型都是吸湿性粉末，其不溶于有机溶剂和稀酸，部分地可溶于稀碱和水（由于羧 甲基纤维素钠组分）。已有商品名为Ceolim⑩的类似产品在市场上销售。
[0021] 阿拉伯胶或阿拉伯树胶是包含糖和半纤维素的复合的、松散的聚合体，具有约 240, 000-580, 000的分子量。聚合体基本上由连接了钙、镁和钾的阿拉伯酸核、以及阿拉伯 糖、半乳糖和鼠李糖构成。阿拉伯胶主要用于口服和外用药物制剂中作为悬浮剂和乳化剂。
[0022] 为了能够对儿科患者进行准确的非达霉素给药，并且为具有吞咽问题的成年患者 人群提供可用的产品，有必要开发一种替代的、易于给药并且稳定的含有非达霉素的剂型。
【发明内容】
[0023] 详细研究之后，本发明人已经能够提供一种组合物，其包含一种或多种台勾霉素 化合物及其立体异构体、多晶型物或溶剂化物作为活性成分，以及赋形剂；所述赋形剂选自 由黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、瓜尔胶、水分散性纤维素（微晶纤维素和羧甲基纤维素钠）及 其混合物构成的组。该组合物（优选以颗粒的形式）本身可以直接施用于患者，或者可以 有利地和优选地配制成其它合适的剂型（如含水悬浮液）的方式使用。另外，本发明提供 了赋形剂作为组合物中的抗起泡剂的用途，该赋形剂选自由黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、瓜 尔胶、水分散性纤维素（微晶纤维素和羧甲基纤维素钠）以及它们的混合物构成的组，所述 组合物包含作为活性成分的一种或多种台勾霉素化合物以及其立体异构体、多晶型物或溶 剂化物。
[0024] 附图简要说明
[0025] 图1示出非达霉素的水悬浮液在配制当时和配制1小时后的起泡性。
[0026] 图2示出2种不同等级的羟丙基纤维素（低粘度和中等粘度）在2种不同浓度下 的透明溶液，以及同样的溶液中存在非达霉素时的起泡性。
[0027] 图3示出非达霉素的水悬浮液（API)与包含非达霉素和2种黄原胶的悬浮液制剂 (0S-1和0S-2)的起泡性比较。
[0028] 图4示出含有非达霉素和黄原胶的多种颗粒制剂的性能概览。
[0029] 图5示出非达霉素的水悬浮液（API)，以及3种加入了不同量的黄原胶 (K:eltro_)的非达霉素的水悬浮液。
[0030] 图6示出非达霉素的水悬浮液（API)，以及3种加入了不同量的黄原胶 (Keltrol? 630)的非达霉素的水悬浮液。
[0031] 图7示出3种加入了不同量的黄原胶（Xantural? 180)的非达霉素的水悬浮液。
[0032]图8示出3种加入了不同量的i-卡拉胶（Soageena?)的非达霉素的水悬浮液。
[0033] 图9示出3种加入了不同量的海藻酸钠（DuckA]gin?)的非达霉素的水悬浮液。
[0034] 图10示出3种加入了不同量的阿拉伯胶（Gum Arabic㊣）的非达霉素的水悬浮 液。
[0035] 图11示出3种加入了不同量的瓜尔胶（Vistop_)的非达霉素的水悬浮液。
[0036] 图12示出3种加入了不同量的水分散性纤维素（微晶纤维素和羧甲基纤维素钠） (Ceolus? RC-A591NF)的非达霉素的水悬浮液。
【具体实施方式】
[0037] 在第一个实施方案中，本发明涉及一种口服的药物组合物，其包含作为活性成分 的一种或多种台勾霉素化合物及其立体异构体、多晶型物或药学可接受的溶剂化物，和赋 形剂；所述赋形剂选自由黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、瓜尔胶、水分散性纤维素（微晶纤维素 和羧甲基纤维素钠）及其混合物构成的组，其能够防止台勾霉素化合物在水中起泡。
[0038] 表述"其立体异构体"指的是原子在空间的排列不同、结构相同的异构体。对映体 和非对映体是立体异构体的例子。术语"对映体"是指彼此互为镜像且不可重叠的一对分 子物质中的一个。术语"非对映体"是指没有镜像的立体异构体。术语"外消旋物"或"外 消旋混合物"指的是一种组合物，其包含相等摩尔量的两种对映体物质，其中所述组合物没 有光学活性。符号"R"和"S"表示围绕手性碳原子的取代基的构型。如本文所述，同分异 构体描述符号"R"和"S"用于表明相对于核心分子的原子构型，并且旨在按照文献（IUPAC 推荐规范1996,纯粹与应用化学68:2193-2222)中的定义使用这些符号。
[0039] 表述"其多晶型物"描述了具有不同物理性质的任何可选择的结晶形式，所述 不同的物理性质是由晶格中不同的分子顺序所导致的结果。更具体地，包括（例如） W02008/091554中所公开的多晶型物。
[0040] 表述"其药学可接受的溶剂化物"描述了（直接或间接地）对患者给药后能提供 台勾霉素化合物的任何药学上可接受的溶剂化物。优选地，所述溶剂化物为水合物、与醇 (如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇）形成的溶剂化物、与酯（如乙酸乙酯）形成的溶剂化物、与 醚（如甲醚、乙醚、或THF(四氢呋喃））形成的溶剂化物、或者与DMF(二甲基甲酰胺）形成 的溶剂化物，其中水合物或与醇（如乙醇）形成的溶剂化物是更优选的。用于形成溶剂化 物的溶剂优选是药学上可接受的溶剂。
[0041] 根据本发明的台勾霉素化合物具有一个18元的大环糖苷结构，并且是如美 国专利 US 4, 918, 174、5, 583, 115、5, 767, 096 以及中国专利申请 201010526416. 9 和 201110104051. 5所公开的化合物，这些文献以引用的方式并入本文。优选地，所述活性成分 选自由台勾霉素A、台勾霉素B及其类似物（二烷基台勾霉素和溴代台勾霉素）、台勾霉素 C、台勾霉素D、台勾霉素E、台勾霉素F和闰年霉素（lipiarmycin)所组成的组。虽然所有的 台勾霉素化合物具有共同点，即它们都不溶于或几乎不溶于水；但更优选地，所述活性成分 为闰年霉素或台勾霉素B或其立体异构体或其多晶型物。最优选地，以R-台勾霉素B (也 称为非达霉素、0PT-80或PAR-101)作为活性成分。
[0042]赋形剂选自由黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、瓜尔胶、水分散性纤维素（微晶纤维素 和羧甲基纤维素钠）以及它们的混合物组成的组，其用作抗起泡剂。
[0043] 所用的黄原胶可以是天然存在的多糖，其由野油菜黄单胞菌在属于甘蓝科的植物 上形成，但优选是通过使用相同细菌进行发酵过程和随后的纯化过程所产生的多糖。合适 的市售黄原胶为Xantural? (CP Kelco公司销售的药用级产品）。但是，也可以有利地采用 其它商用级别的产品，例如由DSP Gokyo Food&Chemical公司销售的丨CeUrol?和Keltrol? 630。虽然已知黄原胶在本发明组合物中作为粘度调节赋形剂、乳化稳定剂和泡沫稳定剂， 但是令人惊奇地发现，其不仅用作粘度调节剂以保持非达霉素很好地悬浮在由本发明的颗 粒组合物与水重组（这里是指加水并剧烈震荡）后形成的悬浮液中，还在非达霉素与水重 组时用作良好的抗起泡剂。不言而喻，就液体水性制剂中的非达霉素对属于成人或儿科的 患者人群的给药而言，液体制剂的剂量准确是非常重要的。由于该活性成分自身在与水接 触时具有固有的起泡特性的事实，所以不能不加入黄原胶。
[0044] 对于以下各个赋形剂或其组合，本发明人惊奇地发现，这些物质可以防止非达霉 素在水中起泡：黄原胶、卡拉胶（特别是I-卡拉胶、海藻酸钠、瓜尔胶、水分散性纤维素 (微晶纤维素和钠羧甲基纤维素）。
[0045] 本发明人发现，当所述赋形剂选自由羟丙基纤维素和阿拉伯树胶组成的组时，这 两种赋形剂经常用于悬浮液制剂中，却没有观察到这样的抗起泡性，并且难以准确地测量 非达霉素悬浮液的定量。
[0046] 作为抗起泡剂的、选自由黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、瓜尔胶、水分散性纤维素（微 晶纤维素和羧甲基纤维素钠）以及它们的混合物组成的组的赋形剂在本发明组合物中的 浓度在2. 5% w/w-86. 5% w/w范围内，该百分比是以非达霉素的量为基准计算的。然而，优 选的浓度范围取决于具体的赋形剂，这将在下文中进行概括。
[0047]可选择地，作为抗起泡剂的、选自由黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、瓜尔胶、水分散性 纤维素（微晶纤维素和羧甲基纤维素钠）以及它们的混合物组成的组的赋形剂在本发明组 合物中的浓度在〇. 12% w/v至3. 5% w/v范围内，该百分比是基于水性悬浮制剂，所述制剂 通过将水加入至干燥的本发明组合物中得到。根据本发明的优选实施方案是干燥粉末、干 燥颗粒或可分散片剂形式的组合物，其加水后包含1. 0-8. 0 % w/v，优选地2. 0-6. 0 % w/v， 更优选地3. 0-5. 0 % w/v，最优选地约4. 0 % w/v的R-台勾霉素B，以及0. 12-3. 5 % w/v的 赋形剂，其能够防止非达霉素在水中起泡。然而，优选的浓度范围取决于具体的赋形剂，这 将在下文中进行概括。
[0048] 用于本发明组合物中的黄原胶的浓度在2. 5% w/w至12. 5% w/w的范围内，优选 地为5. 0至6. 25% w/w，更优选地为5. 0% w/w或6. 25% w/w，所述百分比是以非达霉素的 量为基准计算的。
[0049] 可选地，用于本发明组合物中的黄原胶的浓度在0. 15% w/v至0. 5% w/v范围内， 但优选地为0. 2 % w/v至0. 3 % w/v，还优选地