苯佐那酯调释固体片剂和胶囊剂的制作方法
【专利说明】苯佐那醋调释固体片剂和胶囊剂
[000。 发明背景
[0002] 苯佐那醋是非麻醉性口服咳嗽遏抑剂、或止咳药，具有在递送速释组合物后持续6 至8小时的治疗效果。其正式名称是2, 5, 8, 11，14, 17, 20, 23, 26-九氧杂二十八烧-28-基 对下基氨基苯甲酸醋。由于它不是阿片样物质，因此像一些其他咳嗽药例如可待因一样， 苯佐那醋不易被滥用。参见，例如，美国专利号8, 357, 398。苯佐那醋于1958年被美国食 品和药物管理局（FDA)批准用于作为止咳药给予。[WWW.medicinenet.com/Benzonatate/ article,htm，于 2013 年 3 月 12 日访问]。
[0003] 苯佐那醋是下胺，与其他醋类局部麻醉剂例如普鲁卡因和地卡因化学上相关。据 报道苯佐那醋作为局部麻醉剂，在下呼吸道和肺部中降低牵张感受器的敏感度，从而在深 呼吸后降低对咳嗽的驱动力。参见，例如，美国专利4, 775, 694。作为止咳药，据报道苯佐那 醋在各种呼吸道症状中减轻了咳嗽，例如支气管炎、肺气肿、流行性感冒、和肺炎。参见，例 如，ht1:p:// www.medicalook.com/reviews/Benzonatate.html，于20l3年3月l2日访问。
[0004] 美国专利号 8, 357, 398,WO2012/054067,US2013/0096191Al,US 2011/0091509,全部属于霍华德化oward)等人，描述了阐明有用于止咳应用的苯佐那醋的 口服给药形式。出于减少窒息危险和苯佐那醋的有害味道的所述目的，霍华德化oward)等 人描述了将苯佐那醋结合至离子交换树脂。
[0005] 美国专利号6, 793, 934,伯恩赛德度urnside)等人，描述了单独使用颗粒状的娃 酸儀侣、或与二碱式憐酸巧一起使用来将液体药物例如苯佐那醋转化为粉剂。'934专利描 述了在与颗粒状的娃酸儀侣及二碱式憐酸巧和硬脂酸儀的组合混合之前，将苯佐那醋与乙 醇混合W降低其粘度。在所得粉剂的加工过程中，去除乙醇。
[0006] 美国专利4, 775, 694,普雷斯（Press)等人，要求保护具有连续水相和不连续油相 的水包油乳液。基本上，所有的苯佐那醋存在于乳液的不连续油相中。
[0007] 美国申请号2008/0176955Al,赫克化eck)等人，描述了包含苯佐那醋和愈创甘 油酸组合的药用组合物，该愈创甘油酸被设计用来让阿片敏感个体缓解咳嗽，运些个体包 括婴儿和其他儿童患者。
[0008] 苯佐那醋目前WIOOmg和200mg软胶囊的速释形式是可商购的。初始剂量是口 服的一个IOOmg软明胶胶囊，每天3次（8小时效果）。按照需要可W增加剂量，直到最多 600mg每天。由于其功效和潜在毒性，胶囊必须完整咽下W便允许药物较缓慢地释放。口腔 粘膜中苯佐那醋（局部麻醉剂）的过量吸收将导致快速发展为口腔和喉部麻搏。在极端情 况下，口腔和咽部可能变得失去感觉W至于可能发生肺吸。如果巧嚼了软明胶胶囊或使其 溶入口腔中，那么可能发生苯佐那醋的过量吸收。运可能导致药物过量。
[0009] 本领域所需要的是如下苯佐那醋组合物，该苯佐那醋组合物避免与该药物在颊腔 中释放相关的不希望的副作用。
[0010] 发明概述
[0011] 在此描述了调释（modifiedrelease)苯佐那醋固体组合物。通过减少每日给药 的次数，在此的组合物对患者提供了包括方便在内的额外的好处。此外，在此所提供的组合 物避免了在颊腔内的释放并且提供了调释苯佐那醋W降低每天所需给药的次数，从而避免 了与苯佐那醋相关的不希望的和潜在的严重副作用。此外，在此所提供的组合物的目的是 在至少常规保质期储存条件和时间的期限提供稳定的体外和体内释放速率。
[0012] 在一方面，提供了调释固体口服组合物，该组合物包括（a)处于基质中的苯佐那 醋，其中所述基质是均匀固体分散剂，它包括（i)苯佐那醋组分和（ii)至少一种药学上可 接受的调释的、非抑依赖性的、亲水或疏水基质形成物质，处于有效于提供苯佐那醋的调 释曲线的量，和化）在基质（a)中的苯佐那醋上的反向肠溶包衣，其中如在体外溶解测试中 所确定的，在1小时内从该组合物中释放不超过约50 %、优选少于约40 %、更优选少于25 % 的苯佐那醋，在约6小时内从该组合物中释放约50%至约80%的苯佐那醋，并且在约12小 时从该组合物中释放不少于约80%，并且基本上在颊腔或食道中没有苯佐那醋从该组合物 中释放。
[0013] 在另一个方面，提供了包括基质中的苯佐那醋的止咳调释固体片剂或胶囊剂组合 物，其中所述基质是包括均匀固体分散剂，该均匀固体分散剂包括选自下组的（a)苯佐那 醋，该组由W下各项组成：包括（i)苯佐那醋和吸附剂的吸附剂或（ii)苯佐那醋-弱酸性 离子交换树脂复合物，和化）至少一种药学上可接受的调释的、非抑依赖性的、高烙化溫度 的、基质形成的不溶于水的蜡或蜡状物质，处于有效于提供苯佐那醋的调释曲线的量，其中 如在体外溶解测定中所确定的，在1小时内从该组合物中释放不超过50%的苯佐那醋，并 且基本上在颊腔或食道中没有苯佐那醋从该组合物中释放。在一个实施例中，苯佐那醋吸 附质包括苯佐那醋和硅胶或娃酸盐。娃酸盐的一个适合的实例是娃酸巧。
[0014] 在另一个方面，描述了包括处于基质中的苯佐那醋的止咳调释固体片剂或胶囊剂 组合物，其中所述基质是均匀固体分散剂，它包括（a)吸附质，该吸附质包括苯佐那醋和非 金属基硅胶，和化）约5%w/w至约30%w/w山斋酸甘油醋，其中如在体外溶解测定中所确 定的，在1小时内从该组合物中释放不超过约25%的苯佐那醋，并且基本上在颊腔或食道 中没有苯佐那醋从该组合物中释放。
[0015] 在仍另外一个方面，描述了包括均匀分散剂的止咳调释固体片剂，该均匀分散剂 包括苯佐那醋-娃酸巧吸附质和至少一种药学上可接受的调释的、非抑依赖性的、高烙化 溫度的、基质形成的不溶于水的蜡或蜡状物质，处于有效于提供苯佐那醋的调释曲线的量， 其中如在体外溶解测定中所确定的，在1小时内释放不超过约25%的苯佐那醋，并且基本 上在颊腔或食道中没有苯佐那醋从该组合物中释放。
[0016] 在另一方面，描述了止咳调释固体口服片剂，它包括片忍和在所述片忍上的反向 肠溶包衣。该片忍包括处于基质中的苯佐那醋，其中所述基质是均匀固体分散剂，该均匀固 体分散剂包括（a)吸附质，该吸附质包括苯佐那醋和硅胶，其中基于吸附质的重量，在吸附 质中的苯佐那醋的重量百分比是按苯佐那醋重量计约50%至按苯佐那醋重量计约75%， 化）基于片忍重量按重量计约4%至约20%的亲水性或疏水性基质形成材料，并且其中苯 佐那醋吸附质与聚合物的比为约8:1至约1:1，或在运两者之间的比例，例如约6:1至约 2:1。该片剂还包括按重量计5%至约20%的反向肠溶包衣，其中该包衣重量百分比是基于 在任何任选的密封包衣之前的总包衣片剂，其中在颊腔或食道中没有苯佐那醋从该片剂中 释放，并且如在体外溶解测定中所确定的，在1小时内释放的苯佐那醋不超过约25%。
[0017] 在又另一个方面，描述了包括基质中的苯佐那醋的12小时止咳调释固体片剂或 胶囊剂组合物，其中所述基质是均匀固体分散剂，该均匀固体分散剂包括（a)苯佐那醋-弱 酸性离子交换树脂复合物和化）至少一种药学上可接受的调释的、非抑依赖性的、高烙化 溫度的、基质形成的不溶于水的蜡或蜡状物质，处于有效于提供苯佐那醋的12小时调释曲 线的量，其中如在体外溶解测定中所确定的，在1小时内释放不超过约25%的苯佐那醋，并 且基本上在颊腔或食道中没有苯佐那醋从该组合物中释放。
[0018] 在仍另外一个方面，提供了包括苯佐那醋的12小时止咳调释固体组合物。运一固 体组合物提供了苯佐那醋的药代动力学曲线，其中在每日口服给予所述固体组合物后（单 次剂量相当于成人每天2次300mg苯佐那醋或每天600mg)，其几何平均数最大血浆浓度具 有约110至约170ng-h/mL的曲线下面积（AUC)inf，Cmax为约15至约25ng/mL并且Tmax为 约12至约20小时。在另一个实施例中，运一组合物提供了体外释放，其中如在体外溶解测 定中所确定的，在1小时内释放不超过约25%的苯佐那醋，在6小时内释放不超过约80%， 并且在12小时释放不少于约80 %，并且基本上在颊腔或食道中没有苯佐那醋从该组合物 中释放。
[0019] 在仍另外一个方面，提供了包括苯佐那醋的12小时止咳调释固体片剂或胶囊剂。 运种片剂或粉剂提供了苯佐那醋的药代动力学曲线，其中在每日口服给予所述固体组合物 后（单次剂量相当于成人每天2次的300mg苯佐那醋（共eOOmg/天）），其几何平均数最大 血浆浓度具有约121至约245ng-h/mL的曲线下面积（AUC)inf，Cmax为约28至约34ng/mL 并且Tmax为约8至约16小时。
[0020] 本发明的仍其他的优点和方面将从W下本发明的详细描述中显而易见。
[0021] 附图简述
[0022] 图IA是提供了如下生物研究结果的图表，该生物研究比较了苯佐那醋缓释片剂 (150mg，给予两次，每12小时一次）的平均血浆苯佐那醋浓度-时间曲线，如相比于可商购 的参考药物（聘殺a.lo打敏珠剂（2次lOOmg，每8小时一次）；辉瑞公司（PfizerInc))。受 试者的数量是14人。测试药物在0时和12时进行给予并且参考药物在0时、8时和16时 进行给予。
[0023] 图IB是提供了如下生物研究结果的图表，该生物研究比较了苯佐那醋缓释片剂 (150mg，给予两次，每12小时一次）的平均血浆苯佐那醋浓度-时间曲线，如相比于可商购 的参考药物（Tessalon巧珠剂（2次lOOmg，每8小时一次）；辉瑞公司（PfizerInc))。受 试者的数量是14人。测试药物在0时和12时进行给予并且参考药物在0时、12时和16时 进行给予。
[0024] 发明的详细说明
[00巧]提供了止咳调释固体组合物，该组合物包括基质中的苯佐那醋组分，该基质为均 匀固体分散剂，其特征是如在体外溶解测定中所确定的，在1小时内从该组合物中释放不 超过约55%、不超过约50%、不超过约40%、不超过约30%、不超过约25%的苯佐那醋，或 在组合物中释放少于25%的苯佐那醋。在一个实施例中，该基质是在混合和/或压缩苯佐 那醋组分与调释亲水性聚合物或疏水蜡或蜡状物质时形成。该苯佐那醋组分可W是固体苯 佐那醋吸附质或苯佐那醋-离子交换树脂。该组合物可W具有反向肠溶包衣。在此所提供 的调释苯佐那醋固体组合物被设计为避免与在颊腔中释放苯佐那醋相关的所不希望的副 作用，并且提供稳定的体外和/或体内释放曲线。
[0026] 在此所提供的固体组合物可W是片剂、在胶囊中的粉剂、或装入胶囊的微型贴片 剂。
[0027] 如在此所定义的，"稳定的"体外和/或体内释放曲线意指相比于当在制备组合物 后立即充分评估时，在此所描述的调释苯佐那醋固体组合物的体外溶解曲线和/或体内药 代动力学曲线与将该组合物在环境条件存储高达至少约6个月、约12个月、约18个月、约 24个月后是相同的或基本上相同。可W使用适合的测定来评估体外溶解释放曲线，例如本 领域技术人员已知的或在此所描述的那些。可W使用本领域已知的参数包括例如曲线下面 积（AUC)、Cmax、和Tmax来评估组合物的体内药代动力学曲线。"基本上相同"是指存储的 组合物选择的曲线与储存之前的组合物的曲线之间的方差小于约5%、小于约3%、或小于 约1%。
[0029] 具有化学名称2-巧-[2-巧-[2-巧-[2-巧-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-4-下基氨基苯甲酸醋的化合物通常称 为苯佐那醋。苯佐那醋常溫下是淡黄色油状液体，其是水溶的并且容易受潮，但是稳定。药 物级苯佐那醋是可商购的，例如从己斯夫公司度ASFS巧。
[0030] 速释苯佐那醋组合物典型地提供约6至8小时的效果（例如，Tessaion?)。因此， 如在此所描述的调释苯佐那醋特征是具有苯佐那醋的在给予后持续至少约10小时到至少 约12小时并长达24小时的治疗有效的血浆水平。
[0031] 在此所述的组合物有助于避免在颊腔或食道中与释放苯佐那醋相关的所不希望 的副作用，其中副作用包括口腔粘膜的临时的可能危及生命的局部麻醉、窒息、或严重的过 敏反应；在不当给予情况下可能快速发展口咽麻醉。如在此使用的，短语在颊腔中"基本上 没有释放苯佐那醋"意指在口腔内没有释放苯佐那醋和/或没有释放引起运些副作用的量 的苯佐那醋。如在此使用的，术语"颊腔"是指嘴，即由唇、面颊、和舌界定的区域。
[0032] 提供了包括苯佐那醋的调释固体组合物。在一个实施例中，该组合物提供了具有 苯佐那醋药代动力学曲线的12小时片剂或胶囊剂，其中成人每日口服给予苯佐那醋（单 次剂量相当于300mg，2次/天）后，其几何平均数最大血浆浓度具有约110至17化g-h/mL 的曲线下面积（AUC)inf,约15至约25ng/mL的Cmax和约12至20小时的Tmax。在另一个 实施例中，运一组合物提供了体外释放，其中如在体外溶解测定中所确定的，在1小时内释 放不超过约25%的苯佐那醋，在6小时内释放不超过约80%，并且在12小时释放不少于约 80%，并且基本上在颊腔或食道中没有苯佐那醋从该组合物中释放。
[0033] 在一个实施例中，止咳调释固体口服片剂或胶囊剂组合物含有基质中的苯佐那 醋。该基质是包括选自下组的苯佐那醋组分的均匀固体分散剂，该组有W下各项组成：（i) 干燥的、非粘附性的、自由流动的可压缩苯佐那醋吸附质粉剂，或（ii)苯佐那醋-弱酸性阳 离子交换树脂复合物，和（b)至少一种药学上可接受的调释非抑依赖性、基质形成亲水聚 合或疏水高烙化溫度的、基质形成的不溶于水的蜡或蜡状物质，处于有效于提供苯佐那醋 的调释曲线的量，该苯佐那醋组分特征是在1小时内从该组合物中释放不超过约55%、不 超过约40%、不超过约30%、或不超过约25%的苯佐那醋，或在组合物中释放少于25%的 苯佐那醋。可W在体外溶解测定中（例如在此所述的那种）确定运一释放速率。在一个实 施例中，该吸附质包括苯佐那醋和至少一种吸附剂，该吸附剂是非金属基硅胶或娃酸盐。
[0034] 在另一个实施例中，提供了包括苯佐那醋的12小时苯佐那醋调释固体片剂或胶 囊剂，其中苯佐那醋具有图IA或图IB的成人W相当于苯佐那醋300mg每日剂量（给予2次 /天，每天共相当于600mg苯佐那醋）的药代动力学曲线。在另一个实施例中，该12小时苯 佐那醋调释固体片剂或胶囊剂的特征是提供具有如下几何平均数最大血浆浓度的苯佐那 醋，在成人中W相当于300mg苯佐那醋的剂量单次口服给予所述固体片剂后，该浓度具有 约为121至约245ng-h/mL的曲线下面积（AUC)inf，约为28至约34ng/mL的Cmax和约为8 至16小时的Tmax。在一个实例中，片剂或胶囊剂提供了具有如下药代动力学曲线的苯佐那 醋，该药代动力学曲线特征是如下几何平均数最大血浆浓度，该浓度具有约为15化g-h/mL 的曲线下面积（AUC)inf，约为30ng/mL的Cmax和约为12小时的Tmax。
[0035] 如在此使用的非抑依赖的、高烙化溫度的、基质形成的、不溶于水的蜡或蜡状物 质"包括在常溫下为固态的疏水性蜡或蜡样物质。然而可W使用具有在约30°C至约50°C的 范围内烙点的蜡，在低溫下可能需要进行混合或其他程序W对抗具有较低烙点的蜡或蜡样 物质在过程中所产生的热量。特别所希望的是具有在约50°C至约80°C的范围的烙点的蜡 或蜡样物质。适合的非抑依赖性、高烙点、基质形成的、不溶于水的蜡或蜡状物质的实例包 括，例如，硬脂醇、乙酷醇、硬脂酸栋桐酸甘油醋、单硬脂酸甘油醋；和选自一个或多个W下 各项的蜡：己西栋桐蜡、蜂蜡、小烛树蜡、微晶蜡、地蜡、固体石腊、山斋酸甘油醋、甘油硬脂 酸醋、甘油油酸醋、甘油肉豆違酸醋、嫁蜡、癸酸十六烧醋、栋桐酸十八烧醇醋、硬脂酸十八 醇脂、其衍生物和混合物。在一个实施例中，使用了山斋酸甘油醋。可获得WCompHtol饭 888AT0 (盖提佛斯（Gatte化sse)，法国）为商品名的山斋酸甘油醋，其具有大约为70°C的烙 点和为2的亲水-亲油平衡值。在另一个实施例中，使用了栋桐酸硬脂酸甘油醋或山斋酸 甘油醋。WPrecirol影ATO5(盖提佛斯（Gatte化sse)，法国）为商品名的栋桐酸硬脂酸甘 油醋是蜡型脂质赋形剂，该赋形剂具有大约为56°C的烙点和为2的亲水-亲油平衡值。在 仍另一个实施例中，使用了嫁蜡硬脂醇，其具有在约48°C至约56°C范围、或约52°C的烙点。 在另外一个实例中，乙酷醇，其具有在约45°C至约52°C范围的烙点，可W单独使用或与一 个或多个蜡或蜡状物质组合使用；适当地，在运些组合物中使用药物级蜡或蜡状物质。
[0036] 如在此所述的，有效于提供具有在此所述的12小时释放曲线的苯佐那醋的量的 至少一种非抑依赖性的、高烙化溫度的、基质形成的、不溶于水的蜡或蜡状物质通常为处 于基于总组合物重量的约4%w/w至60%w/w、约4%w/w至约20%w/w、或约4%w/w至约 10%w/w的量的至少一种蜡。可替代地，该有效量可W基于苯佐那醋吸附质与至少一种蜡 的比例来确定，该比例的范围是约5:1至约2:1、或约4:1至约3:1。在仍另一个替代方案 中，基质形成蜡的有效量可W基于苯佐那醋-离子交换树脂复合物与基质形成蜡的比例来 确定，该比例的范围是约5:1至约2:1、或约3:1。在本说明书中更为详细地描述了苯佐那 醋调释组分。
[0037] 在此使用的，"非抑依赖性的、低粘度的、基质形成的、调释亲水性聚合物"包括 在常溫下为固体的亲水性聚合物，并且当压缩成基质时该亲水性聚合物向如此形成的基质 内的药物提供了调释性能。适当的聚合物可W包括天然树胶，例如阿拉伯胶黄巧胶、槐豆 胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、修饰的纤维素（包括甲基纤维素、径甲基纤维素（HMC)、径丙纤维 素（HPC)、径乙基纤维素、簇甲纤维素、径丙基甲基纤维素（径丙甲纤维素或HPMC))琼脂、 果胶、角叉菜聚糖、褐藻胶、簇聚乙締、胶凝、酪蛋白、和修饰的淀粉衍生物、或其组合。多种 食品级和药物级亲水性聚合物是可商购的。例如，MET册CEL?K型食品级HPMC，包括例如 K100M、K15M、F4M、K4M、K100LV、K3、E15LV、E5和E3。仅出于说明的目的，运些可W具有约 4000mPa-s(K4M)、约 15,OOOmPa-S(KlSM)、或约 100,OOOmPa-S的平均粘度。一种径丙纤维 素[LXF，亚什兰化学公司（AshlandChemical)] ^ 95,000的分子量和75-