 效果。
[0010] 美国专利6, 613, 355、6, 790, 458和6, 861，068描述了一种包含聚原酸酯 (polyorthoester)和辅料的半固体载体，被用作控制释放活性成分。长效甲哌卡因 (mepivacaine)就是使用这种半固体的药物控制释放技术研发的一个产品。不幸的是，由于 药物在该载体中的溶解度较低（Barr等人，2002，AdvDrug Del Rev 54:1041-48)，因此只有 3wt%的甲哌卡因装入聚原酸酯的载体里面。此外，在大鼠的动物模型的研究中，发现甲哌 卡因的控制释放只是从2小时延长到6小时左右。这个产品在临床II期试验中只达到了 与布比卡因盐酸盐水溶液市场产品类似的止痛效果。
[0011] 虽然上述系统是有运用价值的，它们的生产制造过程是复杂的，繁琐和昂贵的。此 外，这些产品在注射后初期有大量的药物释放（也称为"突释"），药物释放的动力学也不 好，且重复性差，因此在动物实验和人体试验中的止痛效果不理想也不可靠。所以有必要研 发一种更好的药物控制释放技术用于疼痛治疗。
[0012] 发明概述
[0013] 此发明一个方面提供了一种包含一个低溶解度的半固体脂质和一种或多种改性 辅料的半固体载体。各种辅料与半固体脂质很容易混合并完全相溶且兼容，最后形成一种 光滑、可流动的半固体基质。符合上面描述的半固态脂质包括混合甘油三酯、脂肪酸偏甘油 酯、聚甘油酯，它们呈较粘稠液体或软膏状物，在水中的溶解度小于0. lmg/mL，因为他们是 用天然甘油和脂肪酸合成生产的，因此非常安全，且具有良好的生物相容性。
[0014] 此发明另外一个方面提供了一种半固体的组合物，控制释放用于局部或全身的活 性成分，尤其是局麻药。该组合物包含一个或多个局麻药和半固体载体。
[0015] 这种低溶解度的半固体脂质在升温的条件下可以与改性的辅料及局麻药均匀混 合，不需要使用任何有机溶剂，所形成的半固体局麻药制剂（或药物产品）是一种不是很粘 稠的液体或光滑的软固体膏状物。有效成分的控制释放也可以被调控到所需治疗效果的持 续时间。生物相容性好的脂质基质可以自然地在生理环境下降解，局麻药逐渐溶解并释放 提供局部止痛。在理想的情况下，半固体脂质和局麻药在生理环境中具有相似的溶解性和 溶解速率，这可能会达到理想的零级药物释放动力学。
[0016] 另外一个方面提供了一个药物控制释放的组合物，组合物包含低溶解度的单甘 酯、甘油二酯、甘油三酯的半固体混合物，其化学结构如图I，II，III，IV，V，或者是低亲水亲 油平衡值（HLB)聚甘油酯，其结构如图VI。
[0017]
[0018] 所用浓度在40-99wt%，其中R'，R"，R"'是独立的含8-22碳原子的天然饱和 脂肪酸，或是含有16-22碳原子的天然不饱和脂肪酸，或者是含有6-10个碳原子的无毒有 机羧酸，或天然的的欧米茄饱和或不饱和羟基酸；其中n是1-10 ;组合物还包括需要释放的 有效成分，而且此组合物具有生物相容性好，可生物蚀解，均匀的呈单一相的半固体凝胶。 而且这个组合物在30°C时的粘度在20-2000cPs之间，同时具有触变性，随着温度的升高及 机械压力的增加粘度会降低。
[0019] 本发明所述的组合物最好还包含单甘酯，甘油二酯和甘油三酯，具有I，II，III， IV，V结构的改性辅料，其中改性辅料用以调控药物的释放动力学，或组合物的溶解速率， 或者是组合物的粘度。该修饰辅料的浓度在l_50wt%的范围内，优选在5-30wt%的范 围内，更优选在l〇 -20wt %的范围内，最优选在0. 5-5wt %的范围内，并在某些情况下在 0? 5-2. 5wt%的范围内。
[0020] 本发明所述的组合物可以包括一种半固体混合物，包括P⑶S、S0FTISAN378、 S0FTISAN645或S0FTISAN701，和一种改性辅料，包括SOFTISAN70UGELUCIRE39/01、 SuppocireA、GELUCIRE44/14、GELUCIRE50/13、Ubrafil?M1944CS或Labrafil?M2125CS.
[0021] 本专利所描述的组合物包括一种活性成分。这种活性成分优选是一种局麻药，这 种局麻药在某个部位一次性给药后，所含的药量可以达到神经阻滞，局部麻木或者止痛的 效果。优选浓度在l_60wt%的范围内，更优选的浓度在5_40wt%的范围内。活性成分优选 利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因或依替卡因，及它们的脂肪酸复合物。
[0022] 该组合物可以是局部给药或注射给药的半固体制剂，并可用于防止或减轻局部疼 痛，包括给需要止痛的病人。此处所描述的组合物可以局部应用，优选在皮肤或粘膜上使 用。此处所描述的组合物可通过皮下注射、肌肉注射或腹腔注射等方式给药，优选为手术伤 口内或者伤口的不同层给药。
[0023] 本发明所述的组合物可选择一个或多个较低的水溶性单甘酯、甘油二酯、甘油三 酯的半固体，其化学结构如图I，II，III，IV，V，或者是低亲水亲油平衡值（HLB)聚甘油酯， 其结构如图VI混合产生。
[0024]
[0025] 其中W，R"，R" ^是独立的含8-22碳原子的天然饱和脂肪酸，或是含有16-22 碳原子的天然不饱和脂肪酸，或者是含有6-10个碳原子的无毒有机羧酸，或天然的的欧米 茄饱和或不饱和羟基酸；其中n是1-10 ;将上面的半固体混合物与所要运载的有效成分在 升温的条件下混合形成具有生物相容性好，可生物蚀解，均匀的呈单一相的半固体凝胶。通 过上述过程制备的组合物，在30°C时的粘度在20-2000cps之间，该产品优选一个活性成 分来运载释放，最优选局麻药。上述过程优选有效成分的浓度为l_60wt %，最优选浓度在 5-40wt%的范围内。该组合物的活性成分优选利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因或 依替卡因，及它们的脂肪酸复合物。
[0026] 附图简述
[0027] 图1显示了布比卡因从一些列不同的含有主要半固体脂质载体及改性辅料的半 固体的组分中的释放曲线：
[0028] 制剂 semisolidOOl :S378/布比卡因（％/5)，制剂 semisolidO〇2 :[S378/ S701 (80/20)]/布比卡因（92/8)，制剂 semisolid 003 :[P⑶S/G39/01 (80/20)]/布比卡 因（95/5)，制剂 semisolid004 :[S701/G39/01(90/10)]/布比卡因 /G50/13(82/9/9)，制剂 semisolid005 :[S701/G39/01 (80/20)]/布比卡因（90/10)，制剂 semisolid 006 :[S701/ G39/01(70/30)]/布比卡因（90/10)。25mM 磷酸缓冲溶液，PH 值 7. 4,37°C.
[0029] 图2显示了布比卡因从一个单一的半固体脂质（S701)中释放的曲线，和加入 另外一个脂质改性后的半固体脂质（S701)中释放的曲线：制剂semisolid 005 :[S701/ G39/01 (80/20) 1/布比卡因（90/10)，制剂 semisolid 005A:s701/布比卡因（90/10)。25禮 磷酸缓冲溶液，PH值7. 4, 37°C .
[0030] 图3显示了布比卡因从4种含有不同比例的两种半固态的脂质配方中释放曲线： 制剂 semi solid 003A:[P ⑶ S/G39/01(30/70) ]/布比卡因（95/5)，制剂 semi solid 003B: [P⑶S/G39/01 (50/50) ]/布比卡因（95/5)，制剂 semisolid 003C : [P⑶S/G39/01 (70/30) ] / 布比卡因（95/5)，制剂 semisolid 003D:[P⑶S/G39/01 (90/10)]/布比卡因（95/5)。25mM 磷酸缓冲溶液，PH值7. 4, 37°C .
[0031] 图4显示了布比卡因从2种含有不同比例的两种半固态的脂质配方中的释放 曲线：制剂 semisolid 007A:[S645/G39/01(90/10)]/布比卡因（95/5)，制剂 semisolid 007B : [