溶解度低于0. lmg/mL)。引入带羟基的硬酯酸 和带羧基的己二酸二羧酸，把混合酯改变成了高粘度液体。进一步引入疏水性的硬脂酸后， 得到了一种在50°C时粘度为540mPa. s的粘糊状材料。
[0064] 不饱和脂肪酸甘油酯（含天然的欧米茄不饱和羟基酸和单不饱和脂肪酸和多不 饱和脂肪酸）通常具有熔点低，很可能的或者是液体或软膏状，甘油酯上一些游离的羟基 为材料提供了极性，增加了对有效成分潜在良好的溶解性。特别是不饱和的羟基酸甘油酯 对于低溶解度的活性成分表现出更好的溶解度。例如，蓖麻酸偏甘油酯是一种白色到淡黄 色软膏状物，在30°C时的粘度约500-600mPa. s。这种材料可分散于水中，其它不饱和偏甘 油酯的例子包括油酸甘油酯，亚油酸甘油酯，亚麻酸甘油酯，羟基油酸甘油酯，羟基亚油酸 甘油酯，亚油酸甘油单油酸酯，和单油酸甘油酯。由于这些材料含有不饱和的组分，必须考 虑与氧气可能的相互作用。有时可以添加抗氧化剂以增加其稳定性。
[0065] 聚甘油酯主要是由饱和或单不饱和的脂肪酸，与一个或几个聚甘油的羟基酯化反 应所形成的，它的结构式如VI :
[0066]
[0067] 其中n的值不超过10,最好低于4, Rl，R2和R3每一个代表的是脂肪酸部分或氢 原子。
[0068] 通常情况下，只有30到50 %的羟基基团的总量是被脂肪酸酯化。通常由于它们的 两亲特性可以被用作乳化剂。几乎所有的市售聚甘油酯的亲水性都较好，具有较高的亲水 亲油平衡值（HLB值）大于4,并且是可溶于水或在水中可分散。它们被用作水溶液的添加 剂，由于疏水性不够强，所以不能被用作药物控制释放载体。
[0069] 然而，某些聚甘油酯，
[0070] 如聚甘油-2二异硬脂酸酯（HLB值为3. 8)，聚甘油-10油酸酯（HLB值为3. 5)，混 合植物油脂肪酸甘油酯（HLB值为2. 5)，双-二甘油多酰基己二酸酯，双甘油月桂酸酯，肉豆 蔻酸双甘油酯，双甘油油酸酯和聚蓖麻油酸甘油酯，它们的HLB值不超过4,有的甚至小于 3,可以被用作一种半固体载体的组分。由于其亲水性亲油的平衡值比较低，它们可以作为 油的添加剂，并与半固体脂质载体可以完全兼容。由于多个羟基的存在，它们通常为粘稠液 体，并且当加入作为改性辅料的固体脂质后，它们将变成软膏形状。聚甘油酯的分子量应小 于2000,优选低于1500道尔顿，更优选不超过1000道尔顿。例如，聚甘油-2二异硬脂酸酯 (HLB值为3. 8)为微黄色粘稠液体，当蜡状固体脂质G39/01 (C12-C18脂肪酸甘油酯）被加 入后，该混合物变成软膏状。聚甘油-10油酸酯（HLB值为3. 5)是一种粘稠的液体，当蜡状 固体脂质G39/01 (甘油酯的脂肪酸）被加入后，该混合物变成软膏状。
[0071] 有用的半固体脂质（混合甘油三酯，脂肪酸偏甘油酯（包括单甘脂和甘油二酯）， 和低HLB值的聚甘油酯）应该是具有足够的疏水性，在水中的溶解度小于lmg/mL，优选在 37°C生理pH缓冲液的溶解度低于0. lmg/mL的。在室温下它们呈现软膏状，或粘性状液体。
[0072] 有用的半固体脂质主载体，添加了改性辅料后的半固体脂质载体（最终药物释放 载体），和带有活性成分的药物释放载体可以形成一个有一定形状的可以持久的储药库，当 它们被注射进入37°C的人体后，将会逐渐降解/蚀解，并溶解到体液中，并且半固体脂质最 终会被脂肪酶通过脂解的过程降解为甘油和游离脂肪酸。
[0073] 改性辅料
[0074] 适用于本发明所描述的改性辅料为药学上可接受的并与半固体脂质相兼容的材 料。这些材料可以在室温下呈液态、半固态或固态，并与半固体脂质完全兼容，形成一个单 相的半固体药物载体。
[0075] 更具体地说，适合改性的辅料可以与前面用作主要半固体脂质载体同样的材料 (混合甘油三酯，脂肪酸偏甘油酯），因为改性辅料与主要载体的结构类似，预计它们将完 全兼容，从物理形态上讲，这些材料在室温下可以呈液体、半固体或固体形态，在37°C的生 理pH缓冲液的溶解度小于lmg/mL，优选低于0. lmg/mL，改性辅料最好与半固体脂质主载体 有类似的溶解度。如果改性辅料亲水性强和水溶性好，它会导致药物活性成分显著的突释， 尤其当活性成分水溶性好的时候。这可能会导致不良的药物副作用。如果改性辅料比半固 体脂质主载体的水溶性差很多的话，那会导致活性药物和半固体脂质主载体完全溶解和吸 收后，它还将在人体内保留较长时间。
[0076] 半固体脂质主载体中添加改性辅料的目的是改变载体的质地与形态，改变活性药 物的释放动力学，降低载体的粘度，并确保最后的制剂产品会形成一个持久的有一定形状 的储药库，控制药物的缓慢释放。三种类型的半固态脂质包括混合甘油三酯、脂肪酸偏甘油 酯、低HLB值聚甘油酯，其中任何一个均可作为改性辅料。将两个半固体脂质混合后形成最 后的药物控制释放载体。另外两种可用作改性的辅料为熔点低于60°C的固态甘油三酯和 偏甘油酯，优选辅料熔点略高于体温（35_50°C)。当熔点太高，它会导致半固态的载体在储 存过程中硬化，而且固体甘油三酯或偏甘油酯可以在体内滞留时间明显延长。例如，固体偏 甘油三酯和甘油酯的熔点约略高于体温，通常是一种蜡状固体，它们可以被用作润滑剂来 降低相对粘性液体或软膏的粘度。例如，将10_20wt%的C10-C18脂肪酸甘油三酯（S138)， 氢化椰油甘油酯（熔点从25-50°C，另外一种C10-C18不同脂肪酸比例的混合物），月桂酸 甘油酯，肉豆蔻酸甘油酯，棕榈酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，甘油羟基硬脂酸，一种C10-C18 脂肪酸偏甘油酯（G39/01)熔点从37-40°C，另一种C10-C18的脂肪酸偏甘油酯（Suppocire A)熔点从35-36.5°C，椰酸甘油酯（椰子油酸单，双，和甘油三酯），或氢化棕榈/棕榈仁 油（含不同百分比的C10, C12, C14, C16和C18脂肪酸混合物的单，双，和甘油三酯，熔点从 20-45°C )，添加到辛酸/癸酸/硬脂酸/异硬脂酸/羟基异硬脂酸/己二酸混合酯（一种 相对粘稠的淡黄色液体）中，可以将它变成相对不粘的软膏。这不仅能使半固体的储药库 在体内保持一定的形状，又能延长药物的释放时间，还提高了半固体制剂的可注射性。
[0077] 药物载体所用的改性辅料的浓度可能会有所不同。例如，在载体中所用的改性辅 料的浓度可能在l -50wt%的范围内，优选在5-30wt%的范围内，更优选在10-20wt%的范 围内。
[0078] 另外，如果需要进一步改变半固体药物载体的性质，还可以再加一种进一步改性 的辅料，理想的条件下只单独使用半固体脂质主载体，或主载体加一种改性辅料就可以满 足活性药物控制释放的要求（实现所期望的药物释放动力学和释放持续时间）。但是，如 果有需要的话，另加少量药用辅料，用于改变载体在体内的溶解速率和/或药物释放动力 学。例如，聚氧甘油酯（macrogolglycerides/polyoxylglycerides)是乙二醇的单酯，二 酯，和三酯，及聚乙二醇的单酯和二酯的混合物，它是由植物油和聚乙二醇部分醇解得到的 产物。适宜的辅料包括月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire 44/14)，硬脂酸聚乙二醇甘油酯 (Gelucire 50/13)，油酸聚乙二醇甘油酯（Labrafill M1944CS)，亚油酸聚乙二醇甘油酯 (Labrafill M2125CS)，月桂酸聚乙二醇6甘油酯（Labrafill M2130CS)，辛酸癸酸聚乙二醇 甘油酯（Labrasol)等。这些polyglycolized甘油酯可以作为半固体载体和活性药物的一 种非离子型增溶剂或乳化剂。这种类型的改性辅料用的浓度较低，可能在〇. l-l〇wt%的范 围内，优选在〇. 5-5wt%的范围内，更优选在0. 5-2. 5wt%的范围内。
[0079] 药物控制释放载体
[0080] 药物控制释放载体包括一个主要的半固体脂质，和一到数种前一节中所描述的改 性辅料，药物控制释放载体可以通过主要半固体脂质和改性辅料混合均匀制备，混合可以 使用任何方法或任何合适的设备，在不使用任何有机溶剂及在合适的升高温度下，将它制 备成均匀平滑的非粘性的半固态混合物即可。
[0081] 局麻药的半固体药物组成
[0082] 局部麻醉药可以引起暂时性神经传导阻滞，并对外科手术，牙科手术，和外伤起到 局部止痛的作用。
[0083] 临床局麻药属于以下二类药之一：酰胺类和酯类局部麻醉药。酰胺类局部麻醉药 包括阿替卡因、布比卡因、可卡因/地布卡因、依替卡因、左旋布比卡因、利多卡因/利诺卡 因、甲哌卡因、普鲁卡因、罗哌卡因和三甲卡因。酯类局麻药包括苯佐卡因、氯普鲁卡因、可 卡因、环甲卡因、二甲卡因/拉罗卡因、哔哌卡因、丙氧卡因、普鲁卡因/奴佛卡因、丙美卡因 和丁卡因/阿美索卡因。局部麻醉药可以以碱或加酸之后形成的盐，或两者的混合物的形 式存在。两种不同的局麻药的混合物，或者相同局麻药以两种不同形式混合，碱和加酸之后 形成的盐相混合，以达到预期的药理作用和释放速率和持续时间。
[0084] 本发明所描述的局部麻醉半固体可注射剂可以通过以下方式制备，可以将局麻药 与已经形成的释放载体相混合，或者是将局麻药与主要半固体脂质和改性辅料直接混合。 在与其它成分混合前，可先将局麻药研磨成细颗粒。为了将半固体脂质和改性辅料完全熔 化并且将活性药物完全溶解到释放载体当中以形成一个透明的溶液，需要在适当的温度下 进行机械式的搅拌。在此过程中可以抽真空来避免空气气泡，也可以通氮气来减少活性药 物和释放载体的氧化。当达到一个均匀一致的药物组合物之后，可以将局麻药半固体制剂 自然地冷却到环境温度。
[0085] 在目前的组合物中的局麻药量可以在较宽的范围内变化，但取决于若干因素，如 活性药物的有效治疗剂量，生物或治疗效果所需的时间，以及组合物的释放曲线。活性剂的 浓度可在l-60wt%的范围内，优选在5-40wt%的范围内，或更优选在10-40wt%的范围内， 最优选在大l〇 -30wt%的范围内。
[0086] 主要的半固体脂质浓度可在大约40_99wt%的范围内，优选在50_80wt%的范围 内，更优选在70-80wt%的范围内。第一个改性辅料的浓度可在l-50wt%的范围内，优选 在大5-30wt%的范围内，更优选在10-20wt%的范围内。第二种改性辅料的浓度范围可在 0? 1-lOwt%的范围内，优选在0? 5-5wt%的范围内，更优选在大约0? 5-2. 5wt%的范围内。 此外，此外也可以添加其他药用物质如抗氧化剂，防腐剂，和其他惰性物质如色素或调味 剂。
[0087] 本发明所描述的局麻剂半固体药物组合物是一个光滑的非粘性的半固体软膏。因 此，该组合物可以被方便地应用到已经被打开的手术创口 /地方，或暴露的皮肤或粘膜，或 该组合物可以被装填到21-25号针头的注射器，注射到皮下、皮内、肌肉、硬膜外或鞘内。
[0088] 在局部注射应用后，活性剂从组合物中以持续和可控制的方式释放出来。可以用 不同的方式来调节释放的速率以适应期望的治疗效果的持续时间。例如，通过使用不同量 的的低溶解度半固体脂质和不同量的低溶解度有效成分的盐来增加或减少释放速率。也 可以通过选择不同的改性辅料或通过改变辅料的量，或两者同时改变来增加或减少释放速 率。
[0089] 医药用途
[0090]