用于口服和胃肠外给药的稳定的氯吡格雷游离碱药物组合物的制作方法
【专利说明】用于口服和胃肠外给药的稳定的氯化格雷游离碱药物组合 物
[000。 优先权
[0002] 本申请要求优先权为申请日2013年2月6日，专利号61/761,234的美国临时专 利申请，该临时专利申请的内容通过引用并入本文。
技术领域
[0003] 本发明是关于氯化格雷油/水乳液组合物，该制剂通过将氯化格雷游离碱分散于 油相中，显著提高了氯化格雷针对手性转化、水解、热降解的稳定性；本发明介绍了当哺乳 动物，尤其是人类受试者需要使用氯化格雷进行治疗时，氯化格雷组合物的制备与使用方 法。
【背景技术】
[0004] 氯化格雷，其化学名为：甲基（+)-(S)-a-(〇-氯苯基）-6,7-二氨嚷吩巧，2-C]) 化晚-5 (4H)-醋酸盐，氯化格雷是一种抗凝药，其通过选择性地抑制二憐酸腺巧（AD巧与 ADP的血小板受体的结合抑制血小板聚集。它被广泛用于预防动脉粥样硬化事件，如屯、肌 梗死，中风，外周动脉疾病，急性冠脉综合征，屯、血管死亡。氯化格雷的S-型对映体结构如 下：
[0006] 氯化格雷（例如：渡立维?与其他仿制药）已上市的产品规格为含有氯化格雷 游离碱75mg的片剂制剂，氯化格雷W硫酸盐形式存在于制剂中。在上市产品中，尚未出 现胃肠外液体制剂或口服液体制剂。波立维?是一款经过美国食品与药品监督管理局 (抑A)批准的减少血栓形成事件与急性冠脉综合征的抗血小板凝集药物。对于平均剂量 (300mg镶至維@氛化格雷）达到预期的治疗作用（例如：抑制血小板聚集）需要2-化之 间，其可归因于延迟吸收，延迟系统的可用性，欠佳的生物利用度。如果立即需要该治疗方 法（例如，在小于2至3小时中需要经皮冠状动脉介入治疗（PCI))，则通常需要给予患者大 于平均剂量的氯化格雷，依此实现快速起效，但运可能会引起潜在的致命性副作用，例如： 出血和长时间的流血。
[0007] 因此，迫切需求一种可用于胃肠外或口服W达到快速起效且可逐步控制服用剂量 的氯化格雷液体制剂。使用氯化格雷制备一种静脉胃肠外或口服液体制剂的关键在于具有 将氯化格雷置于一种低副作用、具有合适的药效学曲线的生物相容性溶媒，并将其制备成 处方的能力；因氯化格雷的脂溶性，在生理抑条件下具有抑依赖性且溶解度极低，及在碱 性抑环境下极端化学不稳定，运对于氯化格雷制剂来说，是一种严峻的挑战。
[0008] 氯化格雷是一种地a为4. 5的弱碱，其在中性抑水中几乎不溶，但在抑1溶液中易 溶，其易溶于甲醇中，部分溶解于在二氯甲烧中，几乎不溶于乙酸。其比旋度大约为巧6°。 氯化格雷游离碱是一种半固体高粘度泛油状物，运会引发其在胆存或处理过程的各种问 题。此外，据报道氯化格雷游离碱不适于在制备成药物制剂，运是因为氯化格雷游离碱在湿 度与溫度增加的环境下不稳定。由于氯化格雷游离碱在手性中屯、和甲醋基团的质子不稳 定，氯化格雷游离碱易受外消旋化，氧化，和甲基醋基团的水解。据报道抗氧剂并不能抑制 其降解，更高的抑值则会加剧其不稳定性。到目前为止文献报道表明氯化格雷在制备成制 剂之前只有与酸结合成盐才能确保其稳定性。
[0009] 硫酸氨氯化格雷，目前被应用于已上市的口服片剂产品波立维?(Sanofi Aventis)，该产品是氯化格雷盐型应用于口服制剂的一个实例，它W片剂剂型提供规格为 75mg的氯化格雷游离碱。与氯化格雷游离碱类似，硫酸氨氯化格雷由于其对于外消旋化、氧 化、甲基醋基团水解的敏感性，使其在增加湿度、溫度、碱性抑介质条件下相对不稳定。氯 化格雷是一个手性分子，存在R、S对映体；其S对映体具有生物活性，R对映体（杂质C)不 存在任何抗凝活性且耐受性很差；动物在高剂量条件下可诱发惊厥。在给药后进入大循环 的大部分氯化格雷转化成没有活性的的簇酸衍生物，它是通过簇酸醋酶催化醋官能团水解 形成。簇酸衍生物（+)-S-(〇-氯苯基）-6,7-二氨嚷吩巧，2-C]化晚-5(4H)-醋酸（氯化 格雷酸，杂质A)，其可通过醋官能团的水解获得；簇酸衍生物作为水解产物，无论是通过体 外增加湿度、pH、溫度进行催化产生的，还是通过体内簇酸醋酶催化作用的产物，均为不具 有药理学活性的主要降解产物。运意味着，氯化格雷原料药或是制剂产品必须对R-对映体 W及非活性簇酸衍生物的含量进行精细的控制。氯化格雷主要杂质收录于美国药典32版、 欧洲药典的结构图如下所示：
[0010]
[0011] 氯化格雷在中性抑的水溶液中溶解度较低，导致其难W被开发成一种生物可利 用和物理化学稳定的制剂产品，特别是当患者需要静脉给药或口服溶液时。而氯化格雷的 溶解度具有高度抑依赖性对其开发成一款适宜的，与体液接触时不会产生沉淀且不会引 起胃肠外部位疼痛、静脉炎、血管栓塞的水性胃肠外制剂形成巨大挑战。此外，氯化格雷的 化学不稳定性，表现在氯化格雷在湿、热、碱性抑环境下的不稳定，排除了在处方中使用水 性溶剂，使其产品处方局限于使用有机溶剂为基质的液体制剂或者冷冻干燥固体制剂，并 且需严格限制其胆存条件于较低的胆存溫度，例如冷藏或冷冻。
[0012] 许多方法可用于制备微溶性或难溶性药物的静脉胃肠外与口服液体组合物。运些 技术主要包括：胶束增溶或通过表面活性剂形成药物的纳米颗粒悬浮液；与环糊精及其衍 生物形成组合物（径丙基0-环糊精（HPBCD)和横下基酸-0-环糊精（S邸CD));多种共溶 剂系统的使用；在低抑溶液中与强酸成盐。然而，对于胶束体系，其使用的表面活性剂与不 良影响具有密切关联，例如：如溶血和组胺反应和严重过敏反应；对于纳米混悬剂的系统， 由于药物颗粒的纳米粒径稳定性需要一定量的聚合物和表面活性剂，因药物与水性介质和 周边环绕的表面活性剂更大的接触面积而引起药物催化降解已被报道过；由于游离的药物 在水性介质具有更高的浓度使掩味和胃肠外疼痛成为胶束/纳米混悬剂系统所面临的又 一大问题。众所周知，共溶剂系统会引起沉淀，胃肠外疼痛和静脉炎。环糊精及其衍生物 会引起潜在的肾毒性和屯、动过缓和血压降低；环糊精与共同给药的亲脂性药物结合所存在 的隐忧已见诸报端。在低抑溶液中与强酸形成弱碱性盐例如硫酸氨氯化格雷将会引起药 物-赋形剂和药物产品的稳定性问题，且将导致口感问题（氯化格雷具有苦味），药物作为 游离碱形式存在时与中性抑值血液接触会产生沉淀，导致胃肠外部位的刺激和疼痛。综上 所述，上述方法具有其局限性，均难W将氯化格雷制备成一种具有适宜的生物相容性溶媒、 最小的副作用、恰当的药效学曲线的静脉胃肠外剂或口服溶液剂。
[0013] WO2008/060934公开了一种乳液组合物，该组合物通过微粉化和加入表面活性剂 使制备的纯四氨化晚抗血小板药物的油滴达到稳定。该剂型不使用植物油只使用纯抗血小 板药物及表面活性剂。虽然该专利中有提到该基质可应用于氯化格雷，但该专利仅公开了 使用硫酸氨氯化格雷作为原料药的乳液组合物，使用氯化格雷游离碱作为原料药制备乳液 组合物并未刊载于该专利中；该剂型对于氯化格雷游离碱或氯化格雷各种盐型的产品稳定 性的影响，特别是该组合物对于氯化格雷的有关杂质分布的影响并未刊载于该专利中。
[0014] CN102697724公开了一种使用硫酸氨氯化格雷及其氨基酸盐作为原料药制备水包 油乳剂的方法。然而，该专利并未收录使用氯化格雷游离碱作为原料药制备乳液组合物的 方法，并且氯化格雷在最终形成乳液组合物的制剂中浓度过低0. 15%w/v)，运可能需 要大量的乳液W达到300mg的剂量需求；且该剂型对于氯化格雷各种盐型对产品稳定性的 影响，特别是该组合对于氯化格雷的有关杂质分布的影响并未刊载于该专利中。
[001引发明概述
[0016] 为解决现有技术上的缺陷和问题，有必要在本领域中开发氯化格雷液体剂型，特 别是质量稳定、可即时使用、可提供单次静脉胃肠外300mg氯化格雷剂量、迅速起效，并且 可W在室溫或者冷藏溫度下配制与胆存的胃肠外制剂。本专利提供如下组合物，该组合物 可W为患者在紧急情况与重症监护，或者患者无法口服给药的情况下提供抗血小板药物。 本产品的稳定性与纯度均符合美国食品与药品监督管理局（FDA)与GMP对于药物制剂的制 备要求。
[0017] 考虑到上述问题，本发明提供了一种包含氯化格雷游离碱，平均粒径为 100-500nm，即时使用，W水为基质，油/水的胃肠外或口服乳液组合物。其中所述油相包括 氯化格雷游离碱分散在含有可接受浓度限度的表面活性剂和/或助表面活性剂的油中，当 将油相置于抑约9-10,或水或蒸汽的高压灭菌环境中，意外获得了一种稳定性良好、杂质 分布图优异的产品；经过长时间的胆存，该产品依然具有优越的质量。
[0018] 本发明描述了W氯化格雷作为有效活性物质置于药物组合物时，将氯化格雷杂质 含量控制在符合美国药典扣SP) 32版中所制定的氯化格雷片杂质含量规定范围内的方法。 相比于其他水性基质处方（例如环糊精基质处方）、使用氯化格雷盐型处方（例如硫酸氨氯 化格雷），该乳剂处方显著的提高了氯化格雷的在手性转化、水解、热降解方面的稳定性。
[0019] 1、本发明一个方面是制备的水性基质乳液显著减少了甲醋基团（杂质A)的水解； 虽然氯化格雷自身在碱性抑环境中非常不稳定，但本发明的乳液处方在抑9-10环境中制 备却使氯化格雷在其胆存期限的水解达到最小化，然而未被制备成制剂的氯化格雷在使用 化OH配制的与上述条件相同的溶液中仅用5分钟即完全降解。
[0020] 2、本发明的另一方面是制备的乳液有效的抑制了氯化格雷的