的蒸馏水篡改后的粘度为至少约10cP、 至少约50cP、至少约100cP、至少约500cP或至少约1，000cP。在某些非限制性实施方案中， 使用Brookfield粘度计Model RVF来测量粘度。设置可为例如，于25°C使用1号、2号或 3号转子在2rpm、10rpm或50rpm下进行。
[0099] 在某些实施方案中，用约0. 5ml至约10ml的蒸馏水篡改后的粘度为约50cP至约 1，OOOcP，或者约 lOOcP 至约 5, OOOcP。
[0100] 在某些实施方案中，基于可注射性测试，其中将剂型与5mL溶剂混合，或者将剂型 碾碎并与5mL溶剂混合并用27号针吸取所得溶液，所述药物的回收率为例如，小于约10%、 小于约8%、小于约6%、小于约4%、小于约2%、小于约1 %、小于约0. 8%、小于约0. 8%、 小于约0. 6%、小于约0. 4%或小于约0. 2%。
[0101] 可注射性测试中采用的溶剂可为例如，自来水、蒸馏水、无菌盐水、醋或40%乙醇。 此外，在可注射性测试期间，可用任何热源一一例如，通过使用丁烷点火器一一来给溶剂 (在与剂型混合之前或之后）加热。
[0102] 在本发明的某些实施方案中，基于加热（例如，25°C至275°C )和未加热的可注射 性测试，其中将剂型与5mL溶剂混合，或者将剂型碾碎并与5mL溶剂混合并用27号针吸取 所得溶液，所述药物的回收率为例如，小于约10%、小于约8%、小于约6%、小于约4%、小 于约2%、小于约1 %、小于约0. 8%、小于约0. 8%、小于约0. 6%、小于约0. 4%或小于约 0? 2%〇
[0103] 在某些实施方案中，从未加热的稳定性测试中提取与从加热的稳定性测试中提取 的比率为约1:5至约5:1 ;约1:4至约4:1 ;约1:3至约3:1 ;约1:2至约2:1 ;约1:1. 5至 约1. 5:1 ;约1:1. 3至约1. 3:1或者约1:1. 1至约1. 1:1。
[0104] 活件齐1丨
[0105] 在某些实施方案中，任何以下活性剂都可用于本发明的固体口服剂型中：ACE抑 制剂、腺垂体激素（adenohypophoseal hormones)、肾上腺素能神经元阻滞剂、肾上腺皮质 类固醇、肾上腺皮质类固醇的生物合成抑制剂、a-肾上腺素能激动剂、a-肾上腺素能拮 抗剂、选择性a -2-肾上腺素能激动剂、镇痛剂、解热剂、消炎剂、雄激素、局部和全身麻醉 剂、抗成瘾剂、抗雄激素、抗心律失常剂、止喘剂、抗胆碱能剂、抗胆碱酯酶剂、抗凝剂、抗糖 尿病药剂、止泻剂、止尿剂、止吐剂、促动力剂（prokinetic agents)、抗癫痫药剂、抗雌激 素、抗真菌剂、抗高血压药剂、抗微生物药剂、抗偏头痛药剂、抗毒蕈碱药剂、抗肿瘤药、抗 寄生虫药剂、抗帕金森药剂、抗血小板剂、抗孕激素、抗精神分裂症药剂、抗甲状腺剂、镇咳 剂、抗病毒剂、非典型抗抑郁药、氮杂螺癸烧二酮（azaspirodecanediones)、巴比妥酸盐、 苯并二氮杂类物质、苯并噻二嗪、肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂、选择性 0 -1-肾上腺素能拮抗剂、选择性0 -2-肾上腺素能激动剂、胆盐、影响体液量和成分的物 质、丁酰苯、影响钙化的药剂、钙通道阻断剂、心血管药物、大麻素、儿茶酚胺和拟交感神经 药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶重活化剂、避孕药剂、皮肤病药剂、二苯丁基哌啶、利尿剂、麦角 生物碱、雌激素、神经节阻断剂、神经节兴奋剂、乙内酰脲、用于控制胃酸和治疗消化道溃疡 的药剂、补血药剂、组胺、组胺拮抗剂、激素、5-羟色胺拮抗剂、治疗高脂蛋白血症的药物、催 眠剂、镇静剂、免疫抑制剂、轻泻药、甲基黄嘌呤、单胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机 硝酸盐、阿片样物质激动剂、阿片样物质拮抗剂、胰酶、酚噻嗪、孕激素、前列腺素、用于治疗 精神疾病的药剂、精神药物、视黄醇类、钠通道阻断剂、治疗痉挛和急性肌肉抽搐的药物、琥 珀酰亚胺、硫蒽、噻吨酮、溶栓剂、甲状腺剂、三环类抗抑郁药、有机化合物的管转运抑制剂、 影响子宫运动性的药物、血管扩张剂、维生素或它们的混合物。
[0106] 在某些实施方案中，所述活性剂是易于滥用的药物（例如，阿片样物质激动剂）。 在这样的实施方案中，所述阿片样物质激动剂选自：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、氨苄哌 替啶、苄吗啡、贝齐米特、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、左吗拉胺、地佐辛、地恩丙 胺、二乙酰吗啡（diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗 苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢 可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普 他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去 甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯 吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、派腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌 利定、丙吡兰、丙氧酚、舒芬太尼、他喷他多、替利定、曲马多、其药学上可接受的盐及它们的 混合物。在某些实施方案中，所述阿片样物质激动剂选自：可待因、芬太尼、氢吗啡酮、氢可 酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮、其药学上可接受的盐及它们的 混合物。
[0107] 在某些实施方案中，所述阿片样物质激动剂是羟考酮或其药学上可接受的盐，例 如量约为 2. 5mg、5mg、7. 5mg、10mg、15mg、20mg、25mg 或 30mg。
[0108] 在本发明的某些实施方案中，其中所述活性剂是盐酸羟考酮，所述盐酸羟考酮具 有的14-轻可待因酮水平小于约25ppm、小于约15ppm、小于约lOppm、小于约5ppm、小于约 2ppm、小于约lppm、小于约0? 5ppm或小于约0? 25ppm。
[0109] TO 2005/097801 A1、美国专利 No. 7, 129, 248B2 和 US 2006/0173029 A1 --所有 这些都通过引用并入本文一一描述了用于制备具有降低的14-羟可待因酮的盐酸羟考酮的 方法。
[0110] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含阿片样物质拮抗剂作为活性剂 (具有或不具有阿片样物质激动剂）。在这样的实施方案中，所述阿片样物质拮抗剂选自： 阿米苯挫、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡（nalorphine dinicotinate)、纳美芬、辅酶（nadide)、左洛啡烧、环唑星（cyclozocine)、其药学上可接 受的盐及它们混合物。
[0111] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含非阿片样物质镇痛剂作为活性 剂。在这样的实施方案中，所述非阿片样物质镇痛剂是选自以下的非留醇消炎剂：阿司 匹林、塞来昔布、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛 芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普嗪、普拉洛芬、莫罗洛芬（muroprofen)、三恶洛芬 (trioxaprofen)、舒洛芬、胺洛芬（aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、氯酸、吲噪美辛、舒林 酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥西平酸（oxpinac)、 甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多 昔康、伊索昔康、其药学上可接受的盐及它们混合物。
[0112] 在另一些实施方案中，本发明涉及利用本文公开的例如苯并二氮类物质、巴比妥 酸盐或安非他命、它们的拮抗剂或它们的组合等活性剂剂型。
[0113] 用于本发明的苯并二氮类物质可选自阿普唑仑、溴西泮、氯氮、氯拉酸、地西泮、艾 司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、劳拉西泮、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马 西泮、三唑仑、它们的药学上可接受的盐、水化物和溶剂化物及混合物。可用于本发明的苯 并二氮类物质拮抗剂包括但不限于氟马西尼及它们的药学上可接受的盐、水化物或溶剂化 物。
[0114] 用于本发明的巴比妥酸盐包括但不限于异戊巴比妥、阿普比妥（aprobarbotal)、 仲丁巴比妥、布他比妥、甲己炔巴比妥、美索比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴 比妥、司可巴比妥、它们的药学上可接受的盐、水化物和溶剂化物及混合物。可用于本发明 的巴比妥酸盐拮抗剂包括但不限于安非他命及其药学上可接受的盐、水化物或溶剂化物。
[0115] 用于本发明的兴奋剂包括但不限于苯丙胺类，例如安非他命、右旋苯丙胺树脂复 合物、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯、它们的药学上可接受的盐、水化物、溶剂化物或混 合物。可用于本发明的兴奋剂拮抗剂包括但不限于，本文描述的苯并二氮类物质及其药学 上可接受的盐、水化物或溶剂化物。
[0116] 某些实施方案包含多于一种活性剂。例如，本文公开的剂型可包含阿片样物质激 动剂和非阿片样物质镇痛剂。在一些具体实施方案中，所述非阿片样物质镇痛剂是对乙 酰氨基酚或非留醇消炎剂（例如，布洛芬、阿司匹林或双氯芬酸），并且所述阿片样物质激 动剂是羟考酮、氢可酮或它们的药学上可接受的盐（例如，盐酸羟考酮或重酒石酸氢氢可 酮）。
[0117] 本发明的固体口服剂型可包含，例如，约2. 5mg至约10mg羟考酮或其药学上可接 受的盐；约2. 5mg至约15mg氢可酮或其药学上可接受的盐；约325mg至约650mg对乙酰氨 基酸；约l〇〇mg至约800mg布洛芬或者约325mg至约750mg阿司匹林。
[0118] 特定的制剂可包含包含约2. 5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg对乙 酰氨基酚；约5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg对乙酰氨基酚；约7. 5mg羟考 酮或其药学上可接受的盐以及约325mg对乙酰氨基酚；约10mg羟考酮或其药学上可接受的 盐以及约325mg对乙酰氨基酸；约7. 5mg轻考酮或其药学上可接受的盐以及约500mg对乙 酰氨基酚；约l〇mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约650mg对乙酰氨基酚；约5mg羟考 酮或其药学上可接受的盐以及约500mg对乙酰氨基酚；约2. 5mg羟考酮或其药学上可接受 的盐以及约300mg对乙酰氨基酸；约5mg轻考酮或其药学上可接受的盐以及约300mg对乙 酰氨基酚；约7. 5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约300mg对乙酰氨基酚；约10mg羟 考酮或其药学上可接受的盐以及约400mg对乙酰氨基酚；约2. 5mg羟考酮或其药学上可接 受的盐以及约400mg对乙酰氨基酸；约5mg轻考酮或其药学上可接受的盐以及约400mg对 乙酰氨基酚，或者约7. 5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约400mg对乙酰氨基酚。
[0119] 另一些制剂可包含约2. 5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg阿司匹 林；约5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg阿司匹林；约7. 5mg羟考酮或其药学 上可接受的盐以及约325mg阿司匹林；约10mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg 阿司匹林；约2. 5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约500mg阿司匹林；约5mg羟考酮或 其药学上可接受的盐以及约500mg阿司匹林；约7. 5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及 约500mg阿司匹林，或者约10mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约500mg阿司匹林。在 某些实施方案中，所述制剂包含约4. 8355mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及325mg阿司 匹林。
[0120] 另一些制剂可包含约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约500mg对乙酰氨基 酸；约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约660mg对乙酰氨基酸；约7. 5mg氢可酮或 其药学上可接受的盐以及约750mg对乙酰氨基酚；约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以 及约325mg对乙酰氨基酸；约7. 5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约325mg对乙酰氨 基酚；约lOmg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约325mg对乙酰氨基酚；约7. 5mg氢可酮 或其药学上可接受的盐以及约650mg对乙酰氨基酚；约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐 以及约750mg对乙酰氨基酸；约lOmg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约500mg对乙酰氨 基酚；约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约400mg对乙酰氨基酚；约7. 5mg氢可酮或 其药学上可接受的盐以及约400mg对乙酰氨基酚，或者约lOmg氢可酮或其药学上可接受的 盐以及约400mg对乙酰氨基酸。
[0121] 另一些制剂可包含约2. 5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约200mg布洛芬； 约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约200mg布洛芬；约7. 5mg氢可酮或其药学上可 接受的盐以及约200mg布洛芬，或者约lOmg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约200mg布 洛芬。
[0122] 药代动力学参数
[0123] 在某些实施方案中，本发明的制剂包含阿片样物质激动剂（例如，盐酸羟考酮）， 并且提供了 Tmax为约0. 5小时至约6小时、或约1小时至约5小时、或约2小时至约4小 时、或约2小时至约3小时、或约1小时至约3小时或者约2. 5小时。
[0124] 在包含羟考酮或其药学上可接受的盐（例如，盐酸羟考酮）的某些实施方案中，所 述制剂基于给药对象约15mg的单一剂量，其提供的C max为约30ng/mL至约50ng/mL、或约 35ng/mL至约45ng/mL、或约38