合物制备为单一均匀的 固体分散剂并且被整体吞下。
[0067] 除在此所述的组合物之外，当苯佐那醋是单一活性成分的情况下，苯佐那醋组合 物可W进一步包括一种或多种药物活性组分。运些额外的活性药物中的每个可独立地是速 释型、调释型、或二者兼备。
[0068] 如本文之前所描述的，在超过速释苯佐那醋曲线的一段期间，调释苯佐那醋提供 了治疗有效的苯佐那醋血浆水平，其中速释持续6至8小时提供了苯佐那醋。因此，调释组 合物提供了有效量的苯佐那醋持续至少约10小时至约12小时，长达约24小时。如关于可 W与该苯佐那醋合并的其他药物活性药物在此使用的，术语"调释"是指经至少约8小时、 W及优选长达约24小时期提供有效量的活性组分（除了苯佐那醋）中的至少一种。针对 于24小时缓释产品，在一个方面，在约12小时从给予中释放出少于50%的活性组分。在另 一方面，在约12小时从给予中释放出少于60%的活性组分。在仍另一方面，在约12小时 释放出少于70%的活性组分。在仍其他的实施例中，在约12小时释放出少于约80%或更 多的活性组分。术语"调释"可W包括，例如作为缓释配制品、持续释放配制品、或延缓释放 配制品的组合物。可W使用本领域技术人员已知的体外溶解测定来评估释放曲线[例如， USP篮法或浆法，或渠道流法]。可W在体内（例如，针对于生物利用度确定）评估释放曲 线，使用血浆浓度W评估饱和浓度（Cmax)和曲线下面积（AUC)。此类测定是本领域技术人 员所熟知的。
[0069]"速释"意指包含运一种或多种治疗活性剂的配制品符合速释运一种或多种特定 治疗活性剂的分解和/或溶解要求，如在USPXXII，1990(美国药典）中所提出的。一般而 言，术语"速释"是从药物配制品中释放活性成分，其中从药物配制品中释放活性药物成分 的速率并非通过控释基质或其他此类手段而推迟的，并且其中该药物配制品的组分被设计 为运样，当摄取时，在最短时期内所述活性药物成分最大暴露于身体组织。在针对于药物而 不是苯佐那醋的实施例中，速释提供了在向患者给予后不到约一小时内释放的至少约85% 的药物，并且提供了在向患者给予后约2小时内释放的约90%的速释药物。例如，药物可W 在约10分钟至约45分钟、或约30分钟内释放。在另一个实例中，在向患者给予后约2小 时内可W释放至少约85%、至少约90%、至少约95%、或更多。
[0070] 可任选地，苯佐那醋组合物可W包含"速释苯佐那醋组分"。在一个实施例中，如在 此所提供的苯佐那醋组合物包含除了调释苯佐那醋组分W外的速释苯佐那醋组分。在一个 实施例中，该速释苯佐那醋是苯佐那醋吸附质或苯佐那醋-离子交换树脂复合物，该复合 物在颊腔或食道中并不释放苯佐那醋，但在胃和肠中立即释放。此类速释苯佐那醋吸附质 或苯佐那醋-离子交换树脂复合物可能缺少亲水或疏水性基质形成材料并且进一步缺少 任何调释和/或任何反向肠溶包衣层。适合地，此类组合物包括约5:1至约2. 5:1的调释 与速释苯佐那醋组分。在另一个实施例中，苯佐那醋组分可W包括速释型的不同药物活性 组分。
[0071] 为了便于将速释组分合并到在此所提供的苯佐那醋组合物中，可W将该速释组分 作为在双层片中的分层进行应用，例如包括苯佐那醋吸附质-形成忍和上层的基质-的均 匀分散剂是速释的。可替代地，将运些苯佐那醋吸附质-基质细粒与速释组分混合并且填 充至胶囊内。对于给予在此所提供的指导的本领域技术人员来讲，获取运种速释的仍其他 的方法将是显而易见的。可任选地，将一种或多种活性成分混合到该基质中并且形成了该 均匀分散剂的部分，该均匀分散剂是W苯佐那醋组分和基质形成蜡形成的。可替代地，将该 一种或多种活性成分与已经形成的苯佐那醋吸附质-基质或苯佐那醋-离子交换树脂复合 物-基质混合，并且形成片剂。本领域技术人员可W选择将运些额外活性组分合并到片剂 或胶囊剂的仍其他的方法。
[0072]用于与该苯佐那醋合并的特别合适的种类的药物活性药物包括解热药、镇痛药、 抗组胺药、桂疲药和减充血药。适合的解热镇痛药的实例包括，例如水杨酸钢和水杨酸、非 酱体抗炎药（NSAID)，包括布洛芬、糞普生、阿司匹灵、水杨酸儀、双氯芬酸、依托度酸、吗I噪 美辛、糞下美酬、舒林酸、托美下、酬洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、保泰松、化罗昔康、美洛昔 康、塞来昔布、帕瑞考昔、罗非考昔、伐地考昔、和其盐。阿片类镇痛药药物的实例，例如阿芬 太尼、締丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、节吗啡、贝齐米特、下丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可 待因、环佐辛、地素吗啡（desmorphine)、右吗拉胺、地克嗦（dexozine)、地恩丙胺、双氨可 待因、双氨吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲嚷下、二氧杂苯基下酸醋、地匹赃酬、依他佐辛、 依索庚嗦、乙甲嚷下、乙基吗啡、依托尼秦芬太尼、海洛因、氨可酬、氨吗啡醇、径赃替晚、异 美沙酬、凯托米酬、左洛啡烧、左啡诺、左芬啡烧、洛芬太尼、赃替晚、美普他酪、美他佐辛、美 沙酬、美托酬、吗啡、硫酸吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酬 (normethadonel)、締丙吗啡、去甲吗啡、诺匹赃酬、阿片、径考酬、径吗啡酬、阿片全碱、喷他 佐辛、苯吗庚酬、芬啡烧（phenmorphan)、非那佐辛、苯赃利定、去痛定、赃腊米特、普罗庚嗦、 二甲赃替晚、丙赃利定、丙化兰、丙氧苯酪、舒芬太尼、曲马多、替林、其盐、任何上述物质的 混合物、混合的y-激动剂/括抗剂、y-括抗剂组合。适合的抗组胺药的实例包括镇静和 非镇静抗组胺药，例如非索非那定HO-或CQ-马来酸氯苯那敏、苯海拉明、氯雷他定、地洛 他定、氯苯甲嗦、非尼拉敏、西替利嗦、和异丙嗦。止咳桂疲药的实例包括，例如像愈创甘油 酸、憐酸二氨可待因、憐酸可待因、盐酸诺司卡品、盐酸苯丙醇胺、愈创木酪横酸钟、芬地酸 氯赃斯汀、氨漠酸右美沙芬和盐酸氯赃斯汀。支气管扩张药的实例包括，例如盐酸dl-甲基 麻黄碱和dl-甲基麻黄碱糖精。减充血药的实例包括，例如盐酸伪麻黄碱、苯福林重酒石酸 醋、和硫酸假麻黄碱。
[0073] -种适合的组合包括愈创木酪甘油酸。
[0074] 如在此所描述的调释苯佐那醋组合物，可W包括一种或多种赋形剂，该赋形剂选 自一种或多种膨胀剂、粘合剂、和润滑剂。例如，该膨胀剂选自微晶纤维素和乳糖一水合物。 在另一个实施例中，该粘合剂是共聚维酬。在仍另一个实施例中，该滑润剂选自二氧化娃和 硬脂酸儀。
[00巧]典型地，如在此所提供的苯佐那醋组合物可W包含填料或处于W下范围的填料的 混合物：总片剂或胶囊剂重量的约10%w/w至约50%w/w、约20%w/w至约40%w/w、或约 30 %w/w。适合的填料可W包括，例如甘露醇、乳糖、麦芽糖、果糖、薦糖、木糖醇、麦芽糖醇、 微晶纤维素、憐酸二巧、瓜尔豆胶、黄原胶、黄著胶、预糊化淀粉、可压缩糖、白聖、碳酸儀、硫 酸巧、葡聚糖结合剂、麦芽糊精。在一个实施例中，苯佐那醋片剂包含微晶纤维素乳糖一水 合物混合体。
[0076] 用于在此所提供的组合物的粘合剂可W不存在（即，0%)，或任选地W总片剂 重量的约1%w/w至约15%w/w的量存在。适合的粘合剂的实例包括聚乙締化咯烧酬 (polyvinylpyrrolidone或povidone)、径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、径乙基纤维素、 甲基纤维素、聚乙締醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸、藻酸钢。
[0077] 可任选地，可W向该片剂提供着色剂W提供所希望的视觉吸引力或商品包装。基 于该片剂的总重（除任何非功能性包衣之外），可W如下范围添加此类着色剂：约0. 001% w/w至约1%w/w、或约0. 01%w/w至约0. 08%w/w或约0. 05%w/w。此类着色剂可从各种 商业来源获得，包括例如卡乐康（Colorcon)、诺誉（Noveon)、和斯帕特拉（Spectra)。
[0078] 为了有助于生产如在此所提供的苯佐那醋组合物，可W利用赋形剂，例如润滑剂 和助流剂。可W按W下的量利用润滑剂：该片剂总重量的约0. 1%w/w至约5%w/w、约 0. 2%w/w至约4. 5%w/w、或约1. 5%w/w至约3%w/w。润滑剂的实例可W包括，例如滑石 粉、硬脂酸儀、硬脂酷富马酸钢、硬脂酸、硬脂酸锋、硬脂酸巧、=娃酸儀、聚乙二醇、及其混 合体。适合的助流剂的实例包括，例如二氧化娃和憐酸=巧。在一个实施例中，助流剂是二 氧化娃，该二氧化娃W约0.OOl%w/w至约0. 1 %w/w或约0. 05%w/w的量来进行使用。
[0079] 可任选地，其他赋形剂可W选自常规的药学上可接受的载体或赋形剂和已建立的 技术。此类常规载体或赋形剂包括但不限于：稀释剂、粘合剂和胶黏剂（即，纤维素衍生物 和丙締酸衍生物）、滑润剂（例如，硬脂酸儀或巧、或植物油、聚乙二醇、滑石粉、月桂基硫酸 钢、聚氧乙締单硬脂酸醋）、增稠剂、增溶剂、增湿剂、崩解剂、着色剂、调味品、稳定剂、增甜 剂、和混杂材料，例如缓冲溶液和吸附剂，W便于制备特定的药物组合物。在其他组分中，运 些稳定剂可W包括防腐剂和抗氧化剂，运是本领域的普通技术人员清楚的。
[0080]在此所描述的固体苯佐那醋组合物在其忍中可W包含W下组分组合之一。用*列 出的组分是可任选的赋形剂。*组分是可任选的。在下表给出了值。
[0081]
[0082] 在另一个说明性的实例中，如在此所提供的苯佐那醋组合物具有W下组分：
[0085] 在一个实施例中，该片剂具有如下的硬度：约5千磅（kp)至约25kp、约8至约 20kp、或10至约16kp。一（1)千磅是一千克的力化奸）。牛顿（N)是力的SI单位并且是 针对片剂硬度测试的SI标准。1千磅（kp)等于9. 80665牛顿（脚。四舍五入为最接近的 五W牛顿呈现的，该片剂具有如下硬度：约45N至约245N、约75N至约200N，或约95N至约 160N。可任选的，硬度可能是剂量比例，较低剂量就具有较低硬度水平。例如，20mg片剂可 W具有约10至约12kp(约98N至约118脚的范围的硬度，30mg片剂可W具有约12至约 14kp(约118N至约137N)的范围的硬度，并且40mg片剂可W具有约14至约16kp(约137N 至约156N)的范围的硬度。在一个实施例中，在压缩之后并且在应用如自此所定义的任何 色素或其他非功能性片剂包衣之前确定硬度。在一个实施例中，该片剂符合USP脆性要求。 在一个实施例中，完整片剂和运些片剂部分二者的脆性均约少于1。参见，例如，USP35,一 般信息/(1216)片剂脆性（GeneralInfo;rmationパ1216)T油letF';ri油ility)，第867-868 页，US药典扣SI^armacopiea) (2012 年 12 月 1 日）。
[0086] 功能性包衣如反向肠溶包衣可W施用至如在此所述的片剂。可W将该片剂单独装 入胶囊，或制造为装入囊壳的微型片剂。可替代地，可W将粉剂装入胶囊，其中囊壳配备有 反向肠溶包衣。与被设计为避免在胃酸性抑中溶解的肠溶包衣相反，反向肠溶包衣被设 计为在低酸性环境（例如，低于约抑4,或低于约抑3. 5,或低于约抑3)的存在下溶解 或膨胀。反向肠溶包衣是抑依赖性的并且被设计为在高于约抑4、或高于约4. 5的抑中 不溶解或膨胀。一种适合的反向肠溶聚合物是丙締酸醋聚合物或丙締酸醋共聚物。特别 合适的反向肠溶包衣包括可W用作水性分散体的那些聚合物。一种适合的水性分散体是基 于甲基丙締酸甲醋和甲基丙締酸二乙氨基乙醋共聚物。此类反向肠溶包衣的一个实例是Koiiicoa城Smartseal30D，其为具有大约30%固体浓度的聚合物水性分散体。它包含了 甲基丙締酸甲醋和甲基丙締酸二乙氨基乙醋共聚物，该共聚物是用大约0.6%的聚乙二醇 单嫁蜡硬脂酸和0. 8%月桂基硫酸钢稳定的。仍其他的反向肠溶包衣包括，例如Eudragitgi E100(赢创公司巧vonik))、Eudragi倾'EPO(赢创公司巧vonik))、甲基丙締酸甲醋、径乙 基甲基丙締酸醋和基于甲基丙締酸甲醋、甲基丙締酸2-径乙醋和4-乙締化晚的随机共聚 物。该EUDRAGIT"EPO是聚（下基甲基丙締酸醋-共-(2-二甲基氨基乙基）甲基丙締 酸醋-共-甲基甲基丙締酸醋）1:2:1(CAS号：24938 - 16 - 7)，即基于甲基丙締酸二甲胺 乙醋、甲基丙締酸下醋和甲基丙締酸甲醋的阳离子共聚物。可商购的EudragirSEPOReady Mix由碱性下基化甲基丙締酸醋共聚物、月桂基硫酸钢、硬脂酸和滑石粉组成。然而，包括 其他阴离子表面活性剂的其他表面活性剂可W在其他配制品中代替月桂基硫酸钢。除阴离 子表面活性剂月桂基硫酸钢W外的适合的表面活性剂实例对于本领域技术人员是已知的。 类似地，除硬脂酸W外的润滑剂和除滑石粉W外的助流剂在本领域中是已知并且是可W被 选择的。描述了仍其他的反向肠溶聚合物，并且运些聚合物可W如描述进行制备，例如US 2006/062844(2006);US2005/0136114,US7294347,其公开内容通过引用特此结合。当存 在时运些包衣的重量百分数被提供为所增加的重量，为添加至成品片剂或胶囊剂的约5% 至约60%、或约5%至约20%、或约8%至约12%的重量。
[0087] 如在此使用的，"非功能性包衣"是指不会有助于可检测到的调释功能的包衣。该 非功能性包衣可W是聚合物，该聚合物可W作为防潮层W在储存期间保存该片剂的完整性 或有助于颜色包衣层的应用。此外或可替代地，该非功能性包衣可W提供颜色包衣层或改 善该片剂的"平滑性"或口感。在一个实施例中，该非功能性包衣可W增加片剂的硬度。当存 在时运些非功能性包衣的重量百分数被提供为所增加的重量，为添加至成品片剂的约1 % 至约20%、或约2%至约10%、或约3%至约5%的重量。
[008引在一个实施例中，如在此所提供的12小时苯佐那醋组合物W具有体外溶解为表 征，其中在30分钟内释放不超过约20%，在约1小时内释放不超过约25%，在3小时内释 放不超过45%，在6小时内释放不超过约70%，并且在12小时内释放不超过约95%。在 另一个实施例中，在约30分钟内释放约15%，在1小时内释放约20%，在约3小时内释放 约41%，在约6小时内释放约64%，在约12小时内释放约90%。可W使用W下溶解参数评 估在不同时间的释放百分数：App(II)浆，5化pm，介质：0.05M憐酸钢，pH6. 8巧OOmL),溫度 37°C，或另一种适合的测定。参见，例如，实例5。
[0089] 在另一个实施例中，该苯佐那醋调释粉剂可被装入软胶囊或硬胶囊中而不是压缩 成片剂。适合的软壳胶囊包括标准的两件式明胶囊，该胶囊典型地当组装在一起（锁定）时 范围从约10至约88mm。硬壳胶囊可W是相同尺寸范围。然而胶囊可能增加停止使用的风 险，此类胶囊有助于额外的药物活性成分的组合，该药物活性成分是速释型或修饰的形式， 但其不在蜡状基质的固体分散剂之内。鉴于本领域技术人员已知的，在给出在此所提供的 指导的情况下，本领域的技术人员可W很容易制备运些胶囊。
[0090] 包衣苯佐那醋片剂
[0091] 可替代地，如在此所述的苯佐那醋片剂或胶囊剂包括苯佐那醋-弱阳离子交换树 脂复合物，该复合物涂覆有足量的非水性的、基于溶剂的乙基纤维素非抑依赖性的、不溶 于水的、渗水的、屏蔽性包衣，W提供12小时释放曲线，该包衣避免了在颊腔中任何有害数 量的苯佐那醋的释放，并且该包衣特征是在USP标准中在体外溶解介质中在45分钟内释放 的苯佐那醋少于约35%，并且如使用在此所述的体外溶解测试所确定的，在约一小时内释 放的苯佐那醋少于约60%。
[0092] 如W上所述制备的苯佐那醋-弱阳离子交换树脂复合物。可任选地，在络合作用 后，所有的或部分的所得到的复合物可W用适合的浸透剂进行粒化，W在用基于溶剂的乙 基纤维素包衣进行涂覆前减少膨胀。运种浸透（溶剂化）剂是通过在W下文件中所述材 料来例证的亲水（水溶）剂，例如美国专利号4, 221，778和公开的美国专利申请公开号 US2003/009971Al,运些文件的公开内容通过引用特此结合。适合的浸透剂的具体事例 包括丙二醇、聚乙二醇、聚乙締醇、聚乙締化咯烧酬（例如，KO化ID0N?K30)甘露醇、甲基 纤维素、径丙基甲基纤维素、径丙纤维素、和山梨糖醇。典型地，此类浸透剂W约5wt%至约 30wt%的浸透剂与苯佐那醋-弱阳离子交换树脂的重量比来使用。可任选地，将所得到的 细粒通过40目的筛W提供不超过约420微米的颗粒。然后将运些颗粒用基于溶剂的乙基 纤维素包衣进行涂覆。在一个实施例中，将约5 %w/w至约20%w/w的适合的增塑剂添加 至乙基纤维素包衣。
[0093] 在一个实施例中，使用了无水的基于溶剂的乙基纤维素[例如由陶氏公司值OW) 可商购的ETH0CEL?产品系列]。陶氏公司值OW)的网站描述了有用于片剂包衣的产品中的 S个，Std7 化-SmPa-S的粘度（CP));Std10(9-llmPa-s(CP));Std20(18-22mPa-巧，其中 每个都具有48. 0% -49. 5%的径乙基含量。此外，进一步描写了可任选地将运些聚合物之 一与水溶的活性和/或水溶的赋形剂合并，例如MET册CEL?纤维素酸和/或CARB0WAX?聚 乙二醇。可任选地，此类包衣可W进行修改W便获取在此所定义的优选的释放曲线特性，例 如通过添加足量的增塑剂W改善柔初性，和/或通过固化到达足够的溫度W获取所希望的 释放速率。
[0094] 可W使用通过聚合物生产厂商和/或本领域技术人员已知的技术所描述的技术 来应用如在此所描述的包衣。适合的方法和设备已经在专利和非专利文献中进行了描述， 并且包括，例如在流化处理器中进行喷雾。使用Wurster过程将包衣溶液在在流化处理器 (例如，VECTOR?FLM-I流化处理器）中进行喷雾。然后可W将包衣复合物进行干燥。可W 将干燥的、可任选固化的、包衣苯佐那醋-弱酸阳离子交换树脂复合物-可任选基质通过适 合的筛，W便确保粒径是在所希望的范围内，例如，能够通过标准的40目的筛。在一个实施 例中，将干燥的、可任选固化的、包衣离子交换树脂复合物基质细粒具有在约100微米至约 450微米、或约150至约300微米范围内的平均粒径。
[0095] 可W将运种乙基纤维素-包衣苯佐那醋-离子交换树脂复合物压缩成片剂或填充 进如在此所述的胶囊。可任选地，可W使用赋形剂和上述的方法来制备运些组合物。
[0096] 治疗咳嗽和感冒症状的方法
[0097] 在一个方面，在此所述的组合物有用于抑制咳嗽，在给予单次剂量的如在此描述 的苯佐那醋调释固体口服片剂或胶囊剂组合物之后持续至少约12小时。运些组合物对具 有感冒症状的患者提供了便利，因为目前可获得的速释组合物是8小时产品。此外，由于运 些组合物W片剂或粉剂的形式提供了调释苯佐那醋，运些组合物降低了主要的口咽麻醉副 作用的风险，该风险起因于与苯佐那醋的软胶囊形式相关的偶然巧嚼或破