含台勾霉素化合物的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及组合物，其包含与赋形剂混合的、作为活性成分的一种或多种台勾霉 素化合物，所述赋形剂选自黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、瓜尔胶，水可分散性纤维素（微晶纤 维素和羧甲基纤维素钠）以及它们的混合物组成的组，该赋形剂用作消泡剂。
【背景技术】
[0002] 台勾霉素化合物是天然存在的具有抗菌活性的化合物，可以通过在合适的 温度下、合适的培养基中培养属于放线菌（Actinoplanes)属（尤其是桔橙指孢囊菌 (Dactylosporangium aurantiacum)属hamdenensis亚种）的各种微生物，以及分离所述对 多种微生物具有抗菌活性的化合物（台勾霉素A-F ;美国专利4, 918, 174)获得。结果证明， 尤其是台勾霉素B和C在体外具有对若干革兰氏阳性菌的抗菌活性，其中包括对当时使用 的治疗性抗生素具有耐药性的菌株。美国专利5, 583, 115公开了二烷基台勾霉素化合物， 其为上述台勾霉素化合物A-F的衍生物，已发现其对多种细菌性病原体（特别是对梭状芽 孢杆菌属（Clostridium)的种类）具有体外活性。美国专利5, 767, 096公开了溴代台勾霉 素化合物，其也是台勾霉素化合物A-F的衍生物，已发现其对某些细菌性病原体（特别是对 梭状芽孢杆菌属的种类）具有体外活性。
[0003] 从化学观点看，台勾霉素包含18元大环，其通过糖苷与一个或两个任选地被取代 的糖分子连接（美国专利US 4, 918, 174和W02004/014295)如下：
[0004]
[0005] W0 2004/014295公开了基本上纯的R-台勾霉素，其通过对桔橙指孢囊菌 hamdenensis菌株进行深层好氧发酵获得。W0 2006/085838公开了含R-台勾霉素（特别 是含R-台勾霉素B)的药物组合物，所述台勾霉素在C19上具有R-羟基基团，与光学纯的 台勾霉素B的S-异构体和其它台勾霉素相关的化合物相比，其在体外试验中令人惊讶地表 现出对梭状芽孢杆菌属的菌种更低的MIC值。
[0006][0007]
[0008] 根据体外BCS (生物药剂学分类系统）
的研宄，非达霉素是BCS IV类化合物（低 溶解性，低渗透性）。由于口服给药非达霉素甚少被肠道吸收，因此伴随有较低的全身副作 用发生率。非达霉素被指定用于难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI)(也称为难辨梭状芽孢杆菌 相关性疾病（CDAD))的治疗和预防复发。除了其抗菌谱窄之外，非达霉素对难辨梭状芽孢 杆菌还具有长期的抗生素后效应。除了对患者的明显的益处之外，预防复发能消除治疗难 辨梭状芽孢杆菌额外感染的成本，并减缓人与人的传播速率。对于成年人和老年人（65岁 及以上）的推荐剂量为200毫克，每日两次（每12小时一次），连续10天服用。
[0009] 包含200mg非达霉素的片剂在欧洲（商标Dificlir)和美国（商标Dificin)是 市售可得的。W0 2008/091518公开了台勾霉素的药物组合物，特别是非达霉素的药物组合 物。其实施例1公开了一种含有200毫克非达霉素的片剂，其与微晶纤维素、淀粉、羟丙基 纤维素、丁轻甲苯、羟基乙酸淀粉钠（sodium starch glycolate)和硬脂酸镁相混合。根据 实施例2,需要加入抗氧化剂，例如丁基羟基甲苯或丁基羟基茴香醚，以防止形成非达霉素 的降解产物，例如相关化合物L，其被认为是非达霉素的氧化产物。
[0010] 根据产品特性的综述，欧洲的销售产品为速释型片剂，其含有微晶纤维素、预胶化 淀粉、羟丙基纤维素、丁羟甲苯、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁作为赋形剂；该片剂设置有薄 膜包衣，其含有聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、聚乙二醇和大豆卵磷脂。成年病人在吞咽药片时 可能会遇到困难。
[0011] 另一方面，所述片剂不适用于儿童。目前，卫生部门要求采用专门为儿科患者人群 开发的剂型在这些目标人群中进行临床试验。对于这样的儿科剂型有多种可能性，例如小 片剂、可分散片剂、颗粒剂、适于悬浮的粉剂和颗粒剂。但是，液体制剂（其本身就是或者在 给药前不久配制）通常是用于对整体儿科患者群体给药（从出生开始直至并且包括儿童 期）的配方选择。不言而喻，液体制剂也可以用于对吞咽片剂有困难的成年病人给药。
[0012] EP-1652524A1在其实施例1中公开了一种干糖浆制剂，其包含与羟丙基纤维素和 糖类化合物相混合的活性成分氯雷他定。加入水后形成水悬浮液，没有观察到起泡。不含 羟丙基纤维素的相同制剂无法防止起泡性。
[0013] W0 2005/009474公开了一种干糖浆制剂，其包含几乎不溶于水的药物和特定量的 在水中具有特定粘度的羟丙基纤维素，该制剂加入水后转化成均匀的分散体，几乎不形成 任何泡沫。该制剂可以进一步包含一种或多种糖类。
[0014] US 2006/269485旨在寻求解决方案以解决向泡沫乳液组合物中添加活性成分的 问题，其可以破坏泡沫的稳定性并且提供包含抗生素起泡组合物的气溶胶产品，该产品包 括至少一种有机载体、表面活性剂、至少一种聚合物添加剂如胶凝剂、水和气体推进剂。任 选地，所述组合物包含泡沫助剂。
[0015] W0 2008/091554公开了台勾霉素的多晶型物及其制备。采用X-射线衍射图谱、熔 点和DSC (差示扫描量热法）图表对所述多晶型物进行表征，但是没有提及其它性质。
[0016] 黄原胶是由细菌野油菜黄单胞菌（Xanthomonas campestris)产生的阴离子多糖。 其结构包含0-(l-4)-D-葡萄糖主链和各自延伸出两个葡萄糖残基的侧链。侧链由作为 末端残基的a -D-甘露糖、0 -D-葡萄糖醛酸和0 -D-甘露糖构成。在水中，刚性聚合物链 可以作为单链、双链或三链螺旋存在，其与另一条链相互作用形成复合物（松散结合的网 络）。这个特定结构赋予胶质不寻常的增稠性能，以及屈服应力、剪切稀化和触变行为。在 药学领域，黄原胶被用作口服和外用制剂中的悬浮剂、稳定剂和增稠剂，用于缓释基片的生 产或者其粘膜粘附特性（药物赋形剂手册，第6版）。几种不同等级的黄原胶是市售可得的 (Keltrol、Keltrol 360、Xantural)〇
[0017] 根据USP32-NF27，卡拉胶是通过用水溶液或碱水溶液萃取来自红藻类 (Rhodophyceae)(红色海藻）的一些成员得到的水解胶体。其主要包含半乳糖的硫酸钾、 钠、钙、镁和铵酯和3,6_脱水半乳糖共聚物。这些己糖在聚合物的a-1，3和0_1，4位点 交替相连。根据硫酸盐基团的位置以及是否存在脱水半乳糖，将卡拉胶划分为3类。A-卡 拉胶是含有约35重量％的硫酸酯并且不含3, 6-脱水半乳糖的非胶凝聚合物。i -卡拉胶 是含有约32重量％的硫酸酯和约30%的3, 6-脱水半乳糖的胶凝聚合物。k-卡拉胶是含 有约32重量％的硫酸酯和约30%的3, 6-脱水半乳糖的强胶凝聚合物。卡拉胶已被用于 各种非注射性的药物剂型作为乳化剂、凝胶基质、稳定剂、助悬剂、缓释剂、增粘剂，所述剂 型包括悬浮液（湿的和可复水的）、乳剂、凝胶剂、乳膏和洗剂。在悬浮液制剂中，通常使用 入-和i -卡拉胶组分。
[0018] 瓜尔胶由通过（1 - 6)键连接的（1 - 4)-0-D-吡喃甘露糖单元和a-D-吡喃半 乳糖单元构成。D-半乳糖与D-甘露糖的比介于1:1. 4和1:2之间。其被用来作为悬浮剂、 片剂粘合剂、片剂崩解剂和增粘剂。瓜尔胶是一种半乳甘露聚糖，常用于化妆品、食品和药 物制剂。在口服和外用产品中，瓜尔胶被用作悬浮剂、增稠剂和稳定剂。USP32-NF27公开 了一种瓜尔胶，其是从瓜尔豆（Cyamopsis tetragonulobus)的磨碎胚乳中得到的胶状物。 其主要包括高分子量的水解胶体多糖，包含通过糖苷键结合的半乳聚糖和甘露聚糖单元， 其可以化学描述为半乳甘露聚糖。其主要成分是含有D-半乳糖和D-甘露糖的多糖，其中 D-半乳糖和D-甘露糖的分子比为1:1. 4至1:2。其分子由直链的(1-4)-糖苷连接的 吡喃甘露糖和单个a -(1-6)-糖苷连接的吡喃半乳糖构成。
[0019] 海藻酸钠主要由海藻酸的钠盐构成，其为含有D-甘露糖醛酸和L-古罗糖醛酸的 残基的多糖醛酸的混合物。海藻酸钠用于各种口服和外用药物制剂中作为稳定剂、悬浮剂、 崩解剂、片剂粘合剂和增粘剂。
[0020] 水分散性纤维素，也被称为"微晶纤维素和羧甲基纤维素钠"（例如，在美国药典/ 国家处方集中），其被用于生产适合在医药和化妆品制剂中用作悬浮载体的触变凝胶。羧 甲基纤维素钠有助于分散，并用作保护胶体。水分散性纤维素是微晶纤维素的胶体形式，其 通过以下步骤制备：对高纯度木浆进行化学解聚，其中纤维的原始结晶区域与羧甲基纤维 素钠结合，以及喷雾干燥。这些还被广泛地用作药物和化妆品的赋形剂，即水包油乳化剂、 乳化或泡沫稳定剂，如作为药物混悬液（预制的以及可复水的悬浮液）中的悬浮剂和作为 增稠剂。有四种类型的所述纤维素已以商品名人￥：^61@此-501(含有7.1-11.9%羧甲基 纤维素钠），入\如6_此-581(含有8.3-13.8%羧甲基纤维素钠），人\七61@1^-591(含有 8.3-13.8%羧甲基纤维素钠）和八\<^1您(^-611(含有11.3-18.8%羧甲基纤维素钠）出 售。所有类