专利名称：包含抗毒蕈碱药的干粉制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种适合借助于干粉吸入器吸入(inhalatory)给药的干粉制剂，其包含抗毒蕈碱药作为活性成分。
本发明也涉及所述制剂的制备方法和它在预防和/或治疗包括呼吸障碍在内的多种病症中的用途。
背景技术：
气道阻塞表征了许多严重的呼吸性疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD )。 导致气道阻塞的事件包括气道壁的水肿、增加的粘液生成和炎症。
用于治疗诸如哮喘和COPD等呼吸性疾病的药物，目前通过吸入来给药。吸入途径胜过全身途径的优点之一是，将药物直接递送在作用部位的可能性，这会避免任何全身性副作用，从而提供更快速的临床应答和更高的治疗比。
用作支气管扩张剂的一类重要的治疗剂以属于季铵盐类别的毒蕈碱性受体拮抗剂的抑制剂为代表，特别是以选择性的M3受体拮抗剂(在下文中称作M3拮抗剂)为代表。
例如，已经在WO 02/051841、WO 03/053966 和 W02008/012290 中公开了 M3 拮抗剂。
具有高效能和长作用持续时间的其它M3受体拮抗剂(其在吸收以后，会降解成无活性的化合物，它们丧失毒蕈碱样拮抗剂的任何典型全身副作用)是共同未决的申请号 PCT/EP2009/008870 (其通过引用并入本文)的主题。
具体地，这些后来的化合物被证实是特别选择性的，且具有高效能。
因此，当通过吸入给药时，所述化合物可以在诸如哮喘和COPD等呼吸性疾病的治疗中提供显著的治疗益处。
借助于称作干粉吸入器(DPI)的适当吸入器，所述药物可以以干粉形式通过吸入来施用给呼吸道。
本发明的目的是，提供一种可吸入的干粉组合物，其包含上述化合物作为活性成分。
最佳地，所述制剂应当在使用之前在装置中表现出良好的流动性、良好的活性成分分布均匀度和足够的化学和物理稳定性。
它还会引起良好的可吸入分数(respirable fraction)以及递送准确的治疗活性剂量的活性成分。发明内容
本发明涉及一种适合借助于干粉吸入器吸入给药的干粉制剂，其包含式(I)的氨基酯衍生物，后者起毒蕈碱性受体拮抗剂作用。
本发明也涉及所述制剂的制备方法，它在预防和/或治疗多种病症中的用途，所述多种病症包括呼吸障碍，诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘，还涉及包含可吸入的干
其中
R1是式(Y)的基团
(CH2) P——P——W
(
权利要求
1. 一种可吸入的干粉制剂，其包含作为活性成分的微粉化的通式(I)化合物颗粒，和生理上可接受的药理学上惰性的固体载体的颗粒，其中R1是式(Y)的基团 (CH2) PPW
2.根据权利要求I所述的可吸入的粉末，其中所述生理上可接受的阴离子A_选自氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、 乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根。
3.根据权利要求I或2所述的可吸入的粉末，其中所述活性成分在5μ g至2500 μ g的单次剂量施用。
4.根据权利要求3所述的可吸入的粉末，其中所述单次剂量是10μ g至2000 μ g。
5.根据权利要求4所述的可吸入的粉末，其中所述单次剂量是15μ g至1000 μ g。
6.根据权利要求5所述的可吸入的粉末，其中所述单次剂量是20μ g至800 μ g。
7.根据权利要求6所述的可吸入的粉末，其中所述单次剂量是25-600μ g。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的可吸入的粉末，其中所述载体包含选自葡萄糖、 阿拉伯糖、麦芽糖、蔗糖、右旋糖和乳糖的结晶性的糖，或选自甘露醇、麦芽糖醇、拉克替醇和山梨醇的多元醇。
9.根据权利要求8所述的可吸入的粉末，其中所述糖是乳糖。
10.根据权利要求9所述的可吸入的粉末，其中所述糖是α-乳糖一水合物。
11.根据权利要求ι- ο中任一项所述的可吸入的粉末，其中所述载体是精细粉碎的颗粒的形式，所述颗粒具有等于或小于10微米的质量中值直径(MMD)。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的可吸入的粉末，其中所述载体是粗颗粒的形式，所述粗颗粒具有至少50微米的质量直径。
13.根据权利要求12所述的可吸入的粉末，其中所述质量直径是150-400微米。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的可吸入的粉末，其中所述载体包含具有 150-400微米的质量直径的粗颗粒和具有等于或小于10微米的MMD的精细粉碎颗粒的混合物。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的可吸入的粉末，所述粉末另外包含一种或多种选自下述的添加物氨基酸、水溶性的表面活性剂、润滑剂和助流
16.根据权利要求15所述的可吸入的粉末，其中所述添加物是润滑剂。
17.根据权利要求16所述的可吸入的粉末，其中所述添加物是硬脂酸镁。
18.根据权利要求17所述的可吸入的粉末，其中所述硬脂酸镁基于制剂的总重量，按重量计以O. 01-2%的量存在。
19.根据权利要求18所述的可吸入的粉末，其中所述硬脂酸镁的量是O.02-l%w/w。
20.一种干粉吸入器，其包含根据权利要求1-19中任一项所述的可吸入干粉制剂。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的可吸入干粉制剂，用于预防和/或治疗其中需要抑制毒蕈碱性受体的任意疾病。
22.根据权利要求21所述的可吸入的粉末，其中所述疾病是呼吸性疾病，诸如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
23.一种包装，包含根据权利要求1-19中任一项所述的可吸入干粉制剂和干粉吸入器。
全文摘要
本发明涉及一种适合借助于干粉吸入器吸入给药的干粉制剂，其包含抗毒蕈碱药作为活性成分。本发明也涉及所述制剂的制备方法和它在预防和/或治疗包括呼吸障碍在内的多种病症中的用途。
文档编号A61K31/439GK102946868SQ201180030601
公开日2013年2月27日 申请日期2011年5月30日 优先权日2010年6月22日
发明者F·斯基亚雷蒂 申请人:奇斯药制品公司