再次过筛。
[0131] 发现颗粒组合物0S-2具有良好的流动性，并且发现其容易制造从而提供高质量 的颗粒。此外，0S-2具有良好的剂量均匀性。
[0132]稳定性测试：将所述颗粒转移至瓶中，并分别在5°C下储存10天、以及在70°C下储 存9天。结果示于表5b中。发现当颗粒0S-2在70°C以下储存时，其具有良好的稳定性。
[0133]
[0134]
[0135] 实施例5
[0136] 按照实施例4中相同的方式，分批配制包含非达霉素、D-甘露糖醇、黄原胶和任选 的羟基乙酸淀粉钠（Primoje卜）的组合物。其组成见表6a，与实施例4中所述工艺不同的 制造条件总结于表6b中。
[0137]
[0138]
[0139] 起泡性能评价
[0140] 称量各颗粒组合物0S-U0S-2和0S-3并装入试管中，加水并剧烈震荡各试管约1 分钟。没有观察到任何悬浮液os-l、0S-2或0S-3有起泡性。对于这些悬浮液制剂中的一 些与非达霉素在水中的起泡性的比较，也可参照图3/12。
[0141] 实施例6
[0142] 按照1 :9的比例将非达霉素与选自由D-甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖和海藻 糖所组成的组中的糖转移至玻璃瓶中，并分别在5°C下储存10天、70°C下储存9天以及在 40°C /75% RH下储存1个月。在各种糖的存在下，当在70°C下储存9天时，非达霉素的降 解增加。然而，在相同糖的存在下，当在40°C /75% RH条件下储存1个月时，非达霉素的降 解没有增加。这一结果表明，这些糖对于颗粒制剂是合适的赋形剂以用于配制非达霉素悬 浮液，只要所述干燥颗粒制剂在低于70°C的温度条件下储存即可（见表7)。
[0143]
[0144]实施例7
[0145] 按照表8a所示的量将黄原胶（Keltrol或Keltrol 630等级）加入玻璃试管中。 随后，按照表8a所示的量加入水使黄原酸胶溶解。然后，将非达霉素加入同一玻璃试管中。 剧烈震荡玻璃试管约1分钟。检查起泡性（结果见表8b)并拍摄照片（分别见图5/12和 6/12)〇
[0146]
[0147]
[0148] 实施例8
[0149] 按照表9a所不出的量将黄原胶加入玻璃管。随后，按照表9a所不出的量加入水 以使黄原胶溶解。然后在同一个玻璃管中加入非达霉素。剧烈震荡所述玻璃管约1分钟。 检查其起泡性能（结果见表9b)，并进行拍照（见图7/12)。
[0150]
[0151]
[0152] 实施例9
[0153] 将 i -卡拉胶（Soageena?). MRC-Polysaccharide)或者海藻酸钠（DuckAlgin?;. Kikkoman)按照表10a所示出的量加入玻璃管。随后，按照表10a所示出的量加入水以使 I-卡拉胶或者海藻酸钠溶解。然后在同一个玻璃管中加入非达霉素。剧烈震荡所述玻璃 管约1分钟。检查其起泡性能（结果见表l〇b)，并进行拍照（分别参见图8/12和9/12)。
[0154]
[0155]
[0156」实丽例10
[0157] 按照表11a所示出的量将阿拉伯胶（GumArabic1*，. DSP Gokyo&Chemical)或者瓜 尔胶（Vistopi San-Ei Gen F.F. I.)加入玻璃管。随后，按照表11a所示出的量加入水以 使阿拉伯胶或者瓜尔胶溶解。然后在同一个玻璃管中加入非达霉素。剧烈震荡所述玻璃管 约1分钟。检查其起泡性能（结果见表lib)，并进行拍照（分别参见图10/12和11/12)。
[0158]
[0160]实施例11
[0161] 按照表12a所示出的量将微晶纤维素和羧甲基纤维素钠（水可分散性纤维素； Ceolus RC-A591NF，来自Asahikasei Chemicals公司）加入玻璃管。随后，按照表12a所 示出的量加入水以使微晶纤维素和羧甲基纤维素钠溶解。然后在同一个玻璃管中加入非达 霉素。剧烈震荡所述玻璃管约1分钟。检查起泡性能（结果见表12b)，并进行拍照（见图 12/12)〇
[0162]
[0163]
[0164]实施例12
[0165] 按照表13所示的量，将非达霉素与微晶纤维素（Ceolus'R PH-101)、羟基乙酸淀 粉钠CPrifflojel?)和黄原胶〔Xanturar?)在立式制粒机（VG-1)中混合。按照表13所示 的量将水加入所得共混物中，并进行均匀分散以形成湿颗粒。然后，所述颗粒过20目筛，在 入口温度为70°C的流化床干燥器中干燥10-20分钟，并且通过18目筛再次过筛。
[0166] 按照实施例1对由所得颗粒配制的悬浮液的起泡性和所述颗粒的可分散性进行 评价。
[0167]
[0168] 注：* :由于粘度尚因而不太好
[0169] 工业实用性
[0170] 本发明颗粒组合物表现出多种优点。它们可以自身给药，但是优选地，无论对于成 人还是儿童，它们都可以容易地用于配制包含患者所需剂量的水性悬浮液。这样获得的悬 浮液可以在重组之后立即施用，但是其稳定性可以允许在重组30分钟之后施用该悬浮液。 所述悬浮液的粘度允许通过口腔注射器、剂量杯甚至胃管给药。如此获得的悬浮液可以容 易地按照小容量施用，这意味着患者的顺应性会有所提高。进一步地，由于其干燥剂型具有 良好的稳定性，它们可以容易地在室温下保存并且不需要任何特殊的储存条件。
[0171] 虽然含糖组合物属于本发明的一部分，但本发明还提供了无糖组合物。最重要的 是，本发明的组合物不含有表面活性剂。
[0172] 选自由黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、瓜尔胶、水分散性纤维素（微晶纤维素和羧甲 基纤维素钠）以及它们的混合物的赋形剂作为非达霉素的抗起泡剂的用途，当其与水接触 时，形成能够对患者进行精确给药的悬浮液制剂。
【主权项】
1. 一种组合物，其包含作为活性成分的一种或多种台勾霉素化合物及其立体异构体、 多晶型物或药学可接受的溶剂化物，和赋形剂；所述赋形剂选自由黄原胶、卡拉胶、海藻酸 钠、瓜尔胶、水分散性纤维素以及它们的混合物构成的组，其能够防止台勾霉素化合物在水 中起泡。2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述活性成分选自由台勾霉素A、台勾霉 素B及其类似物（二烷基台勾霉素和溴代台勾霉素）、台勾霉素C、台勾霉素D、台勾霉素E、 台勾霉素F和闰年霉素构成的组。3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于所述活性成分是闰年霉素或台勾霉 素B或其立体异构体。4. 根据前述任一项权利要求所述的组合物，其特征在于所述活性成分是台勾霉素B或 其多晶型物。5. 根据前述任一项权利要求所述的组合物，其特征在于所述活性成分是R-台勾霉素 B (非达霉素）。6. 根据前述任一项权利要求所述的组合物，其特征在于所述赋形剂是黄原胶。7. 根据前述任一项权利要求所述的组合物，其特征在于所述组合物还包含微晶纤维素 或糖。8. 根据权利要求7所述的组合物，其特征在于所述糖选自由D-甘露糖醇、赤藓糖醇、异 麦芽酮糖醇和海藻糖构成的组。9. 根据前述任一项权利要求所述的组合物，其特征在于所述组合物还包含一种或多种 崩解剂。10. 根据前述任一项权利要求所述的组合物，其特征在于所述组合物还包含羟基乙酸 淀粉钠。11. 根据权利要求10所述的组合物，其特征在于所述组合物还包含部分预胶化淀粉。12. 根据前述任一项权利要求所述的组合物，其特征在于所述组合物是用于水性悬浮 液的干燥粉末、用于水性悬浮液的干燥颗粒或者用于水性悬浮液的可分散片剂的形式。13. 赋形剂作为组合物中抗起泡剂的用途，所述赋形剂选自由黄原胶、卡拉胶、海藻酸 钠、瓜尔胶、水分散性纤维素以及它们的混合物构成的组，所述组合物包含一种或多种台勾 霉素化合物以及其立体异构体、多晶型物或溶剂化物。14. 根据权利要求13所述的用途，其特征在于所述组合物是水性悬浮液、用于水性悬 浮液的干燥粉末、用于水性悬浮液的干燥颗粒或者用于水性悬浮液的可分散片剂。
【专利摘要】本发明提供了一种组合物，其包含作为活性成分的一种或多种台勾霉素化合物及其立体异构体、多晶型物或溶剂化物，以及赋形剂；所述赋形剂选自由黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、瓜尔胶、水分散性纤维素(微晶纤维素和羧甲基纤维素钠)以及它们的混合物构成的组。另外，本发明提供了赋形剂用作组合物中抗起泡剂的用途，该赋形剂选自由黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、瓜尔胶、水分散性纤维素(微晶纤维素和羧甲基纤维素钠)以及它们的混合物构成的组，所述组合物包含一种或多种台勾霉素化合物以及其立体异构体、多晶型物或溶剂化物作为活性成分。
【IPC分类】A61K9/16, A61K47/38, A61K9/00, A61K47/36
【公开号】CN105120840
【申请号】CN201480015374
【发明人】村上义幸, 齐藤光
【申请人】安斯泰来制药欧洲有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2014年1月14日
【公告号】CA2904808A1, EP2945613A1, WO2014111254A1