包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法【专利说明】包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法[0001]本申请请求保护于2013年2月28日提交的美国临时申请号61/770,646的优先权，将其全部内容引入本文作为参考。
技术领域：
[0002]本发明总体上涉及组合物，其包含2_((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐，甘油三酯，和表面活性剂；以及它们的使用方法。更具体地，本发明涉及组合物，其包含2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸，甘油三酯，和表面活性剂；以及它们的使用方法。本发明还涉及自微乳化药物递送系统(SMEDDS)、自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS)或自乳化药物递送系统（SEDDS)，其包含2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐，甘油三酯，和表面活性剂。【
背景技术：
】[0003]长链《_3脂肪酸（例如EPA和DHA)被公认地用于治疗高甘油三酯血症（HTG)并对与慢性心脏病有关的其他危险因素（例如高血压和血栓前状态（prothromboticstate))具有有益的效果。Q-3脂肪酸（例如EPA和DHA)也可以调节免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。此外，《_3脂肪酸通常耐受性良好，不会引起严重的副作用。但是，由于其对其他心血管危险因素的生物学效应（例如降低LDL-胆固醇）有限，因此需要研发具有改善的生物学效应的新的《_3脂肪酸衍生物。Rossmeisl及其同事已经研究了?-3脂肪酸衍生物（例如a-取代的EPA和DHA衍生物）的生物学效应。参见Rossmeisl等人（Obesity(2009)17:1023-1031)。[0004]国际专利申请公开号TO2010/128401公开，2-((5Z，8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸有利地影响了脂质的性质并抑制AP0E*3Leiden.CETP转基因小鼠模型中动脉粥样硬化的发展。具体地，相比于对照，2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸降低了总胆固醇并增加了HDL胆固醇。其相比于对照，还降低了大动脉中动脉粥样硬化病变的区域。那些结果证明，2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸及其衍生物可用于预防或治疗各种病症，例如炎症、高血脂的病症、肥胖症、脂肪肝病、动脉粥样硬化、外周胰岛素抵抗和/或糖尿病病症。请参阅W02010/128401第54-58页和W02012/059818第14-16页，其中描述了2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸的生物学试验以及其中提及的相应的图。[0005]为了在预防或治疗方案中有效，该活性成分，2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐必须达到其生物靶点。但是证据表明，该靶向作用由于体内使长链脂肪酸和醇互相转换的酶而变得复杂。此外，脂肪酸分子的羧酸官能团革El向细胞结合（cellularbinding)，但是这种离子化基团可能阻碍该分子穿过细胞膜，例如肠壁的细胞膜。因此，通常将羧酸官能团保护为酯，然后该酯被血浆酶水解。这个过程在血液中可能不会非常迅速地出现且可能主要发生在肝脏，从而阻碍该活性成分到达其细胞靶点。[0006]理论上，制剂会帮助或支持活性药物成分（API)到达其靶器官，在此情况下是肝脏，并且还由于增加门静脉摄取而提高API的生物利用度并改善其药代动力学性质，从而由于较低的全身性暴露导致API改善的效益-风险性质并因此降低全身性不良事件的风险。[0007]文献，例如W02010/103402和US2011/0054029公开了包含表面活性剂的脂肪酸组合物，但并没有具体公开2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸。即使这两个文献均描述了所述制剂提高《_3脂肪酸（例如EPA和DHA)的生物利用度，但是没有给出任何关于制剂改善药物代谢动力学性质的教导，例如没有性别差异、低个体化差异或与剂量成比例暴露（doseproportionalexposure)。上述专利申请也没有解决以下问题，即实现该活性成分独立于食物的生物利用度。[0008]因此，仍需要包含2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐的组合物，其改善或提高体内增溶作用、消化、生物利用度和/或吸收，同时保持2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐穿过细胞膜并到达其生物靶点的能力。此外，仍需要具有改善的药代动力学性质的组合物，例如没有性别差异、低个体化差异或与剂量成比例暴露，且理想形式的2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐并不表现出食物对其的影响。[0009]发明概述[0010]本发明涉及组合物，其包含2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐；甘油三酯；和表面活性剂。在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含以总组合物重量计5%-60%的2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐；以总组合物重量计15%-60%的中链甘油三酯（MCT)油；和以总组合物重量计10%-60%的非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其(：1-(：6-烷基酯或苯酯衍生物或其药学上可接受的盐；甘油三酯，其选自中链甘油三酯（MCT)油或长链甘油三酯（LCT)油；和非离子型表面活性剂。更具体地，本发明涉及组合物，其包含2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸；甘油三酯；和表面活性剂。更具体地，本发明涉及组合物，其包含2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸；甘油三酯，其选自MCT油或LCT油；和非离子型表面活性剂。本发明还涉及这样的组合物，其为自微乳化药物递送系统（SMEDDS)并在接触水性介质后形成微乳剂。此外，本发明涉及这样的组合物，其为自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)并在接触水性介质后形成纳米乳剂。[0011]令人惊讶地显示，本发明的组合物或预浓缩物相比于标准油性制剂，将使胶束相中本发明化合物浓度提高超过50%。因此，这些SMEDDS增加了活性药物成分（API)在体内环境中被吸收的速率和量的范围。[0012]本发明的组合物可口服给药（例如以胶囊或片剂形式）至受试者用于治疗、预防或调整至少一种病症，包括，例如，活化或调节人过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR)亚型a、y或8中的至少一个，其中所述组合物作为泛激动剂（pan-agonist)或调节剂起作用；用于预防和/或治疗脂质代谢障碍，例如高甘油三酯血症（HTG)、血脂障碍和混合型血脂障碍；预防和/或治疗升高的甘油三酯水平、非-HDL胆固醇水平、LDL胆固醇水平和/或VLDL胆固醇水平；增加HDL胆固醇；治疗和/或预防肥胖症或超重病症；降低体重和/或预防体重增加；治疗和/或预防脂肪肝病，例如非酒精性脂肪肝病（NAFLD);治疗和/或预防炎性疾病或病症；治疗和/或预防动脉粥样硬化；治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病病症；治疗和/或预防2型糖尿病；降低血浆胰岛素、血糖和/或血清甘油三酯和/或其任意组合。[0013]应理解，前面的综述以及接下来的详细描述都仅是示例性和说明性的且并不限制本发明的内容，正如所声明的。【附图说明】[0014]图1显示的是组合物编号1-8的粒度分布。[0015]图2显示的是组合物编号9、14、17和18的粒度分布。[0016]图3显示的是组合物编号22-25和27的粒度分布。[0017]图4显示的是组合物编号38和44的粒度分布。[0018]图5显示的是组合物编号73-77的粒度分布。[0019]图6显示的是组合物编号73-77形成的乳剂。[0020]图7显示的是组合物编号62-65的粒度分布。[0021]图8显示的是组合物编号66-72的粒度分布。[0022]图9显示的是在将本发明的制剂给药至进食和禁食状态的健康男性受试者后在食物影响方面的改善。[0023]图10证明了在给药本发明制剂至健康受试者后的线性药代动力学。[0024]图11证明了在给药本发明制剂后在药代动力学方面个体化差异低。[0025]发明详述[0026]下文将更详细地描述本发明的具体方面。本申请所用并在本文中阐明的术语和定义旨在表示在本发明内的含义。[0027]除非上下文另有指出，否则单数形式"一种"、"一个"和"该"包括复数形式。[0028]术语"大约"和"约"表示与提到的数字或数值近似相同。本文所用术语"大约"和"约"通常应理解为包含特定数量、频率或数值的±10%。[0029]术语"治疗（treat,treating,treatment)"包括可对人或非人哺乳动物有益的任何治疗性应用。人和兽医治疗均在本发明的范围内。治疗可响应于已有的病症或其可以是预防性的，即，预防剂。[0030]本文所用术语"给药（administer,administration,administering)"是指（1)医药卫生从业者或在其指导下对本发明组合物进行提供、给予、配发和/或开处方，和（2)患者或个人本人摄入、服用或摄食本发明的组合物。[0031]2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐可以各种立体异构体形式存在，包括其对映异构体。在一个实施方案中，本发明提供2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸及其混合物全部的光学异构体。[0032][0033]2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸[0034]在另一实施方案中，本发明化合物为⑶-2-((5Z，8Z，llZ，14Z，17Z)_:+碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐。在还一实施方案中，本发明化合物为（3)-2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸。[0035][0036](S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸[0037]在又一实施方案中，本发明化合物为（R)-2-((5Z，8Z，llZ，14Z，17Z)_二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐。在还一实施方案中，本发明化合物为0?)-2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸。[0038][0039](R)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸[0040]在至少一个实施方案中，2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸以酯衍生物存在，例如作为烷基酯，其中所述烷基链可以是直链或支链的。[0041]在至少一个实施方案中，2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸以酯衍生物存在，例如作为甲酯、乙酯或苯酯衍生物。[0042]在至少一个实施方案中，本发明组合物包含2_((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸乙酯[0043][0044]在至少一个实施方案中，本发明组合物包含2_((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸甲酯。[0045]在至少一个实施方案中，本发明组合物包含2_((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸苯酯。[0046]在一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含2_((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯-1-基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐；甘油三酯；和表面活性剂。[0047]在至少一个实施方案中，2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐以外消旋形式或任意比例的（R)-和(S)-对映异构体存在。[0048]在其中2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸作为与具有至少一个手性中心的抗衡离子（counter-ion)形成的盐，或与含至少一个手性中心的醇形成的酯存在的实施方案中，所得化合物可具有多个立体中心。在这些情况下，本发明化合物可以以非对映异构体存在。因此，在至少一个实施方案中，本发明化合物可以以至少一个非对映异构体存在。[0049]2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17_五烯基氧基）丁酸可按，例如在国际专利申请公开号TO2010/128401中所述进行制备。2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸可为药学上可接受的盐或酯的形式。例如，2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸可为酯的形式，例如磷脂、甘油三酯、1，2-甘油二酯、1，3-甘油二酯、1-甘油单酯或2-甘油单酯。其他酯可包括，但不限于，乙酯、甲酯、丙酯、丁酯和苯酯及其混合物。在一个实施方案中，2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸可为甲酯、乙酯、丙酯或正丁酯的形式。[0050]适用于本发明的盐包括但不限于与以下形成的盐：NH4+;金属离子，例如Li+、Na+、K+、Mg2+或Ca2+;质子化的伯胺，例如叔丁铵、（3S，5S，7S)-金刚烷-1-铵、1，3-二羟基_2_(羟甲基）丙-2-铵；质子化的氨基吡啶，例如吡啶-2-铵；质子化的仲胺，例如二乙铵、2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己-1-铵、N-乙基萘-1-铵；质子化的叔胺，例如4-甲基吗啉-4-鑰；和质子化的胍，例如氨基（(4-氨基-4-羧基丁基）氨基）甲脒；或质子化的杂环，例如1H-咪唑-3-鑰。合适的盐的其他实例包括葡甲胺、三（羟甲基）氨基甲烷、精氨酸、乙二胺、哌嗪的季铵化离子，和二质子化的二胺（例如乙烷-1，2-二铵2+或哌嗪-1，4-二鑰2+)的盐。本发明的其他盐可包括质子化壳聚糖：[0051][0052]在至少一个实施方案中，本发明组合物包含药学上有效量的2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸及其药学上可接受的盐，其中该盐为一价盐；甘油三酯；和表面活性剂。在本发明的一个实施方案中，该盐为2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸钠。[0053][0054]在至少一个实施方案中，本发明组合物包含药学上有效量的2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸及其药学上可接受的盐，其中该盐为二价盐；甘油三酯；和表面活性剂。在本发明的一个实施方案中，该盐为2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸镁。[0055][0056]在本发明的至少一个实施方案中，该盐为2_((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸钙。[0057][0058]本文所用术语"药学上有效量"是指足以治疗，例如减少和/或减轻有此需要的受试者至少一个健康问题的病症和/或症状的量。[0059]术语"药物组合物"是指适用于医学用途的任意形式的本发明化合物。[0060]本发明公开的组合物还可包含至少一种非活性药物成分，例如其他赋形剂。该赋形剂可溶解、混悬、增稠、稀释、乳化、稳定、保存、保护、着色、调味和/或将活性成分塑造成适用且有效的制剂，使其安全、方便和/或在其他方面适用。在至少一个实施方案中，所述非活性药物成分可选自二氧化硅胶体、交聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、滑石、二氧化钛和黄原胶。[0061]本发明公开的组合物还可包含抗氧化剂。适用于本发明的抗氧化剂的实例包括，但不限于，a-生育酚（维生素E)、EDTA二钠钙、醋酸a-生育酚、丁羟甲苯（BHT)和丁羟茴香醚（BHA)。[0062]本发明公开的组合物可口服给药。对于口服给药，该组合物可为胶囊、片剂、药球(bead)的形式，或为适用于口服给药的另一形式，例如载液片剂（liquidloadedtable，LLT)。在一个实施方案中，所述药球以囊剂的形式存在。在一个实施方案中，该胶囊、药球或片剂可任选地涂有抗胃包衣（gastroresistantcoating)。在本发明的至少一个实施方案中，所述组合物为明胶胶囊的形式。该明胶胶囊可由A型明胶、B型明胶及其任意组合制成，由动物皮和骨（例如从以下来源，如鱼、猪或牛）的胶原制造。在至少一个实施方案中，明胶胶囊可选自硬胶囊和软胶囊。在一个实施方案中，所述胶囊为硬明胶胶囊。在另一实施方案中，所述胶囊为软明胶胶囊。在本发明的另一实施方案中，所述组合物为藻酸盐胶囊的形式，所述藻酸盐胶囊由M-藻酸盐、G-藻酸盐或M-和G-藻酸盐的组合制成。在一个实施方案中，所述组合物为由羟丙基甲基纤维素（HPMC)制成的胶囊的形式。在另一实施方案中，所述胶囊为胶囊包胶囊（capsule-in-capsule)。在还一实施方案中，所述胶囊为耐酸胶囊。[0063]在一些实施方案中，所述2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物（例如甲酯、乙酯、丙酯或丁酯）或其药学上可接受的盐（例如镁盐）以一定量存在于该药物组合物中，该量的范围以总组合物重量计约5%-60%，例如以总组合物重量计约5%-约46%、例如以总组合物重量计约5%-约40%、例如以总组合物重量计约10%-约30%、例如以总组合物重量计约10%-约25%、例如以总组合物重量计约15%-约48%、例如以总组合物重量计约20%-约40%、例如以总组合物重量计约40%-约48%、例如以总组合物重量计约20%-约30%。在另一实施方案中，所述2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐以药学上有效量存在于药物组合物中。在一个实施方案中，2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐是该组合物中唯一的活性成分。[0064]在一个实施方案中，所述药物组合物包含以总组合物重量计至少11%的2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物（例如甲酯、乙酯、丙酯或丁酯）或其药学上可接受的盐（例如镁盐）。在一个实施方案中，所述药物组合物包含以总组合物重量计约30%的2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐。也就是说，在每333mg总组合物中，该组合物包含约100mg的2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述药物组合物包含以总组合物重量计约15%的2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐。也就是说，在每333mg总组合物中，该组合物包含约50mg的2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该药物组合物包含以总组合物重量计约46%的2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐。也就是说，在每333mg总组合物中，该组合物包含约153mg的2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐。在至少一个实施方案中，该组合物在总组合物中包含约50mg至约500mg的2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯基氧基）丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐，例如约50mg、例如约100mg、例如约150mg、例如约200mg、例如约250mg、例如约300mg、例如约350mg、例如约400mg和例如约450mg，该总组合物的剂型（例如胶囊）填满容积的范围是150-1000mg。[0065]在一些实施方案中，所述2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，1当前第1页1 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