抗毒蕈碱化合物的粒度减小的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于制备抗毒蕈碱药物的微粉化颗粒的方法。所述颗粒适合用于 制备药物制剂、优选干粉制剂，所述制剂用于预防和/或治疗呼吸系统疾病。
【背景技术】
[0002] 已知的是，具有抗毒蕈碱活性的水溶性季铵化合物在贮存过程中倾向于不可逆地 附聚；这归因于微粉化后由水分的吸收引起的邻近微粒之间的晶体桥的形成以及由高能微 粉化过程产生的表面无定形内容物的随后重结晶。该问题影响药物的物理和化学稳定性以 及它随后在制剂中的性能。
[0003] 格隆铵（glycopyrronium)是多年来可作为溴化物盐商业得到的一种抗毒蕈碱药 物。
[0004] 格隆溴铵（Glycopyrronium bromide)具有2个手性中心，其对应于包含2对非对 映异构体的 4 种异构形式，即（3S，2'R)-、（3R，2' S)-、（3R，2'R)-、和（3S，2' S)-[(环戊 基-羟基苯基乙酰基）氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鑰溴化物。商购可得的格隆溴铵由纯化 的"苏式"非对映异构体（3R，2' S)和（3S，2' R)组成，且在下文中被称作消旋-格隆溴铵。
[0005] 但是，与其它抗毒蕈碱药剂一样，格隆铵盐具有显著的稳定性问题，特别是在通过 研磨进行的常规微粉化过程以后不久。
[0006] 实际上，格隆溴铵一旦被微粉化就具有不可逆地聚集和/或附聚的强烈趋势，这 严重地阻碍下游药物加工，特别是能够递送良好可吸入分数（respirable fraction)、用于 吸入施用的干粉制剂的制备。
[0007] 已经提出多种方法来加工药物，以便改变药物的某些物理化学性能。但是，那些方 法中的许多方法涉及具有低药理学耐受性的溶剂的使用，且因此需要严格地监测它们的残 余存在。另外，这些溶剂中的许多溶剂是高度易燃的，从而使得难以大规模商业制备。其它 已知的溶剂处理过程（包括使用极性溶剂、水或水蒸气的那些）倾向于造成局部溶剂化过 程发生，其随后导致在干燥或贮存过程中的颗粒生长或不可逆聚集和附聚。
[0008]另外，众所周知，当前的现有技术高能物理加工方法（诸如空气喷射研磨、干粉球 磨或高压均质化）会导致药物结晶度的部分损失。经常对这些微粉化的材料进行微粉化后 调理（conditioning);例如，在升高的温度和/或相对湿度下贮存，以便调理出任何过程诱 导的结构无序和/或无定形内容物。
[0009] 例如，W0 2009/074662公开了为了调理/重结晶过程诱导的结构无序和无定形 内容物并防止在贮存过程中发生的其它不可逆附聚而在升高的温度（>40°C )和干燥条件 下调理微粉化后的材料（诸如格隆铵盐）不同时间段的用途。但是，在微粉化后将前述材 料暴露于升高的相对湿度的条件，会导致晶体桥的快速形成和不可逆的颗粒附聚/晶体生 长，因此，该微粉化后升高的温度的调理对于维持稳定的产物而言是关键性的。
[0010] 类似地，W0 2009/074666公开了一种用于制备水溶性药物（诸如格隆铵盐）的微 粉化活性颗粒的方法，所述微粉化活性颗粒用在用于肺吸入的药物组合物中，所述方法包 括在极性的反溶剂（anti-solvent)(例如丙酮、乙醇或丙烷-1-醇）中高压均质化所述颗 粒以实现粒度减小，并随后在干燥的升高的温度下调理所述微粉化的材料以实现就附聚/ 聚集或颗粒生长而言物理上稳定的粉末。
[0011] W0 2005/025536公开了一种用于制备复合活性颗粒的方法，所述复合活性颗粒用 在用于肺吸入的药物组合物中，所述方法包括与某些添加剂材料一起喷射研磨活性颗粒以 维持稳定性和增强细颗粒分数（fine particle fraction)和细颗粒剂量。在其它活性成 分中引证格隆铵。消除所述添加剂（如果不需要的话）总是困难的和耗时的。
[0012] 考虑到这些因素，非常有利的是，提供一种用于制备格隆铵盐的微粉化颗粒的方 法，所述微粉化颗粒是物理上稳定的且不需要进一步处理来避免附聚物的形成。
[0013] 本发明的方法解决了该问题。
【发明内容】
[0014] 在第一方面，本发明涉及一种用于制备格隆铵的药学上可接受的盐的微粉化颗粒 的方法，所述方法包括下述步骤：
[0015] 给湿磨设备的微粉化腔室输送水不可混溶的烃或其衍生物（反溶剂），其在室温 和常压为液体，也具有低于15的介电常数和1. 3-2g/cm3的密度，所述微粉化腔室任选地含 有碾磨介质；
[0016] 将格隆铵盐的颗粒悬浮于所述反溶剂中，
[0017] 在等于或低于200kPa的压力微粉化所述悬浮的颗粒；
[0018] 任选地，干燥得到的微粉化颗粒；由此至少90%的所述颗粒具有小于10微米的直 径。
[0019] 在没有任何充当稳定剂的添加剂存在下进行本发明的方法。
[0020] 在第二方面，本发明涉及一种用于制备吸入制剂的方法，所述方法包括将以上微 粉化颗粒与一种或多种推进剂或载体混合的步骤。
[0021] 在第三方面，本发明涉及可通过前述方法得到的格隆铵的药学上可接受的盐的 物理上稳定的微粉化结晶颗粒，其具有0. 5-1. 5的粘合-粘附平衡（cohesive-adhesive balance，CAB)值。
[0022] 在第四方面，本发明涉及包含前述微粉化颗粒的吸入制剂。
[0023] 在第五方面，本发明涉及用以上制剂填充的吸入器。
[0024] 定义
[0025] 术语'微粉化'表示减小固体材料的颗粒的平均直径的过程。当生产仅几微米直 径的颗粒时，经常使用术语微粉化。传统的微粉化技术是基于使用摩擦来减小粒度。这样 的方法包括研磨和碾磨。粒度的减小也可以作为碰撞和撞击的结果而发生。
[0026] 动词"聚集"是指装配或组合在一起。新鲜微粉化的药物倾向于呈细粉末的形式， 所述细粉末倾向于随时间自发地结合以形成药物的聚集体。这些聚集体类似于不太细的或 甚至粗糙的粉末。
[0027] 动词"附聚"是指形成团或簇，特别是在有水分存在下。微粉化的药物的附聚物在 贮存后（特别是在有水分存在下）倾向于形成药物的粗糙粉末、块或甚至基本上单块。
[0028] 根据已知方法用配有显微镜的近红外分光光度计可以检测药物的附聚物在制剂 中的存在。
[0029] 术语"物理上稳定的"是指，在贮存后，不存在药物颗粒的颗粒生长或附聚的证据。
[0030] 根据本领域技术人员已知的方法，可以确定药物颗粒的大小和它们的附聚。
[0031] 可以使用的一种特定设备是Sympatec干燥分散体尺寸分析仪（Sympatec Dry Dispersion Size Analyser)〇
[0032] 术语"化学上稳定的"表示这样的药物：其在贮存后满足EMEA指南（EMEA Guide 1 ine) CPMP/QWP/122/02关于"现有活性物质和有关成品的稳定性试验（Stabi 1 ity Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products) '，的要求。
[0033] 术语"反溶剂"是指对药物几乎不具有或根本不具有溶剂化能力的液体。根据已 知方法确定，药物在反溶剂中的溶解度应当小于约lmg/ml。优选地，药物的溶解度应当小于 约100iig/ml。更优选地，药物的溶解度应当小于约lOμg/ml。
[0034] 术语"水不可混溶的"是指，小于lOOpprn和优选地小于10ppm的水可以溶解在反 溶剂中。根据已知方法，诸如Karl-Fischer，可以确定残余水的量。
[0035] 术语"调理"是指将置于合适的容器中的粉末暴露于温度和相对湿度受控的条件 的组合。
[0036] 术语"稳定剂"表示这样的试剂：其用于稳定化药物以便减小药物或阻止药物附 聚或聚集。稳定剂通常会减小颗粒之间的粘结力和阻止细颗粒彼此粘附。稳定剂包括金属 硬脂酸盐诸如硬脂酸镁和硬脂酸钙、离子和非离子型表面活性剂、和聚合物诸如纤维素醚、 PVP 或 PVA。
[0037] "粒度"是颗粒的直径的高斯分布。
[0038] 通过使用合适的已知器械（例如，Malvern设备）用激光衍射测量体积直径，可以 定量所述粒度。
[0039] 体积直径（VD)通过颗粒的密度与质量直径（MD)相关联（假定颗粒的尺寸独立于 密度）。
[0040] 以体积直径的方式表达粒度，且以d(v0. 5)的方式以及以d(v0. 9)和d(v0. 1)的 方式表达粒度分布，所述d (v0. 5)对应于50体积％的颗粒的直径，所述d (v0. 9)和d (v0. 1) 分别表示样品的90%的颗粒和10%的颗粒具有较低体积直径时的值。
[0041] 在气雾化后，将粒度表示为质量空气动力学直径（mass aerodynamic diameter) (MAD)，并将粒度分布表示为质量中值直径（MMAD)。MAD指示运输的颗粒悬浮于空气流中的 能力。MMAD对应于50重量％的颗粒的质量空气动力学直径。
[0042] 术语"良好流动性"表示这样的制剂：其在制备过程中易于操作，且能够确保治疗 有效剂量的准确的和可再现的递送。
[0043] 通过不同的试验，诸如静止角、卡氏指数、豪斯纳比率或穿过孔的流速，可以评价 流动特征。
[0044] 术语"良好同质性（homogeneity) "表示这样的制剂：其中，在混合后，活性成分的 分布的均匀度，表示为变动系数（CV)也被称作相对标准差（RSD)，等于或小于5.0%。
[0045] 术语"可吸入分数"表示将到达患者的深肺的