基于低分子量甲基纤维素的肠胃外药物递送系统的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种肠胃外药物递送系统。更具体地，本发明涉及一种使用仅基于作为低分子量多糖的甲基纤维素而不使用盐析盐的热敏凝胶的肠胃外药物递送系统。
【背景技术】
[0002]在过去几年，文献中已经报道原位形成系统用于各种生物医学应用，包括药物递送和组织培养处理(参见R.L.Dunn等，B1degradable in-situ formingimplants and methods of producing the same，US Patent 4 (1990)938-763 ；B.0.Haglund 等，J.Control.Release 41 (1996) 29-235 ；和 Y.An 等，J.Control.Release64(2000)205-215)。
[0003]存在导致原位凝胶形成的几种可能的机理:溶剂交换、pH变化、紫外线(UV)辐射、离子交联和温度调节。具有低临界溶解温度(LCST)的反热敏聚合物和在加热或冷却时进行可逆的溶胶-凝胶转变的热可逆水凝胶是用于药物递送的刺激敏感聚合物系统中最常研究的材料。
[0004]一些合成聚合物被报道为在体温展现热可逆凝胶化行为，并且用于药物递送，但是其与生物相容性和生物可降解性相关的固有问题仍未解决。
[0005]在这方面，授权给本发明人的韩国专利10-0813224号公开了一种基于作为天然聚合物和凝聚层的高分子量甲基纤维素的蛋白质药物递送系统。
[0006]已知许多用于药物递送的技术。例如，这类技术为使用聚合物的药物递送技术、使用蛋白质药物的药物递送技术、使用基于PLGA-PEG-PLGA的合成聚合物的药物递送系统和使用凝胶贮库的药物递送系统。
[0007]然而，这些技术具有一些问题，包括合成聚合物的生物相容性不足、残留的毒性化学品和复杂的工艺。与合成聚合物相关的其他挑战有由于其高分子量造成的与体温相比更高的凝胶温度和降低的消除效率，并且难以获得药物的控时释放。此外，合成聚合物趋于因在过量体液存在下稀释而失去其凝胶形状。毒性盐析盐的添加可能造成差的生物相容性。
[0008]因此，迫切需要开发一种新的药物递送系统，其没有与聚合物的生物相容性和生物可降解性相关的问题，提高药物的稳定性，实现用来长期施用的药物的单次给药，并且被注射到目标周围的组织中以高效地将药物递送到目标。
[0009]经过反复研究，本发明人已经发现在体温仅作为天然聚合物的低分子量甲基纤维素而没有盐析盐的凝胶化使得能够制造一种有效的用于肠胃外药物递送的热敏凝胶。已经基于该发现实现本发明。
【发明内容】
[0010]本发明解决的问题
[0011]本发明的一个目的是提供一种高度生物相容和生物可降解的用于肠胃外药物递送的热敏凝胶及其制备方法。
[0012]本发明的另一个目的是提供一种用于肠胃外药物递送的缓释组合物，当被注射到身体的目标位点中时其在体内缓慢地释放药物。
[0013]用于解决问题的手段
[0014]本发明的一个方面提供一种用于肠胃外药物递送的热敏凝胶，其由具有1kDa至20kDa的分子量的甲基纤维素构成，且不含盐析盐。
[0015]本发明的另一方面提供一种用于肠胃外药物递送的缓释组合物，其包含热敏凝胶以及亲水性药物、蛋白质药物或基于核酸的药物。
[0016]具有1kDa至20kDa的分子量的热可逆甲基纤维素优选地具有15kDa的平均分子量，并且在35°C至40°C的体温下转变为凝胶。
[0017]例如，在1kDa至20kDa的分子量范围内的热可逆甲基纤维素可以通过以下步骤来制备:用纤维素酶处理分子量为50kDa至70kDa的甲基纤维素，和使用透析膜对经酶处理的甲基纤维素进行透析。
[0018]本发明的热敏凝胶可以递送任何药物，优选亲水性药物、蛋白质药物或基于核酸的药物。药物的量可以为相对于热敏凝胶的量的0.1重量％至100重量％。
[0019]本发明的另一方面提供一种用于肠胃外药物递送的缓释组合物，其包含热敏凝胶和亲水性药物。
[0020]也就是说，本发明的组合物是肠胃外施用的。术语“肠胃外”是指肌肉内、腹膜内、腹内、皮下、静脉内和动脉内。
[0021]相应地，根据本发明的用于肠胃外药物递送的缓释组合物优选地配制为典型的可注射剂型。
[0022]本发明的热敏凝胶连同药物可以通过注射器被容易地注射到体内。注射的热敏凝胶在体温下转变为硬凝胶状态，之后缓慢地释放药物。因此，本发明的热敏凝胶提高药物的稳定性，实现用来长期施用的药物的单次给药，并且可以被注射到目标周围的组织中以高效地将药物递送到目标。
[0023]本发明的效果
[0024]本发明的肠胃外药物递送系统仅基于作为天然聚合物的低分子量甲基纤维素，因此没有在常规肠胃外药物递送系统中使用盐析盐所遇到的毒性问题，确保高的生物相容性和生物可降解性。
[0025]具体地，低分子量甲基纤维素在体温下形成凝胶以在体内缓慢地释放药物，并且其本身在体内缓慢地降解为对人类无害的较低分子量物质，然后在体内释放。因此，不需要单独的外科手术以在预定时间段的药物释放后移除凝胶。另外，因为肠胃外药物递送系统的单次给药足以维持药物的药理作用，所以可以避免肠胃外药物递送系统的频繁施用的需求，确保对于患者的改善的便利性。形成的凝胶保持很长时间段，由此展现许多出众的效果，如在期望的时间段释放药物。因此，凝胶作为药物递送载体非常有用。
【附图说明】
[0026]图1是显示根据本发明的用于制备低分子量甲基纤维素的过程的示意图。
[0027]图2显示在用纤维素酶作为酶处理之前的甲基纤维素的分子量的GPC分析的结果O
[0028]图3显示在用纤维素酶作为酶处理之后制备的甲基纤维素的分子量的GPC分析的结果。
[0029]图4是显示以不同浓度在本发明中使用的低分子量甲基纤维素的凝胶温度的图。
[0030]图5是显示在不同温度的根据本发明的20%水凝胶的黏度的图。
[0031]图6示出显示确认根据本发明的热敏凝胶的细胞毒性的实验以及实验结果的示意图。
[0032]图7图示作为盐析盐的硫酸铵(AS)、三磷酸钠(STPP)和硫酸钠(SS)的毒性。
[0033]图8显示根据本发明的水凝胶释放蛋白质(BSA和FGF21)和肽(艾塞那肽)的能力。
[0034]图9是显示含艾塞那肽的水凝胶在I型糖尿病动物模型中的效果的图。
[0035]图10是显示含FGF21的水凝胶在2型糖尿病动物模型中的效果的图。
[0036]图11显示确认体内水凝胶的消除效率的图。
【具体实施方式】
[0037]本文所使用的术语的定义如下。
[0038]“溶胶”表示胶体颗粒在液体内的分散体。术语“凝胶”表示其中平均长度一般大于I微米的聚合物链与尺寸为I微米或更小(亚微米)的孔互相连接的强网络，并且指随着聚合物溶液的温度升高至嵌段共聚物的凝胶温度或升高到高于嵌段共聚物的凝胶温度而自发存在的半固体相。
[0039]“凝胶温度”表示生物可降解的嵌段共聚物进行反向热凝胶化的温度，即低于该温度嵌段共聚物可溶于水而高于该温度嵌段共聚物进行相变导致黏度升高或半固体凝胶形成的温度。“凝胶温度”与“反向热凝胶温度”具有相同的含义。
[0040]“反向(负)热凝胶”是其中嵌段共聚物的溶液随着溶液