药物组合药物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本公开涉及改善溶出的药物组合制剂，其包含非马沙坦和瑞舒伐他汀。
【背景技术】
[0002] 关于高血压，控制血压稳定地低于一定压力是很重要的，这是因为通过保持血压 在正常范围来预防威胁生命的冠状动脉疾病（例如中风、心力衰竭和心肌梗死）和心血管 并发症（例如肾功能不全）比直接治疗血压更重要。治疗剂的选择应该很小心，这是因为 血压的治疗剂需要长期给药。因此，药物长期使用导致的副作用需要通过组合具有不同机 理的药物（而不是选择仅一种药物）和通过组合给药降低药物剂量来减少，从而将血压长 期保持在正常范围内。
[0003] 然而，还有许多问题，例如药效的降低以及由于药物组合而导致的副作用，因为每 种药物的吸收、代谢、分布、药效表达、排泄相关的输送、代谢酶和基因具有不同性质，并且 当采用两种或更多种成分时显示不同的作用。例如，在任何阶段、任何地方，例如经过肠壁 的第一阶段、流入肝脏的第二阶段、经由在肝细胞中代谢而活化的第三阶段以及从肝细胞 经过胆管排泄的第四阶段等等，药物可引起吸收、代谢和排泄的问题。尤其是，在执行复合 治疗时，活性成分依据pH的崩解和溶出模式导致药效方面的许多问题。
[0004] 血管紧张素II受体阻断剂（ARB)是在心脏收缩期和心脏舒张期通过拮抗血管紧 张素II的缀合有效降低血压的药物（血管紧张素II是原始物质的之一，其通过血管紧张 素受体中的ATI受体导致血管收缩），包括药学上可接受的盐约有10个系列的化合物组。 另外，这些血管紧张素II受体阻断剂被单独地用于具有轻度至中度症状的患者的高血压 相关症状，或者与以相似的机理显示抗高血压效力的血管紧张素转换酶抑制剂一起使用 [AngiotensinIIReceptorAntagonist：AnOverview,Am.J.Health-Syst.Pharm. 57(13)： 1231-1238,2000]。
[0005] 非马沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂（ARB)，为2-正丁基-5-二甲基氨基 硫代羰基甲基-6-甲基_3_[[2-(1H-四唑-5-基）联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮 并具有化学式1，其以名称KANARB?被批准且目前在市场上可获得（韩国专利登记号 10-1058284)〇
[0006] 化学式1
[0007]
[0008] HMG-CoA还原酶抑制剂具有通过防止HMG-CoA还原为甲羟戊酸来降低血脂浓度和 胆固醇的效力，因此其被用于高血脂、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。
[0009] 瑞舒伐他汀，一种HMG-CoA (3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA)还原酶抑制剂，为 (E)-7-[4-(4-氟苯基）-6_异丙基-2-[甲基（甲基磺酰基）氨基]嘧啶-5-基-(3R， 5S) -3, 5-二羟基庚-6-烯酸，具有化学式2的结构，而且其控制胆固醇的合成途径，其以名 称CRESTOR?被批准且目前在市场上可获得（韩国专利登记号1〇-〇1〇5432)。
[0010] 化学式2
[0011]
[0012] 具有不同作用机理的非马沙坦和瑞舒伐他汀组合制剂可被用于高血压的治疗，但 这些组合制剂由于彼此的干扰作用，具有影响每种活性成分的崩解和溶出的问题。即，非马 沙坦在诸如纯化水和pH 6. 8的溶出介质的较高pH的介质下显示出令人满意的溶出模式， 但在低pH(即pH 1.0-pH 4.0)介质下，其溶解性降低，而目前市场上可得到的非马沙坦制 剂KANARB?显示出相似的溶解模式。
[0013] 根据上文解释的非马沙坦的性质，由于非马沙坦和瑞舒伐他汀之间的干扰而降低 崩解和溶出的问题在与瑞舒伐他汀制备组合制剂时会增加。尤其是，在低pH介质下溶出的 降低会严重影响在胃中（在口服给药时发生初始崩解和溶出）的生物利用度。
[0014] 在这些情况下，需要研究不管正常胃中pH的变化，保持非马沙坦和瑞舒伐他汀的 崩解和溶出速率不变的方法。
【发明内容】
[0015] 技术问题
[0016] 本公开涉及包含葡甲胺的非马沙坦和瑞舒伐他汀的药物组合制剂。本公开的目 的是提供提高崩解和溶出速率的优异组合制剂，防止药物干扰以及易于以单一给药服用药 物。
[0017] 解决问题的技术方案
[0018] 本公开提供药物组合制剂，其包含非马沙坦、其药学可接受的盐、其异构体或者其 水合物或溶剂化物；瑞舒伐他汀、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或其溶剂化 物；以及葡甲胺。
[0019] 本公开的药物组合制剂是优异的组合制剂，其大大地提高崩解和溶出速率，防止 药物干扰，易于以单一给药服用药物，且具有优异的生物利用度。
[0020] 本公开的药物组合制剂包含非马沙坦、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合 物或溶剂化物；瑞舒伐他汀、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物作为药 物活性成分。在本公开中，异构体包括旋光异构体、非对映异构体以及二者的混合物。
[0021] 在单位剂型中可包含5. 0mg-240.0 mg，优选5. 0mg-120.0 mg，且更优选 30. 0mg-120.0 mg非马沙坦、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物，以及在 单位剂型中可包含5. 0mg-20.0 mg瑞舒伐他汀、其药学可接受的盐、其异构体或者其水合物 或溶剂化物。期望的是使用下列作为药物活性成分：非马沙坦钾，其为非马沙坦药学可接受 的盐，更优选非马沙坦钾三水合物，以及瑞舒伐他汀钙，其为瑞舒伐他汀药学可接受的盐，。
[0022] 本公开的葡甲胺为衍生自山梨糖醇的氨基糖，具有以下化学式3所示的结构。 葡甲胺为本公开的赋形剂，用于抑制由于非马沙坦和瑞舒伐他汀的干扰而引起的崩解和 溶出的降低，并且显示出抑制活性成分干扰的效力，增加崩解和溶出速率。以所述组合 制剂的总重量及，所包含的葡甲胺的量可为1. 0-30.0 wt %，优选2. 0-15. Owt %，更优选 2. 0-10.0 wt% 〇
[0023] 化学式3
[0024]
[0025] 本公开的药物制剂用于预防或治疗心血管疾病，心血管疾病包括高血压或所有 症状，例如高血压和同时患有糖尿病、肥胖症、高血脂、冠状动脉疾病等的代谢综合征病人 的并发症，还包括慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗死、短暂性脑缺血发 作、充血性心力衰竭、胰岛素抵抗、糖耐量减低、2型糖尿病、糖尿病肾病、血脂异常、认知障 碍和痴呆等等。
[0026] 必要时，本公开的组合制剂可进一步包含药学可接受的添加剂，并且可通过包含 在本公开的效果范围内是药学可接受的添加剂来制备，例如稳定剂、粘合剂、崩解剂、润滑 剂、稀释剂、包衣剂、pH调节剂、增溶剂和表面活性剂等等。
[0027] 磷酸氢钙或磷酸三钙、磷酸三镁和磷酸三铝等可用作稳定剂。以所述组合制 剂的总重量计，所包含的稳定剂的量可为1. 0-50.0 wt %，优选2. 0-30.0 wt %，更优选 2. 0-10.0 wt % 〇
[0028] 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、葡萄糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙二醇6000、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素或其混合物等可用作粘合剂。优 选的，粘合剂可包括至少超过一种物质，所述物质选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和 聚乙烯吡咯烷酮。此外，期望的是，以所述组合制剂的总重量计，所包含的粘合剂的量为 0? 2-5. Owt %，优选 0? 5-4. Owt %。
[0029] 下列可用作崩解剂：淀粉或改性淀粉，